Вилате, пор-к для инъекций в/в, лиоф., в к-те с р-лем и набором для введения 500ме 500ме флакон №1

Гемостатический препарат.

Вилате^® производится из донорской плазмы и представляет собой порошок и растворитель для приготовления раствора для инъекций, содержащий номинально 500 ME/1000 ME человеческого фактора свертывания крови VIII (FVIII, ФVIII) и человеческого фактора Виллебранда (vWF, ФВ) в одном флаконе.

Препарат содержит около 100 ME/мл человеческого фактора Виллебранда при восстановлении с 5 мл/10 мл 0.1% раствора полисорбата 80 в воде для инъекций. Специфическая активность Вилате^® составляет ≥67 ME vWF:RCo/мг белка. Активность vWF (ME) измеряется в соответствии с активностью ристоцетин-кофактора (vWF:RCo) по сравнению с Международным стандартом для концентрата фактора Виллебранда (ВОЗ).

Препарат содержит около 100 ME/мл человеческого фактора свертывания VIII при восстановлении с 5 мл/10 мл 0.1% раствора полисорбата 80 в воде для инъекций. Активность FVIII (ME) определяется с использованием хромогенного анализа согласно Европейской Фармакопее. Специфическая активность Вилате^® составляет ≥67 ME FVIII:C/мг белка.

Болезнь Виллебранда

Фактор Виллебранда (из концентрата) является нормальной составляющей человеческой плазмы и действует точно так же, как эндогенный фактор Виллебранда. Введение фактора Виллебранда позволяет корректировать гемостатические нарушения, возникающие у пациентов, которые страдают от дефицита фактора Виллебранда (Болезнь Виллебранда) на двух уровнях:

- ФВ восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию в месте повреждения сосудов (посредством связывания с сосудистым субэндотелием и с мембраной тромбоцитов), обеспечивая этим первичный гемостаз, что проявляется сокращением времени кровотечения. Этот эффект проявляется немедленно и, как известно, зависит в большой степени от уровня полимеризации белка;

- ФВ задерживает коррекцию сопутствующего дефицита ФVIII. При в/в введении ФВ связывает эндогенный ФVIII (который в норме вырабатывается самим организмом), и стабилизирует его, предотвращая его быструю деградацию. В связи с этим, введение чистого ФВ (препарата ФВ с низким уровнем ФVIII) восстанавливает уровень FVIII:C до нормального в качестве вторичного эффекта после первой инфузии. При введении ФVIII-содержащего препарата ФВ восстанавливает уровень FVIII:C до нормального незамедлительно. В дополнение к своей роли в качестве защитного ФVIII-сохраняющего белка, ФВ опосредует адгезию тромбоцитов к местам повреждения сосудов и играет важную роль в агрегации тромбоцитов.

Гемофилия А

Комплекс ФVIII/ФВ состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При введении больному гемофилией, ФVIII связывается с ФВ в крови пациента. Активированный фактор VIII ФVIIIа) действует в качестве кофактора для активированного фактора IX (ФIХа), ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор X (ФХа). ФХа превращает протромбин в тромбин. Тромбин затем преобразует фибриноген в фибрин, и формируется сгусток.

Гемофилия А представляет собой сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови за счет снижения уровня FVIII:C и проявляется обильными кровотечениями в суставы, мышцы и внутренние органы, спонтанными либо возникающими в результате случайных или хирургических травм. При заместительной терапии плазменные уровни ФVIII повышаются, тем самым обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и коррекцию тенденций к кровотечениям.

Болезнь Виллебранда

Фактор Виллебранда (из концентрата) является нормальной составляющей человеческой плазмы и действует точно так же, как эндогенный фактор Виллебранда. На основании мета-анализа 3 фармакокинетических исследований с участием 24 обследованных пациентов со всеми типами WVD, были получены следующие результаты.

