Герцептин, пор-к для инфузий лиоф. 150мг флакон №1

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgGl, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющие комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 или с-еrВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермаль- ного ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 25-30% больных и в ткани распространенного рака желудка у 6.8-42.6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболе-вания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 invivo и invitro. Invitroантитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией

Клинические исследования по изучению эффективности препарата

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Монотерапия препаратом Герцептин^® проводилась в клинических исследо ваниях у пациенток с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2, не ответивших на одну или более схем химиотерапии.

Герцептин^® также применялся в клинических исследованиях в комбинации с паклитакселом или препаратом антрациклинового ряда (доксорубицин или эпирубицин) + циклофосфамид (АС) в первой линии терапии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

Пациентки, ранее получавшие адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, получали паклитаксел (175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии) с/без препарата Герцептин^®. Пациентки получали Герцептин^® до прогрессирования заболевания.

Монотерапия препаратом Герцептин^®, проводимая в качестве терапии второй и третьей линии у женщин с HER2 положительным метастатическим РМЖ, давала частоту объективного ответа равную 15% и медиану выживаемости 13 месяцев.

Применение препарата Герцептин^® в комбинации с паклитакселом в первой линии терапии у женщин с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 3.9 месяца (с 3.0 до 6.9 месяцев), частоту опухолевого ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением одного паклитаксела.

Применение препарата Герцептин^® в комбинации с доцетакселом в первой линии терапии HER2 положительного метастатического рака молочной железы также изучалось в рандомизированном контролируемом исследовании.

Применение препарата Герцептин^® в комбинации с доцетакселом значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), медиану времени до прогрессирования заболевания на 5.6 месяцев и медиану выживаемости (с 22.7 до 31.2 месяцев) по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Терапия препаратом Герцептин^® в комбинации с анастрозолом

Изучалось применение препарата Герцептин® в комбинации с анастрозолом в терапии первой линии метастатического рака молочной железы у женщин с HER-2 гиперэкспрессией и положительными гормональными рецепторами (т.е. эстрогеновыми и/или прогестероно- выми рецепторами). В группе женщин, получавших Герцептин^® в комбинации с анастрозолом, выживаемость без прогрессирования увеличилась в 2 раза (с 2.4 месяцев (монотерапия анастрозолом) до 4.8 месяцев (комбинация анастрозола с препаратом Герцептин^®)). При применении данной комбинации также отмечено улучшение следующих показателей: общий ответ (с 6.7% до 16.5%), частота клинического улучшения (с 27.9% до 42.7%), время до прогрессирования заболевания (с 2.4 месяцев до 4.8 месяцев). Время до достижения ответа и продолжительность ответа не различались в двух группах. Медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяца. Увеличение было статистически незначимо, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение препаратом Герцептин^®. Показатель выживаемости не менее 2 лет отмечен у 52% женщин, получавших Герцептин^® и анастрозол, у 45% женщин, получавших только анастрозол.

Ранние стадии рака молочной железы

Применение препарата Герцептин^® каждые 3 недели в течение 1 года в адъювантной терапии HER2 положительного рака молочной железы у пациенток после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии и лучевой терапии (если применимо) по сравнению с наблюдением изучалось в многоцентровом рандомизированном исследовании (HERA). Пациентки, которым был назначен Герцептин®, получали однократно исходную нагрузочную дозу 8 мг/кг, далее через 3 недели дозу 6 мг/кг, которая вводилась каждые 3 недели в течение одного года. Результаты эффективности, полученные в исследовании HERA, суммированы в следующей таблице.

Таблица 1. Однолетние результаты эффективности, полученные в исследовании HERA.

Показатель выживаемости без признаков заболевания в группе препарата Герцептин^® увеличился на 7.6% (с 78.2% до 85.8%).

Распространенный рак желудка

Результаты эффективности исследования ToGA суммированы в таблице 2. В исследовании участвовали пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу HER2-положительной неоперабельной местно-распространенной или рецидивирующей и/или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода, не подлежащих радикальной терапии. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, которая определялась как время со дня рандомизации до дня смерти по любой причине. На момент анализа 349 всех рандомизированных пациентов имели летальный исход: 182 пациента (62.8%) в контрольной группе и 167 пациентов (56.8%) в основной группе. Большинство летальных исходов было связано с основным заболеванием.

