Беродуал Н, аэрозоль для ингаляций 20мкг/доз 50мкг/доз 200доз флакон №1

Беродуал Н содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид – бета₂-адреномиметик.

Ипратропия бромид - это четвертичное аммониевое соединение, обладающее антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Доклинические исследования показали, что он тормозит рефлексы, опосредуемые блуждающим нервом, противодействуя эффекту ацетилхолина - нейромедиатора, высвобождающегося из этого нерва. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации Са⁺⁺, что вызывается взаимодействием ацетилхолина с мускариновым рецептором гладких мышц бронхов. Высвобождение Са⁺⁺ опосредовано второй сигнальной системой, состоящей из ИФЗ (инозитолтрифосфат) и ДАГ (диацилглицерол).

Бронходилатация, наступающая после ингаляции ипратропия бромида, локальная и специфичная для легких, не является системной.

Доклинические и клинические данные дают основание полагать, что ипратропия бромид не оказывает отрицательного воздействия на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерола гидробромид - симпатомиметик прямого действия, селективный стимулятор бета₂-адренорецепторов при приеме в терапевтических дозах. Стимуляция бета₁-адренорецепторов происходит при применении препарата в более высоких дозах (например, при проведении токолитической терапии). Связывание бета₂-адренорецепторов активирует аденилатциклазу через стимуляторный G_s-белок с последующим увеличением образования цАМФ, который в свою очередь активирует протеинкиназу А. Последняя фосфорилирует белки-мишени в клетках гладких мышц. Это в свою очередь приводит к фосфорилированию киназы легкой цепи миозина, ингибированию гидролиза фосфоинозина и открытию кальцийактивируемых быстрых калиевых каналов.

Фенотерола гидробромид расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, а также предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием таких бронхоконстрикторных факторов, как гистамин, метахолин, холодный воздух и аллергены (реакция немедленного типа). После приема препарата ингибируется высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления. Кроме того, после приема 0.6 мг фенотерола наблюдается усиление мукоцилиарного транспорта.

Более высокие концентрации препарата в плазме крови, достигаемые после перорального или чаще, после в/в введения, ингибируют сократительную способность матки. При приеме высоких доз препарата наблюдаются эффекты на уровне обмена веществ: липолиз, гликогенолиз, гипергликемия и гипокалиемия (последняя бывает обусловлена повышенным, поглощением К⁺ скелетной мускулатурой).

Бета-адренергические эффекты препарата на уровне сердечной мышцы, такие как увеличение ЧСС и усиление сократимости миокарда, объясняются действием фенотерола на сосуды, стимуляцией бета₂-адренорецепторов сердца, а при приеме препарата в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией бета₁-адренорецепторов. Также как и при применении для других бета-адренергических средств сообщалось об удлинении интервала QTc. Для фенотерола, вводимого дозированным ингалятором, данные явления были дискретными и наблюдались при дозах, превышающих рекомендуемые. Однако системное воздействие после введения препарата с помощью небулайзеров (раствор для ингаляции) было выше, чем при введении рекомендуемых доз дозированным ингалятором. Клиническая значимость не установлена. Часто наблюдаемым эффектом агонистов бета-адренорецепторов является тремор. В отличие от действия на гладкую мускулатуру бронхов системные эффекты агонистов бета-адренорецепторов ассоциируются с развитием толерантности.

При совместном применении этих двух активных веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся сужением дыхательных путей. Взаимодополняющее действие
таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практическом отсутствии побочных эффектов.

Терапевтическое действие комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида создается местным воздействием на дыхательные пути. Поэтому фармакодинамика расширения бронхов не связана с фармакокинетикой действующих веществ.

После ингаляции 10-39% дозы в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции в основном оседает в легких. Остальная часть дозы остается в мундштуке, во рту и верхней части дыхательных путей. Такое же количество дозы оседает в дыхательных путях после ингаляции дозированного аэрозоля. После ингаляции водного раствора через ингалятор Респимат количество, поступившее в легкие, было в 2 раза выше по сравнению с ингалятором для дозированного аэрозоля, при этом при ингаляции через ингалятор Респимат в ротоглотке остается гораздо меньшее количество действующего вещества. Доля осевшей в легких дозы быстро поступает в систему кровообращения (в течение минут). Действующее вещество, осевшее в ротоглотке, медленно проглатывается и проходит через ЖКТ. Поэтому системное воздействие является результатом биодоступности из легких и ротоглотки.

Данные, свидетельствующие о том, что фармакокинетика обоих ингредиентов в комбинации отличается от фармакокинетики действующих веществ по отдельности, отсутствуют.

Фенотерола гидробромид

Проглатываемая доля метаболизируется главным образом в сложные соединения сульфата. Абсолютная биодоступность препарата при пероральном введении низкая (около 1.5%).

