Бонвива, таблетки п/о 150мг упаковка №1

Механизм действия

Ибандроновая кислота является мощным бисфосфонатом, принадлежащим к группе азотсодержащих бисфосфонатов, который действует избирательно на костную ткань и специфически ингибирует активность остеокластов без прямого воздействия на образование кости. Это не нарушает пополнения пула остеокластов. Ибандроновая кислота приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижению частоты переломов посредством снижения усиленного ремоделирования кости у женщин в постменопаузе до уровня, характерного для предменопаузального периода.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамическое действие ибандроновой кислоты - это ингибирование костной резорбции. Invivo ибандроновая кислота предотвращает экспериментально индуцированное разрушение кости, которое вызвано прекращением функционирования половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых крыс (быстро растущих) эндогенная костная резорбция также ингибируется, приводя к увеличению костной массы по сравнению с животными, которые не подвергались лечению.

На животных моделях доказано, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов. У растущих крыс не было обнаружено данных об ухудшении минерализации даже в дозах в 5,000 раз больше дозы, необходимой для лечения остеопороза.

И ежедневное, и прерывистое (с продолжительными интервалами без применения лекарственного средства) долговременное введение препарата крысам, собакам и обезьянам было сопряжено с образованием новой структурированной костной массы и сохраненной или улучшенной механической прочностью даже при использовании доз в токсическом диапазоне. У человека эффективность ежедневного и прерывистого введения ибандроновой кислоты с интервалом времени без применения лекарственного средтва длительностью 9-10 недель была подтверждена клиническим исследованием (MF4411), в котором ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность при переломах.

На животных моделях ибандроновая кислота вызвала биохимические изменения, указывающие на дозозависимое ингибирование резорбции кости, включая снижение биохимических маркеров распада коллагена кости в моче (таких как деоксипиридинолин и перекрестно сшитые N-телопептиды коллагена типа I(NTX)).

В исследовании биоэквивалентности 1-й фазы, проводимого при участии 72 женщин в постменопаузе, испытуемые получали перорально препарат Бонвива® 150 мг каждые 28 дней (всего 4 дозы). В этом исследовании было обнаружено, что уменьшение концентрации перекрестно сшитого С-телопептида коллагена I типа (СТХ) в сыворотке крови наблюдается уже в первые 24 часа после приема первой дозы (в среднем на 28%), а среднее максимальное снижение концентрации (на 69%) наблюдалось через 6 дней. После приема 3-й и 4-й доз среднее максимальное снижение концентрации через 6 дней после приема каждой дозы составляло 74%, а через 28 дней после приема 4-й дозы среднее снижение концентрации составляло 56%. После прекращения приема препарата супрессия биохимических маркеров костной резорбции кости прекращается.

Клиническая эффективность

Независимые факторы риска, например, низкая минеральная плотность кости, возраст, предшествующие переломы, семейный анамнез переломов, высокое ремоделирование кости и низкий индекс массы тела должны использоваться для выявления женщин с повышенным риском переломов при остеопорозе.

Препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц: Минеральная плотность костной ткани (МПК)

Бонвива® 150 мг один раз в месяц продемонстрировала как минимум такую же эффективность, как и ибандроновая кислота 2.5 мг в день по увеличению МПК в результате проведения 2-х летнего, двойного слепого многоцентрового исследования (ВМ 16549) у женщин в постменопаузе с остеопорозом (МПК поясничного отдела позвоночника: это было продемонстрировано как при первичном анализе по истечении одного года, так и при подтверждающем анализе с конечной точкой 2 года (Таблица 2).

Таблица 2: Среднее относительное отклонение от исходной МПК поясничного отдела позвоночника, тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости по истечении одного года (первичный анализ) и двух лет лечения (популяция для протокола) в исследовании ВМ 16550.

Кроме того, при проведении проспективного анализа было доказано, что Бонвива® при режиме дозирования 150 мг один раз в месяц превосходит препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно по степени увеличения МПК поясничных позвонков (на первом году исследования р=0.002 и на втором году исследования р менее 0.001).

После первого года исследования (первичный анализ) у 91.3% (р=0.005) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, по сравнению с 84.0% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК поясничных позвонков или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93.5% (р=0.004) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 86.4% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно, наблюдался положительный ответ на терапию.

