Софир, таблетки п/о 400мг упаковка №28

Противовирусный препарат для системного применения.

Механизм действия

Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидный препарат, образующий в процессе внутриклеточного метаболизма фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал активность полимеразы рекомбинантного белка NS5B ВГС генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями IC₅₀ в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкм. GS-461203 не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.

Антивирусная активность

В анализе репликонов ВГС значения EC₅₀ софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1а, 1b, 2a, 3a и 4a и химерных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a варьировали в диапазоне от 0.014 до 0.11 мкм. Среднее значение EC₅₀ софосбувира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B у клинических изолятов, составляло 0.062 мкм для генотипа 1a (диапазон 0.029-0.128 мкм; N=67), 0.102 мкм для генотипа 1b (диапазон 0.045-170 мкм; N=29), 0.029 мкм для генотипа 2 (диапазон 0.014-0.081 мкм; N=15) и 0.081 мкм для генотипа 3a (диапазон 0.024-0.181 мкм; N=106). В анализах на вирусную инфекцию значения EC₅₀ софосбувира против генотипов 1а и 2а составляли 0.03 и 0.02 мкм соответственно. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на действие софосбувира против ВГС. Оценка применения софосбувира в комбинации с интерфероном альфа или рибавирином не продемонстрировала антагонистического эффекта в отношении снижения уровней РНК ВГС С в клетках репликона.

Резистентность в клеточной культуре. Репликоны ВГС с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были селектированы в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная восприимчивость к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. В репликонах генотипов 2а, 5 и 6 наряду с заменой S282T наблюдалась замена M289L. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2-18-кратному снижению восприимчивости к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 69-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимическом анализе рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1b, 2a, 3a b 4a, экспрессирующая замену S282T, демонстрировала пониженную восприимчивость к GS-461203 по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.

Перекрестная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие связанную с устойчивостью к софосбувиру замену S282T, показали чувствительность к ингибиторам NS5A и рибавирину. Репликоны ВГС, экспрессирующие замены T390I и F415Y, связанных с устойчивостью к рибавирину, показали чувствительность к софосбувиру. Софосбувир продемонстрировал активность против репликонов ВГС с вариантами, устойчивыми к ингибитору протеазы NS3/4A, ненуклеозидному ингибитору NS5B и ингибитору NS5A.

Софосбувир является пролекарством, которое активно метаболизируется. Активные метаболиты формируются в гепатоцитах и не определяются в плазме. Предоминантный метаболит (>90%) GS-331007 является неактивным. Последовательно формируются активные метаболиты.

Всасывание

Фармакокинетические параметры софосбувира и предоминантного метаболита GS-331007 были оценены у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После приема дозы, софосбувир быстро всасывался и пик плазменной концентрации наблюдался через 0.5-2 ч после приема, независимо от дозы. C_max в плазме для GS-331007 определялся через 2-4 ч после приема. Для пациентов с генотипами 1-6 ВГС установившееся значение AUC_0-24 для софосбувира и GS-331007 составило 1.010 нг/ч/мл и 7.200 нг/ч/мл соответственно. У здоровых добровольцев эти значения для софосбувира и его метаболита были на 57% выше и 39% ниже соответственно, чем у пациентов с ВГС. Прием софосбувира вместе с жирной пищей замедляет всасывание препарата примерно в 1.8 раз с незначительным влиянием на C_max.

Распределение

Предположительно около 85% связывается с белками плазмы, связывание не зависит от концентрации при ее уровне выше 1-20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы минимальное.

Метаболизм

Софосбувир в значительной степени метаболизируется в печени до фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. После однократного приема 400 мг софосбувира, соотношение софосбувира и GS-331007 составляет 4% и более 90% от всех продуктов биотрансформации соответственно.

