Аводарт, капсулы 0,5мг упаковка №90

Дутастерид – двойной ингибитор 5α-редуктазы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ). Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Аводарт^™ в режиме монотерапии

Влияние на концентрацию дигидротестостерона (ДГТ)/тестостерона

Влияние ежедневного приема препарата Аводарт^™ на снижение уровня ДГТ, является дозозависимым и отмечается через 1-2 недели (снижение на 85% и 90% соответственно).

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших дутастерид в дозе 0.5 мг/сут, медиана снижения концентрации ДГТ в сыворотке составила 94% через 1 год терапии и 93% через 2 года терапии, а медиана увеличения концентрации тестостерона в сыворотке составила 19% через 1 и 2 года терапии.

Влияние на объем предстательной железы

Значительное уменьшение объема предстательной железы обнаруживается уже через 1 месяц после начала лечения и продолжается по 24-й месяц (p <0.001). На 12-й месяц лечения применение препарата Аводарт^™ привело к среднему сокращению объема предстательной железы на 23.6% (с 54.9 мл на исходном уровне до 42.1 мл), в группе плацебо среднее сокращение объема составило 0.5% (с 54.0 мл до 53.7 мл). Существенное (p <0.001) уменьшение также имело место в переходной зоне предстательной железы уже после одного месяца терапии, оно продолжалось по 24-й месяц; через 12 месяцев среднее сокращение объема переходной зоны предстательной железы в группе терапии препаратом Аводарт^™ составило 17.8% (с 26.8 мл на исходном уровне до 21.4 мл), при этом в группе плацебо имело место увеличение объема в среднем на 7.9% (с 26.8 мл до 27.5 мл). Сокращение объема предстательной железы, наблюдавшееся в течение первых 2 лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении дополнительных 2 лет терапии в ходе расширенных открытых исследований. Уменьшение размеров предстательной железы ведет к облегчению симптомов и к снижению риска острой задержки мочи (ОЗМ) и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ.

Клинические исследования

Применение препарата Аводарт^™ в дозе 0.5 мг/сут изучалось в сравнении с плацебо на примере 4325 испытуемых мужского пола с ДГПЖ с симптомами в степени от умеренной до тяжелой, с объемом предстательной железы ≥30 мл и с концентрацией ПСА в пределах 1.5-10 нг/мл в ходе трех двухгодичных многоцентровых международных плацебо-контролируемых двойных слепых первичных исследований эффективности. Данные клинические исследования были продлены до 4 лет за счет дополнительного периода открытой терапии, при этом все пациенты, оставшиеся в исследовании, продолжали получать ту же самую дозу 0.5 мг. По прошествии 4 лет из первоначально рандомизированных пациентов в группе плацебо и в группе дутастерида осталось 37% и 40% испытуемых, соответственно. Большинство (71%) из 2340 испытуемых в дополнительных периодах с открытой терапией получали лечение в течение 2 дополнительных лет.

Наиболее важными параметрами клинической эффективности были: индекс симптомов американской урологической ассоциации (AUA-SI), максимальная скорость мочеиспускания (Q_max), частота случаев острой задержки мочи и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ.

Максимальное значение индекса AUA-SI, определяемого с помощью опросника для оценки симптомов, связанных с ДГПЖ, из семи пунктов, составляет 35 баллов. Исходное среднее значение индекса составляло примерно 17 баллов. По прошествии шести месяцев, одного года и двух лет терапии улучшение индекса в группе плацебо составляло 2.5, 2.5 и 2.3 балла соответственно, а в группе препарата Аводарт^™ – 3.2, 3.8 и 4.5 балла соответственно. Различия между двумя группами терапии были статистически значимыми. Улучшение индекса AUA-SI, наблюдавшееся в течение первых двух лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении еще двух лет в ходе расширенных открытых исследований.

Q_max (максимальная скорость мочеиспускания)

Среднее значение Q_max в клинических исследованиях на исходном уровне было около 10 мл/сек (нормальное значение Q_max ≥15 мл/сек). По прошествии одного года и двух лет терапии скорость мочеиспускания увеличилась в группе плацебо на 0.8 и 0.9 мл/сек соответственно, а в группе лекарственного средства Аводарт^™ – на 1.7 и 2.0 мл/сек соответственно. Различия между двумя группами терапии на отрезке времени с 1-го по 24-й месяц было статистически значимым. Увеличение максимальной скорости мочеиспускания, наблюдавшееся в течение первых 2 лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении еще 2 лет в ходе расширенных открытых исследований.