AUC = площадь под кривой;

MRT = среднее время удержания

Гемофилия А

ФVIII (из концентрата) является нормальной составляющей человеческой плазмы и действует как эндогенный ФVIII. После введения препарата, приблизительно от 2/3 до 3/4 ФVIII остаются в кровообращении. Уровень FVIII:C, достигнутый в плазме, должен быть в пределах 80-120% от прогнозируемого уровня FVIII:C.

FVIIl:C снижается в две фазы экспоненциального распада. На начальной фазе, происходит распределение между внутрисосудистым пространством и иными жидкими средами организма с Т_1/2 из плазмы от 3 до 6 ч. В последующей более медленной фазе, Т_1/2 колеблется от 8 до 18 ч, в среднем 15 ч. Это соответствует истинному биологическому Т_1/2.

Следующие результаты были получены в одном клиническом исследовании у 12 больных (хромогенный анализ, двойное измерение):

AUC = площадь под кривой;

MRT = среднее время удержания;

SD = стандартное отклонение.

— профилактика и лечение кровотечений или хирургических кровотечений при болезни Виллебранда, когда лечение десмопрессином неэффективно или противопоказано;

— лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII).

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови. Препарат предназначен для однократного использования, следует вводить полное содержимое флакона. В случае если остается любое количество содержимого, его следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Болезнь Виллебранда

Соотношение между FVIII:C и VWF:RCo 1:1. Как правило, 1 МЕ/кг массы тела FVIII:C и VWF:RCo повышает плазменный уровень на 1.5-2% от обычной активности соответствующих белков.

Как правило, от 20 до 50 ME Вилате^®/кг массы тела необходимо для достижения адекватного гемостаза. Это приведет к повышению FVIII:C и VWF:RCo у больных приблизительно от 30% до 100%.

Начальная доза может достигать 50-80 ME Вилате^®/кг массы тела, особенно у пациентов с болезнью Виллебранда типа 3, при которой для поддержания адекватного плазменного уровня могут потребоваться более высокие дозы, чем при других типах болезни Виллебранда.

Предупреждение кровотечения в случае хирургического вмешательства или тяжелой травмы

Для профилактики кровотечения в случае хирургического вмешательства, Вилате^® следует вводить за 1-2 ч до начала хирургического вмешательства. Должны быть достигнуты уровни VWF:RCo ≥60 МЕ/дл (≥60%) и FVIII:C уровни ≥40 МЕ/дл (≥40%). Соответствующую дозу следует повторно вводить каждые 12-24 ч лечения. Доза и длительность лечения зависят от клинического состояния пациента, типа и тяжести кровотечения, а также уровней FVIII:C и VWF:RCo.

У больных, получающих препараты ФВ, содержащие ФVIII, должны быть проверены плазменные уровни FVIII:C, чтобы выявить избыточное повышение FVIII:С в плазме крови, что может увеличить риск тромбоза, особенно у пациентов с известными клиническими или лабораторными факторами риска. В случае чрезмерного повышения FVIII:C в плазме крови, следует снизить дозы и/или увеличить интервал между введениями, или использовать препарат ФВ, содержащий низкий уровень ФVIII.

Профилактика

При долгосрочной профилактике кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда дозы, равные 20-40 МЕ/кг массы тела, следует вводить 2 или 3 раза в неделю. В некоторых случаях могут потребоваться более высокие дозы, например, у больных с желудочно-кишечными кровотечениями.

Гемофилия типа А

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита ФVIII, локализации, протяженности кровотечения и клинического состояния пациента.

Количество единиц назначаемого ФVIII выражается в международных единицах (ME), соответствующих действующим стандартам ВОЗ для препаратов ФVIII. Активность ФVIII в плазме выражается либо в процентах (по отношению к нормальной человеческой плазме) или в ME (относительно Международного Стандарта для ФVIII в плазме).