Общая выживаемость значительно улучшилась в группе Герцептин^® +капецитабин/5-фторурацил (5-ФУ) и цисплатин по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ и цисплатин (р=0.0046, логранговый тест). Медиана выживаемости составила 11.1 месяцев в группе капецитабин/5-ФУ и цисплатин и 13.8 месяцев в группе Герцептин^® + капецитабин/5-ФУ и цисплатин, соответственно. Риск летального исхода снизился на 26% (отношение рисков [ОР] 0.74 (95% доверительный интервал (ДИ) 0.60-0.91)) в группе препаратаГерцвнтин^® по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ.

Вторичный анализ в подгруппах показывает, что таргетное лечение опухолей с более высокими уровнями белка HER2 (IHC2+/FISH+ и IHC3+/независимо от статуса FISH) приводит к более высокому эффекту лечения. Медиана общей выживаемости в группе с высокой экспрессией HER2 (IHC2+/FISH+) составила 11.8 месяцев по сравнению с 16 месяцами (ОР 0.65 (95% ДИ 0.51-0.83)) в группе IHC3+/независимо от статуса FISH, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания - 5.5 месяцев по сравнению с 7.6 месяцами (ОР 0.64 (95% ДИ 0.51-0.79)), соответственно.

Таблица 2. Обзор данных эффективности в исследовании В018255.

FP: Фторпиримидин/цисплатин

FP+H: Фторпиримидин/цисплатин + Герцептин^®

^а отношение шансов

ДИ - доверительный интервал

Иммуногенностъ

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин^® у нее отсутствовали.

Данные доклинических исследований

Тератогенность: исследования репродуктивности, проведенные на яванских макаках, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявили тератогенного действия препарата или его отрицательного влияния на фертильность. Однако, при оценке риска репродуктивной токсичности у человека следует иметь в виду важную роль рецептора HER2 в нормальном развитии плода у грызунов, а также гибель эмбрионов у мутантных мышей, не имеющих этого рецептора. На ранних (20-50 день беременности) и поздних (120-150 день беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту.

Прочее

Лактация: исследование, проведенное на кормящих яванских макаках в дозах, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу у человека 2 мг/кг препарата Герцептин^®, продемонстрировало, что трастузумаб выделяется с молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.

Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим раком молочной железы и ранними стадиями рака молочной железы. В исследованиях I фазы при введении препарата в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг один раз в неделю фармакокинетика носила дозозависимый характер. С возрастанием дозы средний T_1/2 увеличивался, а клиренс препарата уменьшался.

Рак молочной железы

Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния при раке молочной железы (РМЖ)

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациенток с метатастическим раком молочной железы после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) с последующим еженедельным введением в дозе 2 мг/кг применялся популяционный фармакокинетический метод с использованием данных из исследований I фазы, II фазы и базовых исследований III фазы. В ходе данного анализа типичный клиренс трастузумаба составил 0.225 л/сут, объем распределения - 2.95 л, T_1/2 терминальной фазы - 28.5 дней (95% доверительный интервал, диапазон 25.5-32.8 дней). К 20 неделе концентрация трастузумаба в сыворотке достигала равновесного состояния, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - 578 мг×день/л, минимальная (C_min) и максимальная концентрации (С_mах) составляли 66 мг/мл и 110 мг/мл, соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.

При назначении препарата Герцептин^® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями РМЖ по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели) минимальная концентрация трастузумаба в равновесном состоянии составила 63 мг/л к 13 циклу терапии и была сравнима с таковой у больных с метастатическим РМЖ.

Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофос- фамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияло на фармакокинетику трастузумаба. Назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Распространенный рак желудка

Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния при распространенном раке желудка

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся популяционный фармакокинетический метод с использованием данных исследования III фазы (ВО18255). В данном анализе клиренс трастузумаба составлял 0.378 л/сут, V_d - 3.91 л, T_1/2 в равновесном состоянии - 12.2 дня. Предполагаемый средний показатель AUC в равновесном состоянии (в течение периода 3 недель в равновесном состоянии) составлял 1030 мг/сут/л, медиана С_mах в равновесном состоянии - 128 мг/л, медиана C_min- 23 мг/л. Равновесные концентрации достигаются к 49 дню (4 равновесных периода полувыведения), т.е. приблизительно через 7 недель.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов старческого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Старческий возраст

Как было продемонстрировано, возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

— в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых).

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии.

Распространенный рак желудка

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводножелудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в комбинации с капецитабином или внутривенным введением 5-фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин^® является обязательным.

Герцептин^® вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/м струйно или болюсно нельзя!

Внимание!

Герцептин^® не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое флакона с 150 мг препарата Герцептин^® разводят в 7.2 мл стерильной воды для инъекций

При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.

Инструкция по приготовлению концентрата

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 150 мг препарата Герцептин^®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.

2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Условия хранения приготовленного концентрата

Флакон со 150 мг препарата используется только однократно.

Концентрат раствора препарата Герцептин^® физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре 2-8°С после растворения стерильной водой для инъекций. Не замораживать!

Разведение концентрата следует осуществлять непосредственно после его приготовления. В исключительных случаях концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если разведение концентрата происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший концентрат.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Определить объем раствора:

— необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = (масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)) : (21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)).

— необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = (масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочнаяили 6 мг/кг поддерживающая)) : (21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)).

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузий может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если разведение концентрата и приготовление раствора для инфузий происходило в контролиро ванных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

Еженедельное введение

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузий. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций. В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузий. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

В клинических исследованиях пациенты получали Герцептин^® до прогрессирования заболевания.

Альтернативное введение - через 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 недели в виде 90-минутной в/в капельной инфузий. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузий.

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения) и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (8 мг/кг, в виде 90-минутной в/в капельной инфузий) и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 недели.

В клинических исследованиях пациенты с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка получали Герцептин^® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин^® в течение 1 года или до прогрессирования заболевания.

Коррекция дозы

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин^® не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин^® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля сложнений, обусловленных нейтропенией.

Особые указания по дозированию

Пациенты старческого возраста. Данные свидетельствуют об отсутствии изменения распределения препарата Герцептин^® в зависимости от возраста. В клинических исследованиях дозу больным старческого возраста не снижали.

Дети. Эффективность и безопасность применения у детей не установлены.

Клинические исследования

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

В двух ведущих исследованиях пациенты получали Герцептин^® в виде монотерапии или в комбинации с паклитакселом. Развитие нежелательных реакций возможно примерно у 50% больных. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы инфузионных реакций, такие как озноб, лихорадка, обычно возникающие после первой инфузии препарата.

Следующие нежелательные реакции, связанные с препаратом Герцептин^®, возникали у ≥10% пациентов в двух ведущих исследованиях:

со стороны организма в целом: боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, озноб, лихорадка, головные боли, боли;

со стороны системы пищеварения: диарея, тошнота, рвота;

со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия;

со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь.

Следующие нежелательные реакции, связанные с препаратом Герцептин^®, возникали у >1% и <10% пациентов в двух ведущих исследованиях:

со стороны организма в целом: боли в спине, гриппоподобный синдром, инфекции, боли в области шеи, недомогание, реакции гиперчувствительности;

со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение;

со стороны системы пищеварения: анорексия, запор, диспепсия;

со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкопения;

со стороны обмена веществ: периферические отеки, отеки;

со стороны костно-мышечной системы: оссалгия;

со стороны нервной системы: тревога, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, сонливость, мышечный гипертонус, периферическая невропатия;

со стороны дыхательной системы: астма, усиление кашля, одышка, носовое кровотечение, нарушение функции легких, плевральный выпот, фарингит, ринит, синусит;

со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей;

со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд, потливость, нарушение структуры ногтей, сухость кожи, алопеция, акне, макулопапулезная сыпь.

В другом рандомизированном клиническом исследовании больные метастатическим раком молочной железы получали доцетаксел с или без препарата Герцептин^®. В таблице, приведенной ниже, представлены частые негематологические нежелательные явления встречавшиеся у ≥10% пациентов в соответствии с проводимой терапией.