Острая задержка мочи и хирургическое вмешательство

По прошествии двух лет терапии частота случаев ОЗМ в группе плацебо составляла 4.2%, а в группе препарата Аводарт^™ – 1.8% (снижение риска на 57%). Данное различие является статистически значимым, оно означает, что лечение 42 (95% ДИ 30-73) пациентов препаратом Аводарт^™ на протяжении двух лет предотвращает 1 случай ОЗМ.

После 2 лет терапии частота случаев хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ в группе плацебо составляла 4.1%, а в группе препарата Аводарт^™ – 2.2% (снижение риска на 48%). Данное различие является статистически значимым, оно означает, что лечение 51 пациента (95% ДИ 33-109) препаратом Аводарт^™ на протяжении двух лет, позволяет избежать одного хирургического вмешательства.

Распределение волосяного покрова

В рамках реализации программы клинических исследований Фазы III влияние дутастерида на распределение волосяного покрова официально не изучалось; вместе с тем, применение ингибиторов 5α-редуктазы может снизить потерю волос и способствовать их росту у пациентов с облысением мужского типа (мужская андрогенная алопеция).

Функция щитовидной железы

Влияние на функцию щитовидной железы изучалось в ходе годичного клинического исследования с участием здоровых мужчин. После одного года терапии дутастеридом показатели уровня несвязанного тироксина не изменились, в то же время в сравнении с плацебо уровень тиреостимулирующего гормона (ТСГ) незначительно увеличился (на 0.4 мкМЕ/мл). Вместе с тем, поскольку показатели уровня ТСГ варьировались, причем диапазон медианных значений уровня ТСГ (1.4-1.9 мкМЕ/мл) находился в пределах нормы (0.5-4.0 мкМЕ/мл), а показатели концентрации тироксина были устойчивыми в пределах нормы и схожими при применении плацебо и дутастерида, указанные изменения уровня ТСГ были расценены как клинически не значимые. Результаты всех клинических исследований свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния дутастерида на функцию щитовидной железы.

Новообразования молочной железы

В двухлетних клинических исследованиях, в ходе которых 3374 пациента получали дутастерид, по состоянию на момент перехода участников в 2-летнее расширенное (дополнительное) открытое исследование случаи рака молочной железы были отмечены у 2 пациентов в группе дутастерида и у 1 пациента в группе плацебо. В клинических исследованиях CombAT и REDUCE, проводившихся на протяжении 4 лет, случаи рака молочной железы не были отмечены ни в одной группе терапии, при этом воздействие дутастерида составило 17489 пациенто-лет, а воздействие комбинации тамсулозина и дутастерида – 5027 пациенто-лет. По состоянию на текущий момент не установлено, имеется ли причинно-следственная связь между долгосрочным приемом дутастерида и развитием рака молочной железы у мужчин.

Влияние на мужскую фертильность

Влияние дутастерида в дозе 0.5 мг/сут на свойства спермы изучалось в исследовании с участием здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n=27 в группе дустастерида; n=23 в группе плацебо), на протяжении 52 недель терапии и 24 недель последующего наблюдения. Через 52 недели лечения средние показатели процентного уменьшения общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов с корректировкой по изменению от исходного уровня в группе плацебо составляли 23%, 26% и 18% соответственно. Изменение концентрации и морфологии сперматозоидов не отмечалось. Через 24 недели последующего наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже исходного показателя. При том что средние значения всех параметров во всех отметках времени оставались в пределах нормы и не соответствовали заранее определенным критериям клинически существенного изменения (30%), у двух пациентов в группе дутастерида через 52 недели терапии количество сперматозоидов уменьшилось более чем на 90% от исходного уровня, при этом через 24 недели последующего наблюдения было отмечено частичное восстановление. Возможность снижения мужской фертильности нельзя исключать.