1 ME активности ФVIII эквивалентна количеству ФVIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет необходимой дозы ФVIII основывается на эмпирическом выводе, что 1 ME FVIII:C/кг массы тела повышает плазменный уровень на 1.5-2% от нормальной активности. Необходимая доза определяется по следующей формуле:

Необходимая доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение ФVIII (%) (МЕ/дл) × 0.5 МЕ/кг

Количество и частота введения должны всегда быть ориентированы на клиническую эффективность в каждом конкретном случае. В случае следующих геморрагических событий, активность ФVIII не должна опускаться ниже данного уровня активности плазмы (в % от нормального уровня или МЕ/дл) в соответствующий период. Следующая таблица может быть использована для руководства по дозированию при кровотечениях и хирургических вмешательствах.

Таблица. Схема лечения при кровотечениях при хирургических вмешательствах

Профилактика

Для долгосрочной профилактики кровотечений у больных с тяжелой формой гемофилии А, дозы от 20 до 40 ME Вилате^®/кг массы тела должны быть введены с интервалом каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Непрерывная инфузия

До операции следует выполнить фармакокинетический анализ для оценки клиренса. Начальная скорость инфузии может быть рассчитана следующим образом:

Скорость инфузии (МЕ/кг/ч) = клиренс (мл/кг/ч) × желаемый стабильный уровень (МЕ/мл)

После первых 24 ч непрерывной инфузии клиренс следует рассчитывать заново ежедневно с помощью уравнения устойчивого состояния с измеренным уровнем и известной скоростью инфузии.

Во время курса лечения рекомендуется соответствующее определение уровня FVIII:C для определения дозы введения и частоты повторных вливаний. В частности, в случае серьезных хирургических вмешательств не обойтись без точного мониторинга заместительной терапии с помощью анализа свертывания (FVIII:C). У отдельных пациентов ответ на лечение фактором VIII может варьировать, достигая различных уровней в in vivo выздоровлении и демонстрируя различные Т_1/2. Необходимо проводить контроль возможности образования у пациентов нейтрализующих антител (ингибиторов) фактора VIII. Если не удается достичь ожидаемых уровней плазменной активности ФVIII или если кровотечение не контролируется соответствующей дозой, следует выполнить анализ для определения присутствия ингибиторов ФVIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов фактора VIII терапия может быть неэффективной, поэтому должны быть проведены другие лечебные мероприятия. Лечение таких больных должно проводится врачом, имеющим опыт в лечении пациентов с гемостатическими расстройствами.

Недостаточно данных, чтобы рекомендовать использование Вилате^® у детей в возрасте до 6 лет.

Правила введения раствора

Препарат вводят в/в после восстановления с помощью прилагаемого растворителя.

Скорость инъекции или инфузии не должна превышать 2-3 мл/мин.

Инструкция по разведению

1. Довести порошок и растворитель в закрытых флаконах до комнатной температуры. Температура должна поддерживаться во время восстановления раствора. Если для согревания растворителя используется водяная баня, следует внимательно следить за тем, чтобы вода не вступала в контакт с резиновыми пробками (не содержащими латекс) или крышками флаконов. Температура водяной бани не должна превышать +37°С.

2. Удалить обжимные колпачки с флаконов с лиофилизатом и растворителем, продезинфицировать резиновые пробки флаконов одной из спиртовых салфеток.

3. Снять защитную крышку с короткого конца двусторонней иглы, не прикасаться к открытому кончику иглы. Затем следует проколоть центр резиновой пробки флакона с растворителем, держа иглу вертикально. Для того, чтобы извлечь жидкость из флакона с растворителем полностью, игла должна быть введена в резиновую пробку таким образом, чтобы она пронизывала пробку и была видна во флаконе.

4. Снять защитную крышку с другого, длинного конца двусторонней иглы, не прикасаясь к открытому кончику иглы. Флакон с растворителем следует держать перевернутым вертикально над флаконом порошка и быстро проколоть иглой центр резиновой пробки флакона концентрата. Вакуум во флаконе с лиофилизатом втянет воду.

5. Удалить двухконцевую иглу с пустым флаконом растворителя из флакона с порошком, затем медленно вращать флакон, пока концентрат полностью не растворится. Вилате^® быстро растворяется при комнатной температуре до получения прозрачного раствора.