Выведение

Выводится преимущественно почками: с мочой (80%), значительно меньшая часть с калом (14%), в незначительных количествах определяется в выдыхаемом воздухе. С мочой около 78% выводится в виде GS-331007 и около 3% в неизмененном виде. T_1/2 софосбувира и GS-331007 составил 0.4 и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в специальных группах

Не было выявлено значимых отличий фармакокинетических показателей софосбувира и GS-331007 в зависимости от пола и расы. Возраст так же не оказывал существенного влияния.

Фармакокинетика софосбувира при почечной недостаточности различной степени оценивалась у пациентов без HCV. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности безопасность и эффективность софосбувира не изучалась. Рекомендации по дозам для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Гемодиализ эффективно выводит предоминантный метаболит GS-331007 (уровень выведения 53%). 4-часовой диализ элиминирует приблизительно 18% введенной дозы. Исследования софосбувира у пациентов с HCV при тяжелой степени почечной недостаточности и находящихся на гемодиализе не проводились.

При средней и выраженной степени печеночной недостаточности, AUC_0-24 софосбувира и GS-331007 повышалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Анализ фармакокинетических показателей у пациентов с ВГС и циррозом печени не выявил значимого влияния на экспозицию как софосбувира, так и GS-331007. Коррекции дозы при печеночной недостаточности различной степени выраженности не требуется.

Софир применяется в составе комбинированной терапии хронического гепатита С. Лечение проводится под наблюдением врача.

Монотерапия не рекомендуется.

Рекомендуемая доза – 400 мг внутрь, 1 раз/сут, во время приема пищи. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая.

Если в течение 2 ч после приема у пациента возникает рвота, необходимо повторно принять таблетку. Если рвота возникает в более поздний период времени – дополнительный прием не нужен.

Если пациент вовремя не принял таблетку (задержка менее 18 ч), необходимо принять назначенную дозу немедленно. Следующая доза принимается в обычное время. Если задержка составляет более 18 ч, лекарственное средство принимается в обычное время. Прием двойной дозы недопустим.

Схемы лечения включают пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-позитивных).

Данные о применении комбинированной терапии с рибавирином и пегинтерфероном альфа у пациентов с ХГС генотипа 1 отсутствуют.

Длительность терапии может быть увеличена до 24 недель, особенно у пациентов с одним или несколькими отягощающими факторами: прогрессирующим фиброзом/циррозом, высокой исходной вирусной нагрузкой, темным цветом кожи, наличием полиморфизма IL28B генотипа 1 вируса, отсутствием эффекта на предшествующее лечение рибавирином и интерфероном альфа.

Доза рибавирина при комбинированной терапии зависит от веса пациента (<75 кг=1000 мг, ≥75 кг=1200 мг), делится при приеме на две части и принимается во время еды.

Снижение дозы Софира не рекомендовано.

Если при комбинированном приеме Софира с пегинтерфероном альфа наступают серьезные побочные эффекты, связанные с этим препаратом, следует уменьшить дозу пегинтерферона в соответствии с инструкцией по применению или полностью его отменить.

При наступлении серьезных побочных эффектов, связанных с рибавирином, следует уменьшить дозу рибавирина в соответствии с инструкцией по применению или полностью отменить прием препарата. После отмены рибавирина на основании улучшения анализов крови и клинических симптомов, можно сделать попытку возобновить прием препарата в дозировке в соответствии со следующими рекомендациями:

Если в течение лечения рибавирин был отменен по причине развития побочных эффектов, нарушений лабораторных показателей, после нормализации возможно возобновление его приема в дозе 600 мг/сут с последующим увеличением до 800 мг. В этих случаях не рекомендуется повышать дозу рибавирина до рекомендуемой (1000–1200 мг/сут).

Прекращение приема Софира: если прием лекарственных средств, применяемых в комбинации с Софиром, приостанавливается, прием Софира должен быть так же прекращен.

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность: при легкой и средней степени почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Исследования безопасности и изучение соответствующей дозы при тяжелой степени почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин/1.73м²) или при необходимости гемодиализа не проводились.