Таблица 3. Частые негематологические нежелательные явления, встречавшиеся у ≥10% пациентов, в соответствии с проводимой терапией.

В рандомизированном открытом исследовании (TAnDEM) при сравнении терапии препаратом Герцептин® в комбинации с анастразолом с монотерапией анастразолом у больных метастатическим раком молочной железы новые нежелательные явления не развивались, а увеличения частоты возникновения нежелательных явлений, уже зарегистрированных в других клинических исследованиях у пациентов с метастатическим раком молочной железы, не наблюдалось.

Ранние стадии рака молочной железы

В таблице 4 представлены нежелательные явления, зарегистрированные в течение 1 года у ≥1% больных ранними стадиями HER2-позитивного рака молочной железы, участвовавших в рандомизированном открытом исследовании HERA.

Таблица 4. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение 1 года у ≥1% больных, в соответствии с проводимой терапией.

* Нежелательные явления наблюдались в группе препарата Герцептин^® чаще (с разницей >2%), чем в группе сравнения (без терапии препаратом Герцептин^®), поэтому могут быть связаны с терапией препаратом Герцептин^®.

Распространенный рак желудка

В таблице 5 представлены нежелательные явления, часто наблюдавшиеся в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы по изучению применения трастузумаба в комбинации с фторпиримидином и цисплатином против применения одной только химиотерапии в первой линии терапии HER2- положительного распространенного рака желудка (исследование ToGA, В018255Е).

Таблица 5. Часто возникавшие нежелательные явления (любой степени тяжести с частотой возникновения как минимум 10%).

Нижеперечисленная информация относится ко всем показаниям

Инфузионные реакции

В ходе первой инфузии часто возникают озноб и/или лихорадка. Кроме того, могут возникать: тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, астения и гипертензия. Обычно эти симптомы выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях препарата Герцептин^® возникают редко. Они могут купироваться с помощью анал ьгетиков или жаропонижающих средств типа: меперидина, парацетамола или антигистаминных препаратов, например, дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение препарата Герцептин^®, которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистрессом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально фатальному исходу.

Реакции гиперчувствительности

В единичных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Кардиотоксичностъ

Рак молочной железы

В ходе терапии препаратом Герцептин^® могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (галоп), снижение фракции выброса.

В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении препаратом Герцептин^® в комбинации с паклитакселом в основных клинических исследованиях составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом - 1-4%, монотерапией препаратом Герцептин^® - 6-9%. Наибольшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). В последующих исследованиях при проспективном наблюдении за состоянием сердечно-сосудистой системы в процессе лечения препаратом Герцептин^® симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию препаратом Герцептин^® и доцетакселом, не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.

У пациентов, получавших Герцептин^® в адъювантной терапии в течение 1 года (исследование HERA), частота случаев хронической сердечной недостаточности III-IVфункционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) составила 0.6%. Так как средний период полувыведения составляет 28.5 дней (95% доверительный интервал (ДИ), диапазон 25.5 - 32.8 дней), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 20 недель (95% ДИ, диапазон18-24 недель). Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.

Распространенный рак желудка

На этапе скрининга в исследовании ToGAмедиана фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в группе фторпиримидин/цисплатин составила 64% (диапазон 48-90%), а в группе фторпиримидин/цисплатин +Герцептин^® - 65% (диапазон 50-86%). В большинстве случаев снижение ФВЛЖ в исследовании ToGAбыло бессимптомным за исключением одного пациента, получавшего Герцептин^®, у которого снижение ФВЛЖ сопровождалось признаками сердечной недостаточности.

Ниже представлены обобщенные результаты изменения ФВЛЖ по сравнению с показателями на этапе скрининга.

* Включены только те пациенты, у которых для оценки показателя использовались одинаковые методы исходно и на последующем визите (фторпиримидин + цисплатин, n=187, и Герцептин^® + фторпиримидин/цисплатин, n=237).