Аводарт^™ в комбинации в альфа-адреноблокатором тамсулозином

В ходе многоцентрового международного рандомизированного двойного слепого клинического исследования в параллельных группах (исследование CombAT), в котором участвовали пациенты с симптомами ДГПЖ в степени от умеренной до тяжелой с объемом предстательной железы ≥30 мл и концентрацией ПСА в пределах 1.5-10 нг/мл, изучалось применение следующих препаратов: Аводарт^™ 0.5 мг/сут (n=1623), тамсулозин 0.4 мг/сут (n=1611) и комбинация Аводарт^™ 0.5 мг плюс тамсулозин 0.4 мг (n=1610). Примерно 53% пациентов ранее получали терапию с применением ингибиторов 5α-редуктазы или блокаторов α-адренорецепторов. Первичной конечной точкой в течение первых 2 лет терапии было изменение суммы баллов по международной шкале оценки простатических симптомов (IPSS) (шкала из 8 пунктов, основанная на AUA-SI с дополнительным вопросом по качеству жизни). Вторичные конечные точки, оценивавшиеся после 2 лет лечения, включали такие показатели, как максимальная скорость мочеиспускания (Q_max) и объем предстательной железы. В сравнении с группой препарата Аводарт^™ и группой тамсулозина результаты в отношении IPSS, полученные в группе комбинированной терапии, были значимыми, начиная с отметок времени Месяц 3 и Месяц 9 соответственно. Результаты в отношении Q_max в группе комбинированной терапии были значимыми, начиная с отметки времени Месяц 6, в сравнении с группами лекарственного средства Аводарт^™ и тамсулозина.

Первичной конечной точкой после 4 лет терапии было время до развития первого случая ОЗМ или хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ. После 4 лет терапии снижение риска ОЗМ или хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ в группе комбинированной терапии было статистически значимым (снижение риска на 65.8% при значении p <0.001 [95% ДИ 54.7-74.1%]) в сравнении с результатом в группе монотерапии тамсулозином. Показатели частоты случаев ОЗМ и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ за 4 года в группе комбинированной терапии и в группе тамсулозина, составили 4.2% и 11.9% соответственно (p <0.001). По сравнению с группой монотерапии препаратом Аводарт^™ в группе комбинированной терапии риск случаев ОЗМ и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ снизился на 19.6% (p=0.18 [95% ДИ 10.9-41.7%]). Показатели частоты случаев ОЗМ и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ за 4 года в группе комбинированной терапии и в группе лекарственного средства Аводарт^™, составили 4.2% и 5.2% соответственно.

Вторичные конечные точки, оценивавшиеся после 4 лет терапии, включали время до клинического прогрессирования (комбинированный показатель, включавший следующие составляющие: ухудшение, подтвержденное изменением суммы баллов по шкале IPSS на ≥4 балла, случаи ОЗМ, связанные с ДГПЖ, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и почечная недостаточность); изменение суммы баллов по международной шкале оценки простатических симптомов (IPSS), изменение максимальной скорости мочеиспускания и объема предстательной железы. Результаты исследования после 4 лет терапии представлены далее.

Значения показателей на исходном уровне - средние, значения изменений от исходного уровня - откорректированные средние значения.

* Клиническое прогрессирование является комбинированным показателем, включавшим следующие составляющие: ухудшение, подтвержденное изменением суммы баллов по шкале IPSS на ≥4 балла, случаи ОЗМ, связанные с ДГПЖ, недержание мочи, ИМП и почечная недостаточность.

^# Оценка проводилась в отдельных исследовательских центрах (13% рандомизированных пациентов).

^a Результаты были значимыми в группе комбинированной терапии (p <0.001) в сравнении с группой тамсулозина по прошествии 48 месяцев.

^b Результаты были значимыми в группе комбинированной терапии (p <0.001) в сравнении с группой препарата Аводарт^™ по прошествии 48 месяцев.

Сердечная недостаточность

В 4-летнем исследовании ДГПЖ с применением препарата Аводарт^™ в комбинации с тамсулозином у 4844 пациентов (исследование CombAT) частота случаев, описываемых комбинированным термином "сердечная недостаточность", в группе комбинированной терапии (14/1610, 0.9%) была выше, чем в обеих группах монотерапии: Аводарт^™ – 4/1623, 0.2%, тамсулозин – 10/1611, 0.6%.