Относительно значений МПК бедра после первого года исследования у 90.0% (р менее 0,001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 76,7% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2,5 мг ежедневно, наблюдалось увеличение МПК или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93.4% (р менее 0,001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 78.4% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК бедра или сохранение ее исходного уровня.

При использовании более строгого критерия, который включает в себя общую оценку МПК поясничных позвонков и бедра, к концу первого года исследования положительный ответ наблюдался у 83.9% (р менее 0,001) пациентов, получавших препарат Бонвива® 150 мг один раз в месяц, и у 65.7% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно. К концу второго года - у 87.1% (р менее 0.001) пациентов, получавших препарат Бонвива 150 мг один раз в месяц, и у 70.5% пациентов, получавших препарат Бонвива® 2.5 мг ежедневно.

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Клинически значимое снижение концентрации сывороточного СТХ получено через 3, 6, 12 и 24 месяца терапии. Через год терапии препаратом Бонвива® 150 мг один раз в месяц (первичный анализ) среднее снижение составляло 76%, а при приеме препарата в дозе 2.5 мг ежедневно - 67%. К концу второго года исследования при приеме препарата Бонвива® 150 мг один раз в месяц среднее снижение составляло 68%, а при приеме в дозе 2.5 мг ежедневно - 62%.

При исследовании в течение одного года 83.5 % (р= 0.006) пациентов, получающих препарат Бонвива® 150 мг раз в месяц, и 73,9 % пациентов, получающих ибандроновую кислоту 2.5 мг ежедневно, были отмечены как ответившие (определены как снижение >50 % от исходного уровня). При двухлетнем исследовании 78.7 %(р=0.002) и 65.6 % пациентов были идентифицированы как ответившие при дозе 150 мг ежемесячно и 2.5 мг ежедневно, соответственно.

В исследовании BM16549 было показано, что назначения препарата Бонвива® 150 мг один раз в месяц и 2.5 мг ежедневно относительно уменьшения риска переломов характеризуются, по меньшей мере, сходной эффективностью.

Ибандроновая кислота 2.5 мг ежедневно

В начальном трехлетнем, рандомизированном, двойном слепом, исследовании переломов с выделением группы плацебо (MF4411), было продемонстрировано статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты развития новых рентгенографических морфометрических и клинических переломов позвоночника (таблица 3). При проведении этого исследования оценивались пероральный прием ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно и 20 мг по интермитированной схеме в качестве исследовательского режима. Прием ибандроновой кислоты осуществлялся за 60 минут до первого дневного приема пищи или питья (период голодания после дозы). В исследование привлекались женщины в возрасте между 55 и 80 годами с продолжительностью постменопаузы не менее 5 лет, у которых величина МПК поясничного отдела позвоночника составляла от -2 до - 5 SD ниже предменопаузального среднего значения (Т- критерий) по меньшей мере в одном позвонке [L1-L4], и у которых было от одного до четырех серьезных переломов позвоночника. Все пациенты получали 500 мг кальция и 400 ME витамина D ежедневно. Эффективность оценивали у 2928 пациентов. Ежедневный прием ибандроновой кислоты 2.5 мг показал статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты новых переломов позвоночника. Такой режим снизил частоту новых рентгенографических переломов позвоночника на 62% (р=0.0001) через 3 года исследования. Относительное снижение риска на 61 % наблюдали через 2 года (р=.,0006). Не было достигнуто статистически значимой разницы после 1 года терапии (р=0.056). Во время проведения исследования эффективность по предотвращению переломов была стабильной. Снижения эффективности с течением времени не наблюдалось.

Частота клинических переломов позвоночника была также значительно снижена на 49% (р=0.011) по истечении трех лет (р=0.011). Выраженный эффект в отношении вертебральных переломов также был подтвержден статистически достоверным снижением потери роста по сравнению с плацебо (р<0.0001).

Таблица 3: Результаты проведенного трехлетнего исследования переломов MF4411 (%, 95% ДИ)

Эффективность лечения ибандроновой кислотой далее оценивали при проведении анализа субпопуляции пациентов, которые на исходном уровне имели МПК поясничного отдела, Т-критерий ниже -2,5. Снижение риска перелома позвоночника было сопоставимо со снижением риска во всей популяции.