В целом не наблюдалось значительной разницы в кардиотоксичности между основной и контрольной группами. В группе терапии фторпиримидин/цисплатин (N=290) и группе терапии трастузумаб/ фторпиримидин/цисплатин (N=294) нежелательные кардиальные явления любой степени тяжести возникали у 6% пациентов. Явления ≥3 степени тяжести (NCIСТСАЕ V3.0) возникали у 3% пациентов из группы фторпиримидин/ цисплатин (у 9 пациентов возникло 9 явлений) и у 1% пациентов из группы трастузумаб/фторпиримидин/цисплатин (у 4 пациентов возникло 5 явлений).

Гематологическая токсичность

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин^® метастатического рака молочной железы проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3 степени по классификации ВОЗ отмечаются менее чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4 степени не отмечалось.

У больных, получавших Герцептин^® в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34% и 21%, соответственно).

Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин^® и доцетаксел, по сравнению с моно- терпией доцетакселом (32% и 22%) 3 и 4 степени тяжести нейтропении, соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/ нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, лечившихся препаратом Герцептин^® в комбинации с доцетакселом (23% и 17%, соответственно). В исследовании HERAгематологическая токсичность 3 и 4 степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC отмечалась у 0.4% пациентов, получавших Герцептин^®, по сравнению с 0.6% у пациентов, не получавших Герцептин^®.

Распространенный рак желудка

Наиболее часто сообщаемые нежелательные явления со стороны системы кроветворения и лимфатической системы ≥3 степени тяжести, возникавшие с частотой не менее 1 % в каждой группе терапии, представлены ниже.

Общее число пациентов, у которых отмечены нежелательные явления ≥3 степени токсичности NCI СТСАЕ v3.0 со стороны системы кроветворения и лимфатической системы, составило 38% в группе фторпиримидин/ цисплатин и 40% в группе Герцептин^® + фторпиримидин/цисплатин.

В целом значительных различий в гематологической токсичности между основной группой и группой сравнения не наблюдалось.

Гепато- и нефротоксичность

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин^® гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим раком молочной железы. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин^® и паклитаксел, гепатотоксичность 3 и 4 степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7% и 15%, соответственно). Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась.

Распространенный рак желудка

В исследовании ToGA существенных различий в возникновении гепато- и нефротоксичности между двумя исследовавшимися группами терапии (Герцептин^® и фторпиримидин+цисплатин; фторпиримидин+цисплатин) не наблюдалось.

Не отмечалось значительного увеличения явлений нефротоксичности ≥3 степени по классификации NCIСТСАЕ (v3.0) в группе Герцептин^® и фторпиримидин+цисплатин, по сравнению с группой фторпиримидин+цисплатин (3% и 2%, соответственно). Единственным нежелательным явлением ≥3 степени токсичности по классификации NCI СТСАЕ (v3.0) со стороны системы печени и желчевыводящих путей была гипербилирубинемия. При этом не отмечалось значительного увеличения частоты возникновения данного явления в группе Герцептин^® и фторпиримидин+цисплатин, по сравнению с группой фторпиримидин+цисплатин (1% и <1%, соответственно).

Диарея

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин^® диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим раком молочной железы. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию препарата Герцептин^® с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.

У пациентов с ранними стадиями РМЖ (исследование HERA) диарея встречалась с частотой 7%.

Распространенный рак желудка

В исследовании ToGA у 109 пациентов (37%) из группы Герцептин^® и фторпиримидин +цисплатин и у 80 пациентов (28%) из группы сравнения возникала диарея различной степени тяжести.

При использовании классификации NCIСТСАЕ (v3.0) диарея ≥3 степени тяжести зарегистрирована у 4% пациентов из группы фторпиримидин/цисплатин и у 9% из группы Герцептин^® + фторпиримидин/цисплатин.

Инфекции

Частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер-ассоциированных инфекций была больше при лечении препаратом Герцептин^®.