После в/в введения около15% и 27% свободного и конъюгированного фенотерола от введенной дозы обнаруживается в моче за 24 ч. После ингаляции Беродуала с помощью ингалятора для дозированного введения около 1% дозы выводится как свободный фенотерол с мочой за 24 ч. Таким образом, общая системная биодоступность ингаляционной дозы фенотерола гидробромида составляет около 7%.

Распределение фенотерола в плазме крови после в/в введения происходит согласно трехфазной фармакокинетической модели, конечный T_1/2 составляет около 3 ч. В данной трехфазной фармакокинетической модели кажущийся объем распределения в состоянии равновесия (V_dss) составляет приблизительно 189 л (2.7 л/кг).

Около 40% вещества связывается с белками плазмы крови. Фенотерол и его метаболиты не пересекают гематоэнцефалический барьер. Общий клиренс фенотерола составляет 1.8 л/мин., почечный клиренс – 0.27 л/мин.

Ипратропия бромид

Кумулятивная почечная экскреция (0-24 ч) ипратропия (исходного соединения) приближается к 46% от введенной в/в дозы, составляет менее 1% пероральной дозы и приблизительно 3-13% дозы Беродуала, введенной с помощью дозированного ингалятора. На основании этих данных общая системная биодоступность пероральной и ингаляционной доз ипратропия бромида составляет 2% и от 7 до 28% соответственно. Проглоченная часть дозы ипратропия бромида не оказывает существенного влияния на системное воздействие препарата.

Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентраций в плазме крови.

V_dss составляет около 176 л (2.4 л/кг). Препарат минимально (менее 20%) связывается с белками плазмы крови. Четвертичный амин ипратропия не пересекает гематоэнцефалический барьер. T_1/2 на последней фазе выведения составляет около 1.6 ч.

Общий клиренс ипратропия составляет 2.3 л/мин, а почечный клиренс – 0.9 л/мин. После в/в введения около 60% дозы проходит метаболизм в печени при окислении.

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом:

— ХОБЛ;

— бронхиальная астма;

— хронический бронхит, осложненный или не осложненный эмфиземой.

При назначении препарата пациентам с бронхиальной астмой или отвечающей на стероиды хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) следует рассмотреть необходимость сопутствующей противовоспалительной терапии.

Доза должна подбираться индивидуально. Если не назначено иначе, рекомендуется следующий режим дозирования для взрослых и детей старше 6 лет:

Острые приступы астмы: в большинстве случаев для быстрого купирования симптома достаточно 2 ингаляционных доз. Если в течение 5 мин облегчения дыхания не наступило, можно ввести еще 2 ингаляционные дозы.

Если приступ не удалось купировать при помощи 4 ингаляционных доз, могут потребоваться дополнительные ингаляционные дозы.

В таких случаях пациентам следует без промедления проконсультироваться с врачом или обратиться за медицинской помощью в ближайшую больницу.

Курсовое и длительное лечение (при астме Беродуал Н следует применять только по мере необходимости): 1-2 ингаляционные дозы до 4-х раз/сут, максимально 8 доз/сут (в среднем 1-2 дозы 3 раза/сут). Интервал между ингаляциями должен быть не менее 3-х ч.

Для детей Беродуал Н следует применять только по рекомендации врача и под наблюдением взрослого.

Пациенты должны быть проинструктированы как правильно применять дозированный аэрозоль.

Инструкция по применению

Перед использованием в первый раз снимите защитный колпачок и дважды нажмите на дно баллончика.

Перед каждым применением дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила:

1. Снимите защитный колпачок. (Если дозированный эрозоль не применялся более трех дней, нажмите один раз на дно баллончика).

2. Сделайте медленный полный выдох.

3. Удерживая баллончик, как показано, плотно обхватите губами мундштук. Баллончик должен быть направлен дном вверх.

4. Производя максимально глубокий вдох, одновременно быстро нажмите на дно баллончика до высвобождения ингаляционной дозы. На несколько секунд задержите дыхание, затем достаньте мундштук изо рта и медленно выдохните. Повторите перечисленные действия для второй ингаляции.

5. Наденьте защитный колпачок.

Баллончик непрозрачный, поэтому невозможно увидеть, когда он будет пустой. Баллончик рассчитан на 200 ингаляций, после этого его следует заменить. Несмотря на то, что в баллончике может оставаться некоторое количество препарата, количество лекарственного вещества, высвобождающегося при ингаляции, может быть уменьшено.

Количество лекарственного вещества в вашем баллончике можно проверить следующим образом:

— чтобы определить, осталась ли жидкость в баллончике, его встряхивают.

— извлекают баллончик из пластиковой части ингалятора и погружают баллончик в наполненную водой емкость. Количество препарата определяют в зависимости от расположения баллончика в воде.