Печеночная недостаточность: коррекции дозы не требуется. Эффективность и безопасность применения софосбувира при декомпенсированном циррозе не была установлена.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени: Софир назначается при тщательной индивидуальной оценке соотношения риск/польза для каждого пациента.

Реципиенты печени: Софир в комбинации с рибавирином рекомендован в течение 24 недель для реципиентов трансплантата печени. Софир назначается в начальной дозе 400 мг, разделенной на 2 приема. Если начальная доза хорошо переносится, доза может быть увеличена путем титрования до максимальной суточной дозы 1000–1200 мг/сут (1000 мг при весе менее 75 кг, 1200 мг для пациентов весом более 75 кг). При плохой переносимости начальной дозы, доза уменьшается в соответствии с показателями гемоглобина.

Применение у детей: до настоящего времени данных об эффективности и безопасности применения cофосбувира у пациентов младше 18 лет накоплено недостаточно.

Софосбувир преимущественно изучался в клинических исследованиях в комбинации с рибавирином с/без пегинтерферона альфа. В связи с этим, не были выявлены нежелательные реакции, специфичные исключительно для софосбувира. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Частота нежелательных реакций, указанных ниже, определялась следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до <1/100), редко (от 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по существующим данным).

Побочные эффекты у пациентов с ВИЧ-коинфекцией, ожидающих трансплантацию печени пациентов или реципиентов печени аналогичны описанным выше.

Сердечная аритмия. Случаи выраженной брадикардии и блокады сердца наблюдались при совместном приеме софосбувира с даклинзой, амиодароном и/или другими лекарственными средствами, урежающими пульс.

Общие меры предосторожности

Софир применяется в составе комбинированной терапии ХГС. Монотерапия не рекомендуется. Если прием лекарственных средств, применяемых в комбинации с Софиром, приостанавливается, прием Софира должен быть так же прекращен. Перед назначением Софира необходимо изучить инструкции по медицинскому применению других лекарственных средств, используемых в комбинации с Софиром.

Выраженная брадикардия или блокада сердца

Случаи выраженной брадикардии и блокады сердца наблюдались при использовании софосбувира в комбинации с даклинзой и одновременном приеме амиодарона (с/без других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений). Механизм не выяснен. Учитывая возможность развития угрожающих жизни состояний, совместный прием амиодарона с комбинацией Cофир+даклинза показан пациентам с непереносимостью альтернативных противоаритмических средств или наличии противопоказаний к ним. Таких пациентов определяют как группу высокого риска по развитию брадиаритмии, необходим тщательный контроль за их состоянием. Вследствие длительного Т_1/2 амиодарона, необходимо наблюдение и за пациентами, которые прекратили его прием за несколько месяцев до назначения комбинации Cофир + даклинза.

Пациенты с генотипами 1, 4, 5, 6 ВГС с предшествующим лечением

3 фаза исследований для этой группы пациентов не проводилась, информация об оптимальной длительности лечения отсутствует. Длительность лечения может колебаться от 12 до 24 месяцев, особенно у пациентов с одним или несколькими отягощающими факторами: прогрессирующим фиброзом/циррозом, высокой исходной вирусной нагрузкой, темным цветом кожи, наличием полиморфизма IL28B генотипа 1 вируса, отсутствием эффекта на предшествующее лечение рибавирином и интерфероном альфа.

Лечение пациентов с генотипами 5, 6 ВГС

Клинические данные о лечение этой группы пациентов ограничены.

Лечение без применения интерферона генотипов 1, 4, 5, 6 ВГС.

3 фаза исследований не проводилась, информация об оптимальном режиме и длительности лечения отсутствует. Данную схему лечения следует использовать только при непереносимости интерферона или наличию у пациентов противопоказаний к нему.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия

Совместное применение возможно при тщательной оценке риск/польза и превышении пользы над возможными рисками при имеющейся информации. Совместное применение Софира с телапревиром или босепревиром не рекомендуется.