Серьезные нежелательные реакции

По меньшей мере один случай, приведенных ниже серьезных нежелательных реакций, зарегистрирован по крайней мере у одного пациента, получавшего монотерапию препаратом Герцептин^® или Герцептин^® в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, анафилаксия и анафилактический шок, атаксия, сепсис, озноб и лихорадка, астения, лихорадка, тремор, головная боль, парез, боли в груди, усталость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, нарастание застойной сердечной недостаточности, снижение фракции выброса, гипотензия, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства. Со стороны пищеварительной системы: гепатотоксичность, диарея, тошнота и рвота.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкемия, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.

Инфекции: флегмона, рожистое воспаление.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь.

Постмаркетинговые наблюдения

Приведенные ниже дополнительные серьезные нежелательные реакции наблюдались по меньшей мере у одного пациента при постмаркетинговом использовании препарата:

со стороны организма в целом: инфузионные реакции, периферические отеки, оссалгия, кома, менингит, отек мозга, нарушения мышления;

со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перикардит, гипертензия;

со стороны пищеварительной системы: панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха;

со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, гипопротромбинемия;

со стороны костно-мышечной системы: миалгия;

со стороны, системы дыхания: одышка, гипоксия, отек гортани, острый респираторный дистресс, респираторный дистресс-синдром у взрослых, плевральный выпот, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз;

со стороны мочевыделительной системы: гломерулонефропатия, почечная недостаточность;

со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: дерматит, крапивница;

со стороны органов чувств: глухота.

Повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью применять при:

Ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие, предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/ циклофосфамидом.

Беременность и период кормления грудью

В связи с ограниченным опытом применения препарата Герцептин^® во время беременности, Герцептин^® противопоказан беременным. Неизвестно выделяется ли Герцептин^® с молоком. Поскольку иммуноглобулины класса Gчеловека (Герцептин^® является молекулой подкласса IgGl) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения препаратом Герцептин^® и на протяжении 6 месяцев после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.

Лечение препаратом Герцептин^® следует проводить только под наблюдением онколога. Редко при введении препарата Герцептин^® возникали тяжелые инфузионные нежелательные реакции: одышка, гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом и респираторный дистресс, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении ингаляции кислорода, бета- адреностимуляторов, глюкокортикостероидов. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие, или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.

При применении препарата Герцептин^® в пострегистрационном периоде редко регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальных исходом. Кроме того наблюдались редкие случаи легочных инфильтратов, острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии, пневмонита, плеврального выпота, респираторного дистресса, острого отека легких и легочной недостаточности. Данные явления возникали как во время инфузии (как проявления инфузионных реакций), так и после введения препарата. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое.

Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии препаратом Герцептин^® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии

антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), может быть средней степени тяжести или тяжелого течения и в ряде случаев может привести к летальному исходу.

При лечении больных с уже имеющейся симптоматической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ишемической боле знью сердца, а у больных с ранним РМЖ и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин^®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения препаратом Герцептин^® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

Поскольку на ранних стадиях РМЖ больные с установленной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, не контролируемыми аритмиями высокого риска, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми пороками сердца, признаками трансмурального инфаркта миокарда по данным ЭКГ, плохо контролируемой артериальной гипертензией не принимали участие в исследовании HERA, то информация о соотношении польза/риск у таких пациентов отсутствует, и следовательно лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется. В ходе лечения препаратом Герцептин^® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. Мониторинг функции сердца может помочь в выявлении пациентов с дисфункцией миокарда.

При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6-8 недель).

При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин^®, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При снижении ФВ ЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или ниже 50%, терапию препаратом Герцептин^® следует прервать и провести повторное исследование ФВ ЛЖ через 3 недели, если ФВ ЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск. При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин^® необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию препаратом Герцептин^® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин^® у пациентов, испытавших явления кардиотоксичности, в проспективных исследованиях не изучалась. Однако, состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность в основополагающих исследованиях, улучшалось при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин^® эффективно, продолжали еженедельную терапию препаратом Герцептин^® без ухудшения состояния сердца.

Стерильная вода для инъекций, использующаяся для разведения содержимого флакона с 150 мг препарата Герцептин^®, не содержит бензиловый спирт.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не наблюдалось. Введение препарата Герцептин^® в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин^® учеловека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Герцептин^® не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин^® нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными препаратами.

Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин^® и инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена не наблюдалось.