Ингалятор следует очищать, по крайней мере, один раз в неделю.

Важно содержать мундштук ингалятора в чистоте, чтобы лекарственный препарат не скапливался в нем и не блокировал струю аэрозоля.

Для очистки следует сначала снять защитный колпачок и вынуть баллончик из пластиковой части ингалятора, которую затем необходимо промыть теплой водой до исчезновения следов лекарственного вещества и/или загрязнения.

После очистки пластиковую часть ингалятора встряхивают и высушивают на воздухе без использования каких-либо нагревательных приборов.

После высушивания пластиковой части ингалятора вставляют в нее баллончик и надевают защитный колпачок.

Предупреждение:

Пластиковый мундштук разработан специально для Беродуала Н и предназначен для точного дозирования препарата. Мундштук не должен использоваться с другими дозированными аэрозолями. Также нельзя использовать Беродуал Н с каким-либо другим мундштуком, кроме поставляемого вместе с препаратом.

Содержимое баллончика находится под давлением. Баллончик нельзя вскрывать и подвергать нагреванию выше 50°С.

Многие из нижеперечисленных побочных действий можно отнести к антихолинергическим и бета-адренергическим свойствам Беродуала Н. Как и другие лекарственные средства, применяемые ингаляционно, Беродуал Н может вызывать симптомы местного раздражения.

К наиболее часто сообщаемым побочным действиям относятся: кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, учащенное сердцебиение, рвота, увеличение систолического АД и нервозность.

Частота возникновения побочных действий указана как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия; очень редко – повышение уровня сахара в крови.

Нарушения психики: нечасто - нервозность; редко - тревожное возбуждение, психическое расстройство.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, тремор, головокружение; неизвестно – гиперактивность.

Со стороны органа зрения: редко - глаукома, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, боль в глазу, отек роговицы, конъюнктивальная гиперемия, появление ореола перед глазами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, увеличение сердечного ритма, учащенное сердцебиение; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, ишемия миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение горла, отек гортани, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость в горле.

Со стороны ЖКТ: нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту; редко - стоматит, глоссит, нарушение моторики ЖКТ, диарея, запор, отек слизистой полости рта, изжога.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, петехии, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: редко - мышечная слабость, мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - задержка мочи.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных: нечасто - повышение систолического АД; редко - снижение диастолического АД, тромбоцитопения.

— Беродуал Н не следует принимать пациентам с повышенной чувствительностью к фенотерола гидробромиду, атропину или его производным, а также к другим компонентам препарата;

— Беродуал Н также противопоказан пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией и тахиаритмией;

— I триместр беременности.

При первом использовании Беродуала Н дозированного аэрозоля пациенты могут отмечать, что по вкусу препарат несколько отличается от прежней лекарственной формы препарата, содержащей фреон. При переходе от одной формулы препарата к другой пациентов следует предупреждать о возможном изменении вкусовых свойств препарата. Следует также сообщать о том, что эти препараты взаимозаменяемы, и что вкусовые свойства не имеют отношения к безопасности и эффективности препарата.

Беродуал Н должен применяться только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно при применении в дозах выше рекомендуемых, при наличии следующих заболевании: неконтролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые органические заболевания сердца или сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома.

В случае внезапного развития и быстрого прогрессирования одышки необходимо без промедления обратиться к врачу.

Длительное применение препарата:

— пациентам с бронхиальной астмой Беродуал Н следует применять только по мере необходимости. Для пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения препарата.

— пациентам с бронхиальной астмой или отвечающей на стероиды ХОБЛ следует назначить или усилить противовоспалительную терапию для предотвращения ухудшения контроля заболевания.

Регулярное использование возрастающих доз препаратов, содержащих бета₂-адреномиметики, такие как Беродуал Н, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции простое увеличение дозы бета2-адреномиметиков, в том числе Беродуала Н, больше рекомендуемой в течение длительного времени, не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Другие симпатомиметические бронходилататоры можно назначать одновременно с Беродуалом Н только под медицинским наблюдением.

Симпатомиметики, включая Беродуал Н, могут оказывать влияние на сердечнососудистую систему. Известны случаи развития ишемии миокарда, вызванной приемом бета-агонистов. Пациенты с сердечной патологией (в т.ч. с ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью), принимающие Беродуал Н, должны обратиться к врачу в случае появления болей в груди или других симптомов сердечной патологии. Особое внимание необходимо уделить таким симптомам, как боль в груди и одышка, т.к. их причиной могут являться как нарушения со стороны дыхательной системы, так и со стороны работы сердца.

При использовании бета₂-агонистов возможно развитие серьезной гипокалиемии. Рекомендуется контроль при низком уровне калия в сыворотке крови.