Таблица 4: Результаты проведения 3-х летнего исследования переломов MF4411 (%, 95% ДИ) для пациентов с МПК поясничного отдела, с Т-критерием ниже -2.5 на исходном уровне

У всей популяции пациентов при проведении исследования MF4411 достоверного снижения риска внепозвоночных переломов не наблюдалось, однако при анализе субпопуляции пациентов высокого риска (МПК шейки бедра Т-критерий < -3.0) ежедневный прием ибандроновой кислоты был эффективным. Снижение риска внепозвоночных переломов в этой популяции пациентов составило 69%.

Ежедневный прием ибандроновой кислоты в дозе 2.5 мг приводит к прогрессивному повышению МПК в вертебральном и невертебральном отделах костной системы.

Увеличение значения МПК поясничного отдела в трехлетнем исследовании по сравнению с плацебо составило 5.3 % и 6.5 % при сопоставлении с исходным уровнем. Увеличение МПК бедренной кости по сравнению с исходным уровнем составило 2,8 % для шейки бедра, 3.4 % для бедра в целом и 5,. % для вертела бедренной кости. Биохимические маркеры ремоделирования кости (такие как СТХ мочи и остеокальцин сыворотки) продемонстрировали ожидаемый уровень супрессии до предменопаузальных уровней и достигли максимума в течение 3-6 месяцев.

Клинически значимое снижение биохимических маркеров резорбции кости на 50% наблюдалось через месяц после начала лечения ибандроновой кислотой 2,5 мг.

После прекращения лечения происходит возврат к патологическому уровню повышенной резорбции кости до лечения, связанного с постменопаузальным остеопорозом.

Гистологический анализ биопсий костной ткани через два и три года лечения женщин в постменопаузе показал нормальную костную структуру и отсутствие признаков дефекта минерализации.

Дети

Препарат Бонвива® не исследовался у детей, следовательно, никаких данных об эффективности или безопасности для этой популяции пациентов не имеется.

Доклинические данные по безопасности

Токсические эффекты, например признаки повреждения почек, наблюдали у собак только в концентрациях, значительно превышающих максимальные дозы у человека, что указывает на малую клиническую значимость.

Мутагенность/Канцерогенность:

Указаний на канцерогенный потенциал получено не было. Тесты на генотоксичность не выявили данных о генетической активности ибандроновой кислоты.

Репродуктивная токсичность:

Не было получено данных о прямом токсическом или тератогенном эффекте на плод перорального приема ибандроновой кислоты у крыс и кроликов, а также не было выявлено нежелательного воздействия на развитие F1 потомства крыс при использовании доз как минимум в 35 раз превышающих воздействие у человека. Проведение репродуктивных исследований на крысах выявило влияние перорального приема на фертильность в виде возросших потерь предимплантации при уровнях доз 1 мг/кг/день и выше. При проведении репродуктивных исследований на крысах внутривенное введение ибандроновой кислоты снизило количество спермы в дозах 0.3 и 1 мг/кг/день и снизило фертильность у самцов в дозе 1 мг/кг/день и у самок в дозе 1.2 мг/кг/день. Прочие нежелательные реакции ибандроновой кислоты при проведении исследований репродуктивной токсичности на крысах были такими же, как и у всех бисфосфонатов, как класса. Они включают снижение количества участков имплантации, нарушение течения естественных родов (дистоция) и увеличение числа висцеральных изменений (синдром мочеточника почечной лоханки).

Основные фармакологические эффекты ибандроновой кислоты на костную ткань не связаны напрямую с фактическими концентрациями в плазме, как было продемонстрировано в различных исследованиях на животных и человеке.

Всасывание

Всасывание ибандроновой кислоты в верхних отделах ЖКТ после перорального приема происходит быстро, а концентрации в плазме увеличиваются пропорционально дозе до 50 мг при пероральном приеме, и в большей степени пропорционально, чем при дальнейшем увеличении дозы. Максимальные концентрации в плазме были достигнуты в течение 0.5 - 2 часов (в среднем 1 час) натощак, а абсолютная биодоступность составила около 0.6 %. Степень всасывания ухудшается при одновременном приеме препарата с пищей или напитками (не воды). Биодоступность ибандроновой кислоты снижается почти на 90% при приеме ее во время стандартного завтрака по сравнению с приемом натощак. Не наблюдается значительного снижения биодоступности, если ибандроновая кислота принимается за 60 минут до первого дневного приема пищи. Биодоступность и МПК снижаются, если прием пищи или питья происходит ранее, чем через 60 минут после предшествовавшего приема ибандроновой кислоты.