В отдельном клиническом исследовании (исследование REDUCE) c участием 8231 пациента в возрасте от 50 до 75 лет с полученным ранее отрицательным результатом биопсии на рак предстательной железы и с концентрацией ПСА на исходном уровне в пределах 2.5-10.0 нг/мл (у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет) и 3-10 нг/мл (у мужчин в возрасте старше 60 лет) частота случаев, описываемых комбинированным термином "сердечная недостаточность", в группе препарата Аводарт^™ 0.5 мг 1 раз/сут (30/4105, 0.7%) была выше, чем в группе плацебо (16/4126, 0.4%). Ретроспективный анализ результатов данного исследования свидетельствовал о том, что частота случаев, описываемых комбинированным термином "сердечная недостаточность", у пациентов, получавших одновременно Аводарт^™ и блокатор α-адренорецепторов (12/1152, 1.0%), была выше, чем у пациентов, получавших Аводарт^™ в режиме монотерапии (18/2953, 0.6%), плацебо и блокатор α-адренорецепторов (1/1399, <0.1%) или только плацебо (15/2727, 0.6%) (см. раздел "Особые указания").

Рак предстательной железы и рак предстательной железы высокой степени злокачественности

В клиническом исследовании препарата Аводарт^™ в сравнении с плацебо (исследование REDUCE) c участием 8231 пациента в возрасте от 50 до 75 лет с полученным ранее отрицательным результатом биопсии на рак предстательной железы и с концентрацией ПСА на исходном уровне в пределах 2.5-10.0 нг/мл (у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет) и 3-10 нг/мл (у мужчин в возрасте старше 60 лет) результаты пункционной биопсии (первоначально обязательной по протоколу) для определения суммы баллов по шкале Глисона имелись в отношении 6706 пациентов. Рак предстательной железы в этом исследовании был диагностирован у 1517 пациентов. Большинство случаев выявляемого путем биопсии рака предстательной железы в обеих группах терапии были случаями низкозлокачественных опухолей (сумма баллов по шкале Глисона 5-6, 70%).

Частота случаев рака предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 в группе препарата Аводарт^™ (n=29, 0.9%) была выше, чем в группе плацебо (n=19, 0.6%) (p=0.15). На протяжении первых двух лет терапии показатели частоты случаев рака с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 в группе препарата Аводарт^™ (n=17, 0.5%) и в группе плацебо (n=17, 0.5%) были схожие. В течение следующих двух лет (год 3-год 4) частота случаев диагностированного рака предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 в группе препарата Аводарт^™ (n=12, 0.5%) была выше, чем в группе плацебо (n=1, <0.1%) (p=0.0035). Данные о результатах применения препарата Аводарт^™ на протяжении более 4 лет у пациентов с риском развития рака предстательной железы отсутствуют. Процент пациентов с диагностированным раком предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 был устойчивым на протяжении всех периодов исследования (годы 1-2, годы 3-4) в группе препарата Аводарт^™ (0.5% в каждом периоде); вместе с тем, в группе плацебо процент пациентов с диагностированным раком предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 на отрезке времени Год 3-Год 4 был ниже, чем на отрезке времени Год 1-Год 2 (<0.1% и 0.5% соответственно) (см. раздел "Особые указания"). Различия по показателю частоты случаев рака с суммой баллов по шкале Глисона 7-10 (p=0.81) отсутствовали.

В 4-летнем исследовании с участием пациентов с ДГПЖ (исследование CombAT), в котором проведение биопсии не было определено протоколом, а все диагнозы рака предстательной железы основывались на биопсии по показаниям, частота рака с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона была следующей: группа препарата Аводарт^™ - n=8, 0.5%, группа тамсулозина - n=11, 0.7% и группа комбинированной терапии - n=5, 0.3%.

Связь между применением препарата Аводарт^™ и высокозлокачественным раком предстательной железы не представляется очевидной.

Всасывание

После приема одной дозы 0.5 мг C_max дутастерида в сыворотке достигается в течение 1-3 ч.