Уровень сахара в крови может повышаться. В связи с этим у пациентов с сахарным диабетом при применении Беродуала Н должен контролироваться уровень сахара в крови.

Беродуал Н следует применять с осторожностью пациентам, предрасположенным к закрытоугольной глаукоме, имеющим обструкцию мочевыводящих путей (например, гиперплазию простаты или обструкцию шейки мочевого пузыря), при почечной или печеночной недостаточности.

Пациенты должны быть проинформированы о правильном способе применения Беродуала Н и о необходимости защиты глаз от попадания препарата.

Отмечались отдельные случаи офтальмологических осложнений (мидриаз, повышенное внутриглазное давление, закрытоугольная форма глаукомы, боль в глазах), когда распыляемый ипратропия бромид отдельно или в комбинации с адренергетическим бета₂-агонистом попадал в глаза.

Боль в глазах или раздражение, нечеткое зрение, ореолы или цветные образы при покраснении глаз в результате конъюнктивальной гиперемии или корнеального отека могут быть признаками острой закрытоугольной глаукомы. Если любая комбинация таких симптомов прогрессирует, следует начать лечение миотическими каплями и немедленно обратиться к специалисту.

Больные муковисцидозом имеют повышенную вероятность развития замедления моторики ЖКТ.

При приеме Беродуала Н могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности немедленного типа, например, сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, отёк орофарингеальной области, бронхоспазм и анафилаксия.

Применение Беродуала Н может привести к положительным результатам на фенотерол анализов на неклиническое применение лекарственного средства, например, при проверке спортсменов на допинг.

Беродуал Н содержит этанол (менее 100 мг на одну дозу).

Применение у детей

Беродуал Н применяют детям старше 6-лет только по назначению врача и под наблюдением взрослых.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования о влиянии лекарственного средства на способность управлять автомобилем и механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть предупреждены о возможности таких побочных действий во время лечения Беродуалом Н, как головокружение, тремор, нарушение аккомодации, мидриаз и нечеткое зрение. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность во время управления автомобилем и механизмами. При появлении у пациентов вышеуказанных побочных действий, им следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности как управление автомобилем и механизмами.

Симптомы передозировки обычно связаны преимущественно с действием фенотерола.

Возможно появление симптомов, связанных с избыточной стимуляцией бета-адренорецепторов: покраснение лица, головокружение, головная боль, тахикардия, сердцебиение, повышение АД, артериальная гипотензия и в том числе шок, беспокойство, боль в груди, возбуждение, экстрасистолия, тремор, увеличение различия между систолическим и диастолическим АД, аритмия.

При передозировке при приеме внутрь могут наблюдаться реакции coстороны ЖКТ: тошнота, рвота.

В связи с возможностью развития гипокалиемии следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Кроме того, при применении Беродуала Н по зарегистрированным показаниям в дозах, превышающих рекомендованные, наблюдался метаболический ацидоз.

Вероятные симптомы передозировки, обусловленные ипратропия бромидом (такие как сухость во рту, нарушения аккомодации), выражены слабо, что объясняется его низкой системной доступностью.

Терапия

Рекомендуется назначение седативных средств, транквилизаторов, в тяжелых случаях - интенсивная терапия.

В качестве специфического антидота возможно применение бета-адреноблокаторов, предпочтительнее селективных бета₁-адреноблокаторов. Однако у пациентов с бронхиальной астмой или хроническими обструктивными заболеваниями легких следует учитывать возможность усиления бронхиальной обструкции, которая может привести к летальному исходу под влиянием бета-адреноблокаторов, и тщательно подбирать их дозу.

Одновременное применение следующих лекарственных средств/групп лекарственных средств может оказывать влияние на действие Беродуала Н.

Усиливают действие и/или увеличивают риск побочных реакций:

— другие бета-адреномиметические средства (любой способ применения);

— другие антихолинергические препараты (любой способ применения);

— ксантиновые производные (например, теофиллин);

— противовоспалительные средства (кортикостероиды);

— ингибиторы моноаминооксидазы;

— трициклические антидепрессанты;

— галогенизированные углеводородные анестетики (например, галотан, трихлорэтилен или энфлуран), т.к. они могут усилить воздействие на сердечнососудистую систему.

Снижают эффективность Беродуала Н:

— блокаторы бета-адренергических рецепторов.

Другие возможные реакции:

Гипокалиемия, вызванная применением бета₂-агониста, может быть усилена одновременным приемом ксантиновых производных, глюкокортикостероидов и диуретиков. Это в особенности следует учитывать при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, принимающих дигоксин. Кроме того, негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм может усиливать гипоксия. В подобных случаях рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови.

Риск развития острого приступа глаукомы увеличивается, если распыляемый ипратропия бромид отдельно или в комбинации с адренергетическим бета₂-агонистом попадает в глаза.