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. У человека фактический конечный объем распределения составляет не менее 90 литров, а количество лекарственного средства, достигающего костной ткани составляет около 40-50 % от циркулирующего в крови. Степень связывания с белками плазмы человека приблизительно составляет 85% - 87% (определено in vitro при терапевтических концентрациях) и, таким образом, существует низкая вероятность лекарственного взаимодействия вследствие вытеснения.

Метаболизм

Нет данных относительно того, что ибандроновая кислота метаболизируется у животных или человека.

Выведение

Всосавшаяся часть ибандроновой кислоты перемещается из крови в костную ткань (около 40-50% у женщин в постменопаузе), а остаток выводится в неизменном виде через почки. Невсосавшаяся часть ибандроновой кислоты выводится в неизменном виде с фекалиями.

Диапазон наблюдаемых T_1/2 является широким, фактический конечный период полувыведения находится в пределах 10-72 ч. Так как рассчитанные величины в основном зависят от продолжительности исследования, использованной дозы и чувствительности анализа, то истинный конечный период полувыведения значительно больше, как и у других бисфосфонатов. Ранние плазменные концентрации снижаются быстро, достигая 10% от пиковых значений в течение 3 и 8 ч после внутривенного или перорального введения, соответственно.

Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий, со средними значениями в диапазоне 84-160 мл/мин. На почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузе) приходится 50-60% общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Считается, что разница между фактическим общим и почечным клиренсом отражает степень поглощения костью.

По-видимому, секреторный путь не включает известные кислотные или основные транспортные системы, участвующие в выведении других активных веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не ингибирует основные человеческие печеночные изоферменты Р450 и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 у крыс.

Фармакокинетика в особых клинических ситуациях

Пол

Биодоступность и фармакокинетика ибандроновой кислоты одинакова у мужчин и женщин.

Раса

Нет никаких данных, свидетельствующих о каких-либо клинически значимых межэтнических различиях у азиатов и европеоидной расы при распределении ибандроновой кислоты. Данные относительно пациентов африканского происхождения ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной степенью почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина (КК).

Не требуется регулирования дозы пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (CLcr равен или больше 30 мл/мин), как было показано в исследовании ВМ 16549 у большинства пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК меньше 30 мл/мин), которые получали ежедневно внутрь 10 мг ибандроновой кислоты в течение 21 дня, имели в 2-3 раза более высокую концентрацию в плазме, чем пациенты с нормальной функцией почек, а общий клиренс ибандроновой кислоты был равен 44 мл/мин. После внутривенного введения 0.5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и непочечный клиренс снизился на 67%, 77% и 50%, соответственно, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, но ухудшения в переносимости, связанной с увеличением концентрации, отмечено не было. Из-за ограниченного клинического опыта введение препарата Бонвива® не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности»). Фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности оценивалась у небольшого количества пациентов, получающих гемодиализ, таким образом, фармакокинетика у пациентов, не проходящих гемодиализ, неизвестна. В связи с ограниченностью доступных данных ибандроновая кислота не должна применяться у всех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью нет. Печень не играет значительной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, но выводится почками и абсорбируется в костной ткани. Следовательно, регулирование дозы не является необходимым для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты

При проведении многомерного анализа было выявлено, что возраст не является независимым фактором любых исследуемых фармакокинетических параметров. Так как почечная функция снижается с возрастом, то это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. раздел о почечной недостаточности).

Дети

В этой возрастной группе данных по использованию препарата Бонвива® не имеется.

— лечение остеопороза у женщин в постменопаузе при повышенном риске переломов.

Было продемонстрировано снижение риска перелома позвоночника, влияние на риск переломов шейки бедренной кости не установлено

Дозирование

Рекомендуемая доза - одна таблетка 150 мг, покрытая пленочной оболочкой, один раз в месяц. Таблетку рекомендуется принимать в один и тот же день каждого месяца. Препарат Бонвива® следует принимать после ночного голодания (не раньше, чем через 6 часов после последнего приема пищи) и за один час до первого приема пищи или питья (не воды), любого другого перорального лекарственного препарата, пищевой добавки, включая кальций, в течение дня.