Абсолютная биодоступность составляет около 60% по отношению к 2-часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Однократный и многократный прием дутастерида свидетельствует о большом V_d (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (>99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65% от стационарного уровня через 1 мес и примерно 90% от этого уровня через 3 мес. Стационарная концентрация дутастерида в сыворотке (C_ss), равная примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес ежедневного приема препарата в дозе 0.5 мг. В сперме, как и в сыворотке, стационарная концентрация дутастерида достигается также через 6 мес. Через 52 недели лечения концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки в сперму попадает примерно 11.5% дутастерида.

Метаболизм и выведение

Дутастерид значительно метаболизируется in vivo. Дутастерид метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 системы P450 с образованием трех моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После приема внутрь дутастерида в дозе 0.5 мг/сут до достижения стационарного состояния у человека от 1.0 до 15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется с калом в неизмененном виде. Остальная часть дозы экскретируется в виде 4 крупных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%). С мочой у человека экскретируются следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т.е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т.е. не зависящий от концентрации). При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий Т_1/2, равный 3-9 дням.

При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного применения препарата в дозе 0.5 мг/сут преобладает более медленное, линейное выведение, Т_1/2 составляет около 3-5 недель.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые мужчины. Фармакокинетика дутастерида изучалась в исследовании с участием 36 здоровых добровольцев мужского пола в возрасте от 24 до 87 лет после применения однократной дозы 5 мг. Существенное влияние возраста на показатели экспозиции дутастерида отсутствовало, однако период полувыведения у мужчин в возрасте до 50 лет был меньше. Между показателями периода полувыведения у пациентов в возрасте от 50 до 69 лет и у пациентов в возрасте старше 70 лет статистически значимые различия отсутствовали.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Вместе с тем, поскольку менее 0.1% от дозы 0.5 мг дутастерида в равновесном состоянии выделяется с мочой, клинически значимое увеличение концентрации дутастерида в плазме крови не прогнозируется (см. раздел "Режим дозирования").

Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел "Противопоказания"). Поскольку дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма, у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация дутастерида в плазме может повышаться и Т_1/2 может увеличиваться (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

— лечение среднетяжелых и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ);

— снижение риска острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами ДГПЖ.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывать, не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызвать раздражение слизистой ротоглотки.

Дутастерид можно применять в виде монотерапии, а также в комбинации с альфа₁-адреноблокатором тамсулозином (0.4 мг).

Рекомендуемая доза дутастерида у взрослых мужчин (включая пожилых) составляет 1 капс. (0.5 мг) 1 раз/сут.

Эффект наступает довольно быстро, но лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить действие препарата.

Коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не предполагается (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось, поэтому при применении у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени следует соблюдать осторожность (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика"). Дутастерид противопоказан к применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания").

Монотерапия дутастеридом

Примерно у 19% из 2167 пациентов, которые применяли дутастерид в ходе двухлетнего плацебо-контролируемого клинического исследования фазы III, побочные реакции развивались в ходе первого года лечения. Большинство побочных реакций были слабо или умеренно выраженными и затрагивали репродуктивную систему.

В ходе дальнейшего двухлетнего открытого расширенного исследования изменений в профиле побочных реакций выявлено не было.

В таблице ниже описаны побочные реакции из контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения. Перечисленные ниже побочные реакции, которые, по мнению исследователя, связаны с приемом препарата (частота возникновения не менее 1%) в ходе первого года лечения чаще встречались у пациентов из группы, принимающей дутастерид, чем в группе, принимающей плацебо. О побочных реакциях в ходе постмаркетинговых исследований сообщалось в спонтанных отчетах, поэтому фактическая частота реакций неизвестна.

Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

^* Данные нежелательные явления со стороны репродуктивной системы связаны с применением дутастерида (в режиме монотерапии и в комбинации с тамсулозином). После прекращения терапии они могут сохраниться. Роль дутастерида в сохранении этих нежелательных явлений не установлена.

Комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином

Данные четырехлетнего исследования CombAT, в ходе которого монотерапию дутастеридом 0.5 мг (n=1623) 1 раз/сут сравнивали с монотерапией тамсулозином 0.4 мг (n=1611) 1 раз/сут и с комбинированной терапией (n=1610), показали, что частота возникновения побочных реакций, которые, по мнению исследователя, связаны с лечением, в ходе первого, второго, третьего и четвертого годов лечения составила соответственно 22%, 6%, 4% и 2% для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином, 15%, 6%, 3% и 2% для монотерапии дутастеридом и 13%, 5%, 2% и 2% для терапии тамсулозином. Более высокая частота возникновения побочных реакций в ходе первого года лечения в группе комбинированной терапии была связана с более высокой частотой нарушений со стороны половой системы, в частности, с нарушением эякуляции, наблюдаемым в данной группе. Ниже описаны побочные реакции, о которых сообщалось с частотой не менее 1% в ходе первого года исследования CombAT. Частота возникновения данных реакций в ходе четырех лет лечения представлена в таблице ниже.

* Комбинация дутастерида 0.5 мг 1 раз/сут и тамсулозина 0.4 мг 1 раз/сут.

** Включает болезненность и увеличение грудных желез.

*** Данные нежелательные явления связаны с применением дутастерида (в режиме монотерапии и в комбинации с тамсулозином). После прекращения терапии они могут сохраниться. Роль дутастерида в сохранении этих нежелательных явлений не установлена.

**** Составной термин "сердечная недостаточность" включает в себя застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, кардиопульмональную недостаточность и застойную кардимиопатию.

Другие данные

В ходе клинического исследования REDUCE были получены данные, свидетельствующие о более высокой, чем в группе плацебо, частоте случаев рака предстательной железы, оценивавшегося 8-10 баллами по шкале Глисона, в группе терапии дутастеридом. Что именно повлияло на результаты данного исследования: свойство дутастерида уменьшать объем предстательной железы или факторы, связанные с проведением исследования и влияющие на результат, установлено не было.

Следующее явление было отмечено в клинических исследованиях и за период пострегистрационного применения: рак молочной железы у мужчин (см. раздел "Особые указания").

— гиперчувствительность к препарату, другим ингибиторам 5α-редуктазы, арахису, сое или к любому компоненту препарата;

— тяжелая печеночная недостаточность;

— препарат противопоказан женщинам, детям и подросткам.

Комбинированная терапия должна назначаться только после тщательной оценки пользы и риска в связи с увеличением вероятности возникновения побочных реакций (включая сердечную недостаточность), а также после рассмотрения альтернативных вариантов лечения, включая монотерапии.

Сердечная недостаточность

В ходе двух четырехлетних клинических исследований частота случаев сердечной недостаточности (составной термин для ряда зафиксированных реакций, в основном, сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) была выше у пациентов, принимающих комбинацию препарата Аводарт^™ и α-адреноблокаторов, преимущественно, тамсулозина, по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии. В данных исследованиях частота возникновения сердечной недостаточности была низкой (≤1%) и варьировала между исследованиями.

Влияние на выявление простатспецифического антигена и рака предстательной железы

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять эти исследования в процессе лечения для исключения развития рака предстательной железы.

Показатель концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке является важной составляющей процесса выявления рака предстательной железы. После 6 месяцев применения препарата Аводарт^™ средняя концентрация ПСА в сыворотке снижается примерно на 50%.

По прошествии 6 месяцев терапии препаратом Аводарт^™ у пациентов следует определить новый исходный показатель концентрации ПСА. Впоследствии рекомендуется регулярно контролировать концентрацию ПСА. Любое подтвержденное увеличение уровня ПСА от минимального значения при проведении терапии препаратом Аводарт^™ может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы (в особенности, высокозлокачественного рака) либо об отсутствии комплаентности к терапии лекарственным средством Аводарт^™ и должно быть тщательно изучено, даже если оцениваемые показатели не выходят за пределы нормы для мужчин, не получающих ингибитор 5α-редуктазы (смотрите раздел "Фармакологическое действие"). При интерпретации показателя уровня ПСА у пациента, получающего Аводарт^™, данный показатель следует сравнивать с предыдущими показателями уровня ПСА.

Применение препарата Аводарт^™ не препятствует использованию такого маркера, как уровень ПСА, в процессе диагностирования рака предстательной железы после определения нового исходного уровня (смотрите раздел «Фармакологическое действие").