Совместное применение с сильнодействующими индукторами Р-гликопротеина

Представители этой группы (рифампицин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенитоин) могут значительно снижать плазменную концентрацию софосбувира с соответствующим снижением его терапевтической активности. Такая комбинация не должна применяться.

Почечная недостаточность

Безопасность софосбувира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (уровень клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1.73м²) или при необходимости гемодиализа. Соответствующая доза не определена. Т.к. софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или рибавирином/пегинтерфероном альфа, необходимо руководствоваться инструкцией по применению рибавирина у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Коинфекция с вирусным гепатитом В

Информация об использовании софосбувира при коинфекции с вирусным гепатитом В отсутствует.

Применение у детей

Софир не рекомендован для использования у детей младше 18 лет, в связи с тем, что эффективность и безопасность в этой популяции не установлена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует принимать во внимание, что при развитии побочных эффектов во время приема Софира способность управлять автомобилем и другими механизмами может снизиться.

Наибольшая доза софосбувира, которая изучалась на здоровых добровольцах, составляла 1200 мг. При этой дозировке не наблюдалось развитие непредвиденных побочных реакций. При этом частота и выраженность побочных реакций были сопоставимы с возникающими при приеме плацебо или дозы 400 мг. Изучение более высоких доз не проводилось.

Специфического антидота при передозировке не существует. Возможно проявление токсичности. Лечение симптоматическое в зависимости от развивающейся клинической картины, необходим мониторинг жизненных функций. Гемодиализ может быть эффективен для элиминации предоминантного циркулирующего метаболита GS-331007. 4-часовой гемодиализ элиминирует 18% введенной дозы.

Следует учитывать взаимодействие Софира с другими лекарственными средствами при их совместном приеме. Необходимо принимать во внимание, что исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах.

Аналептики (модафинил). Возможно снижение концентрации софосбувира, ведущее к снижению терапевтического эффекта. Совместное применение не рекомендуется.

Противоаритмические средства (амиодарон). Амиодарон назначается только в случае невозможности применения альтернативных противоаритмических средств.

Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин). Возможно снижение концентрации софосбувира, ведущее к снижению терапевтического эффекта. Совместное применение не рекомендуется.

Антибактериальные средства (рифабутин, рифампицин, рифапентин). Возможно снижение концентрации софосбувира, ведущее к снижению терапевтического эффекта. Совместное применение не рекомендуется.

Фитопрепараты (зверобой). Возможно снижение концентрации софосбувира, ведущее к снижению терапевтического эффекта. Совместное применение не рекомендуется.

Противовирусные средства для лечения ВГС - ингибиторы протеаз (босепривир, телапревир). Информация о взаимодействии этих лекарственных средств с софосбувиром отсутствует.

Наркотические анальгетики (метадон суточная доза 30–130 мг). Коррекции доз ни одного из препаратов не требуется.

Иммунодепрессанты (циклоспорин в дозе 600 мг/сут, такролимус в дозе 5 мг однократно). Коррекции доз ни одного из препаратов не требуется.

Антиретровирусные препараты – ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз в дозе 600 мг/сут, эмтрицитабин в дозе 200 мг/сут, тенофовир в дозе 300 мг/сут, рилпивирин в дозе 25 мг/сут). Коррекции доз ни одного из препаратов не требуется.

Антиретровирусные препараты – ингибиторы протеазы (дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг/сут). Коррекции доз ни одного из препаратов не требуется.

Антиретровирусные препараты – ингибиторы интегразы (ралтегравир, 400 мг 2 раза/сут). Коррекции доз ни одного из препаратов не требуется.

Оральные контрацептивы. Коррекции дозы контрацептивов не требуется. Пациентам следует рекомендовать дополнительные методы контрацепции.

Сильнодействующие индукторы Р-гликопротеина (рифампицин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенитоин) могут значительно снижать плазменную концентрацию софосбувира с соответствующим снижением его терапевтической активности. Такая комбинация не должна применяться.