В случае пропуска приема препарата, пациенту рекомендуется принять одну таблетку Бонвива® 150 мг утром немедленно, если до следующего запланированного приема осталось более 7 дней. В дальнейшем необходимо придерживаться изначально запланированного графика приема.

Если последующий запланированный прием препарата должен состояться в течение 7 дней, то пациенту следует дождаться очередного приема и затем продолжить принимать одну таблетку один раз в месяц, как это было запланировано изначально. Пациенты не должны принимать две таблетки в течение одной и той же недели. Пациенты дополнительно должны принимать кальций и/или витамин D в случае, если их потребление с пищей является недостаточным.

Оптимальная продолжительность лечения бисфосфонатами при остеопорозе не установлена. Потребность в продолжении лечения должна периодически пересматриваться, основываясь на пользе и потенциальном риске использования препарата Бонвива® для каждого отдельного пациента, особенно при применении 5 и более лет.

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Бонвива® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин вследствие ограниченного клинического опыта.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин и выше) коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты (>65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Отсутствует информация по применению препарата Бонвива® у детей до 18 лет, в данной популяции препарат Бонвива® не исследовался.

Способ применения

Пероральное применение

- Таблетки следует проглатывать целиком, запивая полным стаканом воды (180-240 мл), пациент должен принимать таблетки сидя или стоя в вертикальном положении. Нельзя использовать воду с большой концентрацией кальция. Если имеется подозрение на высокий уровень кальция в водопроводной воде (жесткая вода), то рекомендуется использовать бутилированную воду с низким содержанием минеральных веществ.

- После приема препарата Бонвива® пациенты не должны ложиться в течение 1 часа.

- Таблетки Бонвива® нужно запивать только водой.

- Нельзя разжевывать или рассасывать таблетку из-за потенциальной возможности образования орофарингеальных изъязвлений.

Краткое изложение профиля безопасности

Наиболее серьезными зарегистрированными нежелательными реакциями являются анафилактическая реакция/шок, атипичные переломы бедра, остеонекроз челюсти и воспалительные заболевания глаз.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются артралгия и гриппоподобный синдром, которые наблюдаются обычно после приема первой дозы и характеризуются слабой или умеренной степенью интенсивности, небольшой продолжительностью и разрешаются при продолжении лечения без дополнительных мер.

Нежелательные реакции, представленные в табличной форме

В таблице 1 представлен полный перечень установленных нежелательных реакций. Безопасность ежедневного перорального приема ибандроновой кислоты в дозе 2.5 мг оценивалась у 1251 пациентки в рамках четырех плацебо контролируемых клинических исследований. Большинство пациенток, участвующих в этих исследованиях, ранее принимало участие в основном 3-х летнем исследовании MF4411.

В основном двухгодичном исследовании у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом (ВМ 16549) общие профили безопасности применения препарата Бонвива® 150 мг один раз в месяц и ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно были схожи.

Соотношение пациентов, у которых проявилась какая-либо нежелательная реакция, составило 22.7% и 25.0% после года и 2-х лет приема препарата Бонвива® 150 мг один раз в месяц, соответственно. В большинстве случаев нежелательные реакции не приводили к отмене препарата.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов (Медицинский словарь нормативно-правовой деятельности MedDRA) и частотой развития.

Классификация нежелательных реакций по частоте их развития: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000, <1/100); редкие (≥1/10 000, < 1/1000); очень редкие (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценено исходя из доступных данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 1: Нежелательные реакции, выявленные у женщин в постменопаузальном периоде при применении препарата Бонвива®, 150 мг один раз в месяц или ибандроной кислоты 2.5 мг ежедневно, в III фазе клинических исследований ВМ16550 и MF4411, а также в постмаркетинговом периоде.

*см. информацию ниже

1 выявлено в постмаркетинговом периоде.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакиии со стороны желудочно-кишечного тракта

В клиническом исследовании пациентов с наличием в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая пептическую язву без случаев недавнего кровотечения или госпитализации, а также пациентов с диспепсией или рефлюксом, получающих необходимую терапию, не было обнаружено различий по частоте нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при приеме препарата Бонвива® в режимах дозирования 2.5 мг ежедневно и 150 мг один раз в месяц.