Показатели концентрации общего ПСА в сыворотке возвращаются к исходным значениям в течение 6 месяцев после прекращения терапии. Отношение несвязанного ПСА к общему ПСА остается постоянным даже при применении препарата Аводарт^™. Если клиницисты используют процентное содержание несвязанного ПСА при диагностировании рака предстательной железы у мужчин, получающих Аводарт^™, коррекция дозы с учетом его значения не представляется необходимой.

Рак предстательной железы и опухоли высокой градации

Результаты клинического исследования REDUCE с участием мужчин из группы высокого риска развития рака предстательной железы выявили повышение частоты случаев рака предстательной железы (8-10 по шкале Глиссона) у мужчин, находящихся на лечении дутастеридом, по сравнению с группой мужчин, принимающих плацебо. Связь между приемом дутастерида и появлением опухолей высокой градации не понятна. Необходимо регулярно проводить обследование мужчин, принимающих дутастерид, на предмет развития рака предстательной железы, включая оценку уровня ПСА.

Поврежденные капсулы

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины, дети и подростки должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Печеночная недостаточность

Применение дутастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому дутастерид следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени.

Рак молочной железы

В ходе клинических и постмаркетинговых исследований поступали сообщения о развитии рака молочной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Врачам следует проинструктировать пациентов о необходимости сразу же сообщать о любых изменениях в тканях молочной железы (например, появлении узелков или выделений из сосков). В настоящее время неизвестно, существует ли причинно-следственная связь между развитием рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Прием дутастерида не влияет на вождение автомобиля и работу с механизмами.

В ходе клинических исследований препарата Аводарт^™ с участием здоровых добровольцев однократные суточные дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз больше терапевтической дозы) применялись на протяжении 7 дней без существенных проблем безопасности. В клинических исследованиях дозы 5 мг/сут применялись в течение 6 месяцев без развития неблагоприятных реакций, отличных от тех, которые наблюдались при применении терапевтических доз 0.5 мг.

Лечение: специфический антидот при передозировке лекарственного средства Аводарт^™ отсутствует, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить адекватную симптоматическую и поддерживающую терапию.

Сведения по снижению показателей концентрации ПСА в сыворотке крови при проведении терапии дутастеридом и рекомендации по выявлению рака предстательной железы представлены в разделе "Особые указания".

Влияние других препаратов на фармакокинетику дутастерида

Совместное применение с ингибиторами CYP3A4 и/или ингибиторами P-гликопротеина

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. In vitro метаболизм дутастерида катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с мощными ингибиторами CYP3A4 не проводились. В то же время, результаты одного популяционного фармакокинетического исследования свидетельствовали о том, что показатели концентрации дутастерида в сыворотке крови у небольшого количества пациентов, получавших одновременно верапамил или дилтиазем (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-гликопротеина), были в среднем в 1.6-1.8 раз выше, чем у других пациентов.

Продолжительное комбинированное применение дутастерида и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ритонавира, индинавира, нефазодона, итраконазола, кетоконазола при пероральном введении) может вызвать увеличение концентрации дутастерида в сыворотке. Дополнительное ингибирование 5α-редуктазы при увеличении экспозиции дутастерида маловероятно. Вместе с тем, при возникновении побочных эффектов следует рассмотреть возможность уменьшения частоты приема дутастерида. Следует также отметить, что в случае ингибирования действия фермента длительный Т_1/2 может еще больше увеличиться, в результате чего для достижения нового равновесного состояния может понадобиться более 6 месяцев.

Применение колестирамина в дозе 12 г через 1 ч после однократной дозы дутастерида 5 мг не повлияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это говорит о том, что дутастерид не ингибирует/индуцирует ни изофермент CYP2C9, ни транспортный белок P-гликопротеин. In vitro дутастерид не ингибирует такие изоферменты, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

В малом клиническом исследовании (N=24) продолжительностью в 2 недели с участием здоровых мужчин применение дутастерида (0.5 мг/сут) не повлияло на фармакокинетику тамсулозина и тетразозина. Результаты, свидетельствующие о фармакодинамическом взаимодействии, в данном исследовании получены не были.