Раствор прозрачный или слегка опалесцирующий. Если концентрат не может раствориться полностью или формируются агрегаты, препарат не следует использовать.

Инструкция по введению

В качестве меры предосторожности следует измерять частоту пульса пациентов до и во время инфузии ФVIII. Если отмечено увеличение частоты пульса, скорость инфузии следует уменьшить или прервать введение.

1. После того, как порошок был восстановлен в порядке, описанном выше, следует удалить защитную крышку с фильтровальной иглы и проколоть резиновую пробку флакона с концентратом.

2. Снять крышку фильтровальной иглы и прикрепить шприц.

3. Повернуть флакон с прилагаемым шприцем вверх дном и втянуть раствор в шприц.

4. Продезинфицировать место инъекции спиртовой салфеткой.

5. Отсоединить фильтровальную иглу от шприца и прикрепить к шприцу вместо нее иглу-бабочку для инфузии.

6. Вводить раствор следует внутривенно с невысокой скоростью - 2-3 мл/мин.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, приливы крови к лицу, общая крапивница, головная боль, сыпь, гипотензия, вялость, тошнота, беспокойство, тахикардия, стеснение в груди, покалывание, рвота, затрудненное дыхание) наблюдаются редко и могут в некоторых случаях прогрессировать до тяжелой анафилаксии (включая шок). В редких случаях наблюдалась лихорадка.

Определение частоты: нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: редко - лихорадка.

Лабораторные данные: редко - ФVIII ингибиторы; очень редко - ФВ ингибиторы.

Болезнь Виллебранда

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно типа 3, очень редко могут образовываться нейтрализующие антитела к ФВ. Если ингибиторы появляются, в этом случае отмечается неадекватный клинический ответ. Ингибиторные антитела могут вызывать преципитацию и способствовать развитию анафилактических реакций. Поэтому пациентов, испытывающих анафилактические реакции, необходимо обследовать на наличие ингибиторов. Во всех подобных случаях рекомендуется связаться со специализированным центром лечения гемофилии.

В клинических исследованиях или при пострегистрационном применении до настоящего времени не было зарегистрировано ни одного случая возникновения ингибиторов к ФВ для Вилате^®.

Существует риск возникновения тромботических осложнений, особенно у пациентов с известными клиническими или лабораторными факторами риска. Поэтому необходимо проводить мониторинг у пациентов из группы риска для выявления ранних симптомов тромбоза. Профилактика венозных тромбоэмболий должна проводиться в соответствии с действующими рекомендациями.

У пациентов, получающих препараты ФВ, содержащие ФVIII, длительное повышение плазменного уровня FVIII:C может повышать риск тромбообразования.

Гемофилия А

У пациентов с гемофилией А могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к ФVIII. Если ингибиторы появляются, в этом случае отмечается неадекватный клинический ответ. В таких случаях рекомендуется связаться со специализированным центром лечения гемофилии.

Опыт применения Вилате^® у ранее не леченых пациентов (PUPs) ограничен. В ходе клинических испытаний с участием 24 PUPs, получавших Вилате^® в течение минимального периода 50 дней, только у 3 пациентов удалось обнаружить стойкий и клинически очевидный уровень ингибиторов выше 5 BU/мл. У 3 пациентов отмечались низкие титры транзиторных ингибиторов без каких-либо клинических проявлений, у 2 пациентов был отмечен низкий титр ингибиторов только один раз, о результатах последующего наблюдения не сообщается.

Не было отмечено образования ингибиторов у ранее получавших лечение пациентов.

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Как и при любой в/в инфузии белкового препарата плазмы крови, возможно возникновение аллергических реакций типа гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов и внимательно следить за возникновением любых симптомов на протяжении периода инфузии.

Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакции гиперчувствительности, включая сыпь, генерализованную крапивницу, чувство сдавливания в груди, одышку, гипотензию и анафилаксию. При появлении симптомов аллергии пациенту следует прекратить введение препарата немедленно и связаться со своим врачом.