Гриппоподобный синдром

Гриппоподобный синдром может включать в себя острофазовые реакции или такие симптомы, как миалгия, артралгия, лихорадка, озноб, утомляемость, тошнота, потеря аппетита или боли в костях.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти сообщалось у пациентов, получавших лечение бисфосфонатами. Большинство случаев остеонекроза челюсти имело место у онкологических пациентов, но часть из них зарегистрирована также и у пациентов с остеопорозом. Остеонекроз челюсти обычно сопряжен с удалением зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит). К другим факторам риска также относятся установленное онкологическое заболевание, химиотерапия, лучевая терапия, введение кортикостероидов и низкий уровень гигиены полости рта.

Воспалительные заболевания глаз

О случаях воспалительных заболеваний глаз, таких как эписклерит, склерит и увеит сообщалось в связи с применением ибандроновой кислоты. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены ибандроновой кислотой.

Анафилактическая реакиия/шок

Случаи анафилактических реакций/шока, в том числе с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов при проведении лечения ибандроновой кислотой внутривенно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Процесс репортирования о подозрении на нежелательные реакции в пострегистрационном периоде является важным аспектом. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при использовании лекарственного средства. Работникам здравоохранения предлагается сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему репортирования.

— повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или любым компонентам препарата;

— гипокальциемия;

— аномалии пищевода, с нарушением опорожнения пищевода, такие как стриктура или ахалазия;

— невозможность стоять или сидеть прямо в течение не менее 60 минут.

Гипокальциемия

Имеющуюся гипокальциемию следует откорректировать до начала терапии препаратом Бонвива®. Необходимо также устранить другие нарушения со стороны костного и минерального метаболизма. Всем пациентам необходимо обеспечить адекватное потребление кальция и витамина D.

Раздражение желудочно-кишечного тракта

Применение пероральных бисфосфонатов может привести к местному раздражению слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с возможным раздражающим действием препарата и ухудшением течения имеющегося основного заболевания ЖКТ, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Бонвива® пациентам с активными патологическими процессами, локализованными в верхних отделах ЖКТ(например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).

О неблагоприятных реакциях, таких как эзофагит, пищеводные язвы и эрозия пищевода, в некоторых случаях в тяжелой форме и требующие госпитализации, редко с кровотечением или сужением канала пищевода или прободением, сообщалось в отношении пациентов, которые получили лечение пероральными бисфосфонатами. Риск проявления тяжелых неблагоприятных эффектов со стороны пищевода возрастает у пациентов, не соблюдающих рекомендаций по дозированию лекарства или продолжающих перорально принимать бисфосфонаты даже после появления симптомов раздражения пищевода. Пациенты должны обращать особое внимание на рекомендации по дозированию и соблюдать их.

Врачи должны быть особенно внимательны к любым признакам или симптомам, указывающим на возможные реакции со стороны пищевода, а пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата Бонвива® и обратиться к врачу в случае появления у них дисфагии, боли при глотании или за грудиной, появлении или усилении изжоги.

Хотя не наблюдалось повышенного риска при проведении контролируемых клинических исследований, были опубликованы постмаркетинговые отчеты о выявлении язв желудка и двенадцатиперстной кишки при пероральном применении бисфосфонатов, некоторые из них протекали в тяжелой форме и с осложнениями.

Так как применение НПВС и бисфосфонатов может сопровождаться раздражением слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта, следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти, главным образом сопряженный с удалением зуба и/или локальной инфекцией (в частности остеомиелитом), был зарегистрирован у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, преимущественно внутривенно. Многие из пациентов данной группы получали также химиотерапию и кортикостероиды.

Остеонекроз челюсти был также зарегистрирован у пациентов с остеопорозом, принимающих бисфосфонаты перорально.

Следует провести стоматологическое обследование и оказать профилактическую стоматологическую помощь до начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, радиотерапия, использование кортикостероидов, низкий уровень гигиены полости рта).

Во время лечения, по возможности, необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур у данной категории пациентов. У пациентов с развившимся остеонекрозом челюсти во время лечения бисфосфонатами стоматологическая операция может усугубить состояние. В отношении пациентов, которым показано стоматологическое вмешательство, нет никаких данных относительно того, поможет ли прерывание лечения бисфосфонатом снизить риск остеонекроза челюсти. Клиническое решение лечащего врача в каждом конкретном случае должно основываться на индивидуальной оценке соотношения польза/риск.