В случае развития шока должны быть соблюдены современные медицинские стандарты для лечения шока.

Стандартные меры для предотвращения инфекций в результате использования лекарственных средств, приготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, скрининг индивидуальных донаций и пулов плазмы на специфические маркеры инфекции и включение эффективных шагов производства для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при введении лекарственных средств, приготовленных из человеческой крови или плазмы, возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим патогенам.

Принятые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких, как ВИЧ, гепатит В и С, а также для безоболочечного вируса гепатита А. Принимаемые меры могут иметь ограниченное действие против безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19.

Парвовирус В19 может быть опасен для беременных женщин (инфекция плода), а также для лиц с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, гемолитическая анемия).

Рекомендуется соответствующая вакцинация (от гепатита А и В) для пациентов при регулярном/повторном получении концентратов ФVIII/ФB, произведенных из плазмы крови человека.

Настоятельно рекомендуется, чтобы каждый раз, когда Вилате^® вводят пациенту, имя и номер партии препарата записывались в целях поддержания связи между пациентом и партией препарата.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Болезнь Виллебранда

При использовании препаратов ФВ, содержащих ФVIII, лечащий врач должен знать, что непрерывное лечение может привести к чрезмерному подъему FVIIl:C. У пациентов, получающих препараты ФВ, содержащие ФVIII, следует проверить плазменные уровни FVIII:C во избежание избыточного повышения уровня FVIII:C в плазме крови, что может увеличить риск тромботических событий.

Существует риск возникновения тромботических событий при использовании препаратов ФВ, содержащих ФVIII, особенно у пациентов с известными клиническими или лабораторными факторами риска. Поэтому пациентов из группы риска следует проверять для выявления ранних симптомов тромбоза. Профилактику венозной тромбоэмболии следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями.

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно типа 3, могут образоваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к ФВ. Если не удается достичь ожидаемых уровней плазменной активности VWF:RCo или если кровотечение не контролируется соответствующей дозой, следует выполнить анализ для определения присутствия ингибиторов ФВ. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов ФВ терапия может быть неэффективной, поэтому следует проводить другие лечебные мероприятия. Лечение таких больных должен проводить врач, имеющий опыт в лечении пациентов с гемостатическими расстройствами.

Гемофилия А

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к ФVIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти ингибиторы, как правило, представляют собой IgG, направленные против прокоагулянтной активности ФVIII, которые количественно оцениваются в модифицированных единицах Бетесда (BU) на мл плазмы с помощью модифицированного теста. Риск образования ингибиторов коррелирует с воздействием антигемофилического ФVIII, этот риск наиболее высок в течение первых 20 дней применения. Редко ингибиторы могут образовываться после первых 100 дней лечения. Пациентов, получающих ФVIII, следует тщательно контролировать для выявления образования ингибиторов путем соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований.

Наблюдались случаи рецидивирования ингибиторов (низкий титр) после переключения с одного препарата ФVIII на другой у ранее получавших лечение пациентов с продолжительностью терапии более 100 дней со случаями образования ингибиторов в анамнезе. Поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами для выявления образования ингибиторов после перевода с любого препарата.

Препарат содержит до 2.55 ммоль натрия (58.7 мг) в дозировке 500 ME ФVIII и ФВ/флакон и до 5.1 ммоль натрия (117.3 мг) в дозировке 1000 ME ФVIII и ФВ/флакон. Это следует принимать во внимание пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием натрия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Никакого влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не наблюдалось.

Не сообщалось о симптомах передозировки человеческого ФVIII или ФВ. Тромбоэмболические осложнения могут возникнуть в случае серьезной передозировки.

Неизвестно о каком-либо взаимодействии с другими лекарственными средствами.

Несовместимость

Вилате^® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или вводить одновременно с другими препаратами для в/в введения в той же инфузионной системе. Следует использовать только совместно поставляемые наборы для инъекций, т.к. на внутренней поверхности некоторых видов инфузионного оборудования может произойти абсорбция ФVIII/ФВ, что приведет к неэффективности лечения.