Атипичные переломы бедра

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедра отмечены на фоне приема бисфосфонатов, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Данные поперечные и короткие косые переломы могут быть локализованы по всей длине бедренной кости от малого вертела до надмыщелкового возвышения. Возникновение атипичных переломов происходит спонтанно или в результате небольших травм. За недели или месяцы до возникновения завершенного перелома бедра некоторые пациенты испытывают боль в бедре или в паховой области, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома. По причине того, что атипичные переломы часто являются двусторонними, необходимо контролировать состояние другого бедра у пациентов с переломом бедренной кости. Отмечена замедленная консолидация данных переломов. При подозрении на наличие атипичного перелома и до получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае.

Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любой боли в бедре или в паховой области во время терапии бисфосфонатами. При наличии данных симптомов необходимо провести обследование для выявления неполного перелома бедра.

Почечная недостаточность

В связи с ограниченностью клинического опыта препарат Бонвива® не рекомендуется принимать пациентам с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин.

Непереносимость галактозы

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны применять это лекарственное средство.

Специальные меры при уничтожении

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями Попадание фармацевтических средств в окружающую среду должно быть минимизировано.

Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами

На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля и зарегистрированных нежелательных реакций, считается, что препарат Бонвива® не оказывает или оказывает незначительное воздействие на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Нет конкретной информации по лечению передозировки препаратом Бонвива®.

Однако, основываясь на имеющейся информации о лекарственных средствах данного класса, передозировка при использовании пероральной формы может привести к нежелательным реакциям со стороны верхних отделовЖКТ (таким как расстройства желудка, диспепсия, эзофагит, гастрит или язва) или к гипокальциемии. Для связывания препарата Бонвива® следует применять молоко или антациды, а любые другие нежелательные реакции подлежат симптоматическому лечению. Из-за риска раздражения пищевода рвоту вызывать не следует, пациент должен оставаться в вертикальном положении.

Взаимодействие лекарственного средства с пищей

Биодоступность ибандроновой кислоты обычно снижается при пероральном приеме с пищей. В частности, продукты содержащие кальций, включая молоко, и другие мультивалентные катионы (такие как алюминий, магний, железо) вероятно снижают абсорбцию препарата Бонвива®, что соответствует данным доклинических исследований. Таким образом, пациентам следует воздержаться от приема пищи в течении ночи (не менее 6 часов), прежде чем принять препарат Бонвива® и не принимать пищу еще в течение 1 часа после приема этого лекарства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метаболические взаимодействия считаются маловероятными, так как ибандроновая кислота не влияет на активность основных изоферментов печени человека Р450 и не индуцирует систему цитохрома Р450 у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Выведение ибандроновой кислоты осуществляется только почками и биотрансформации она не подвергается.

Кальциевые пищевые добавки, антациды и некоторые пероральные лекарственные средства, содержащие мультивалентные катионы

Кальциевые пищевые добавки, антациды и некоторые пероральные лекарственные средства, содержащие мультивалентные катионы (такие как алюминий, магний, железо), вероятно, нарушают всасывание препарата Бонвива®. Следовательно, пациенты не должны принимать другие пероральные лекарственные средства в течение не менее 6 часов до и в течение 1 часа после приема препарата Бонвива®.

Ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Поскольку прием ацетилсалициловой кислоты, НПВС и бисфосфонатов ассоциирован с раздражением слизистой ЖКТ, при совместном применении этих лекарственных средств требуется особенное внимание и наблюдение .

Н₂ блокаторы или ингибиторы протонного насоса

В исследовании ВМ16549 при участии 1500 пациентов проводилось сравнение режимов дозирования ибандроновой кислоты (ежедневно и один раз в месяц); из них 14% и 18 % испытуемых также принимали блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса. Частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при применении разных режимов дозирования (Бонвива® 150 мг 1 раз в месяц и 2.5 мг ежедневно) была одинаковой.

В исследованиях с участием здоровых мужчин-добровольцев и женщин в постменопаузе, ранитидин в/в увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20%, вероятно, за счет уменьшения кислотности желудочного сока. Однако данное увеличение находится в пределах границ нормы биодоступности ибандроновой кислоты. Коррекции дозы ибандроновой кислоты при одновременном применении с блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов или другими препаратами, увеличивающими pH в желудке, не требуется.

Несовместимость

Не установлено