Алзепил, таблетки п/о 5мг упаковка №56

Средство для лечения деменции, антихолинэстеразное.

Донепезила гидрохлорид является специфическим и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Препарат оказывает терапевтический эффект путем улучшения холинергической нейротрансмиссии. Этот эффект достигается за счет повышения концентрации ацетилхолина в синаптической щели вследствие обратимого подавления его гидролиза холинэстеразой.

Всасывание
Cmax в плазме крови достигаются примерно через 3-4 ч после приема препарата внутрь. Концентрации препарата в плазме и AUC (площадь под фармакокинетической кривой) растут пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет примерно 70 часов. Введение нескольких доз один раз в день приводит к постепенному достижению равновесного состояния. Равновесное состояние приблизительно достигается в течение 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрации донепезила гидрохлорида в плазме крови и соответствующая фармакодинамическая активность мало изменяются на протяжении дня.

Пища не влияет на всасывание донепезила гидрохлорида.

Распределение
Примерно 95% донепезила гидрохлорида связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы активного метаболита 6-О-дезметилдонепезила неизвестно. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях организма окончательно не исследовано. У здоровых мужчин-добровольцев через 240 ч после введения однократной дозы 5 мг/кг ¹⁴С-меченого донепезила гидрохлорида примерно 28% метки задерживалось в организме. Это свидетельствует о том, что донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты могут задерживаться в организме на срок более 10 дней.

Метаболизм и выведение
Донепезила гидрохлорид выделяется с мочой как в неизменном виде, так и в виде множественных метаболитов, образованных системой цитохрома Р450, из которых не все идентифицированы. После однократного введения дозы 5 мг ¹⁴С-меченого донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная в процентах введенной дозы, была в основном представлена неизмененным донепезила гидрохлоридом (30%), 6-О-дезметилдонепезилом (11% - единственный метаболит, обладающий активностью, подобной активности донепезила гидрохлорида), донепезил-цис-N-оксидом (9%), 5-О-дезметилдонепезилом (7%), глюкуронидным коньюгатом 5-О-дезметилдонепезила (3%).

Примерно 57% суммарной введенной радиоактивности обнаруживалось в моче (17% в виде неизмененного донепезила) и 14.5% в кале, что свидетельствует о том, что биотрансформация и выделение с мочой являются основным способом выведения препарата. Нет свидетельств кишечно-печеночной циркуляции донепезила гидрохлорида и/или какого-либо из его метаболитов.

Концентрация донепезила в плазме крови снижается с T1/2 около 70 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол, раса и курение не оказывают клинически существенного влияния на концентрации донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетика донепезила не была специально исследована у здоровых пожилых испытуемых, пациентов с болезнью Альцгеймера или больных сосудистой деменцией. Однако средние концентрации препарата в плазме крови пациентов были очень близки к концентрациям в плазме молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с легкими или умеренным нарушением функции печени имели повышенные Css донепезила в плазме крови. Средняя величина AUC была повышена на 48% и средняя величина Cmax на 39% (см. раздел Режим дозирования).

— симптоматическое лечение болезни Альцгеймера легкой или средней тяжести.

Препарат следует принимать внутрь, вечером перед отходом ко сну.

У взрослых и пожилых пациентов лечение начинают с дозы 5 мг 1 раз/сут. Суточную дозу 5 мг следует принимать не менее одного месяца, чтобы можно было оценить самые ранние клинические ответы на лечение и достичь равновесной концентрации донепезила. Через месяц, после клинической оценки эффекта дозы 5 мг/сут, дозу препарата Алзепил® можно повысить до 10 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза равна 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут, в клинических испытаниях не исследованы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Диагноз должен быть основан на принятых рекомендациях, например, DSM IV, ICD 10. Лечение донепезилом можно начинать только при наличии лиц, ухаживающих за пациентом и способных регулярно следить за приемом препарата. Поддерживающую терапию следует продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому следует регулярно оценивать клинический эффект донепезила. Если терапевтический эффект более не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата. Индивидуальный ответ на донепезил предсказать невозможно.

После прекращения применения препарата наблюдается постепенное ослабление благоприятного эффекта препарата Алзепил®. После резкого прекращения приема препарата синдром отмены не наблюдается.

Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. это состояние не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида.

В связи с возможным увеличением экспозиции при легком или умеренном нарушении функции печени (см. раздел Фармакокинетика) повышение дозы следует выполнять с учетом индивидуальной переносимости. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Алзепил® не рекомендуется назначать детям и подросткам.

Самыми частыми нежелательными явлениями являются диарея, мышечные спазмы, утомляемость, рвота и бессонница. Сообщалось также о головокружении, головной боли, болевых ощущениях, несчастных случаях и простудах. В большинстве случаев эти явления проходят самостоятельно и не требуют прекращения приема препарата.

Нежелательные реакции, зарегистрированные чаще, чем в отдельных случаях, перечислены ниже по классам систем органов и частоте. В зависимости от частоты событий они определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), очень редко (<1/10) или наблюдаемые с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным).

Лабораторные исследования: нечасто - незначительное повышение концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови.

Со стороны сердца: нечасто – брадикардия; редко - синоатриальная блокада, AV-блокада.

Со стороны нервной системы: часто - обмороки*, головокружение, бессонница; нечасто – судорожные припадки*; редко – экстрапирамидные симптомы, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, тошнота; часто – рвота, расстройство желудка; нечасто – кровотечение из ЖКТ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Нарушения метаболизма и питания: часто - анорексия.

Инфекции и инвазии: часто - простуда.

Ранение, отравление и осложнение процедур: часто - несчастный случай.

Общие нарушения и состояние тканей в месте введения: очень часто - головная боль; часто – утомляемость, боль.

Расстройства гепатобилиарной системы: редко - нарушение функции печени, в т.ч. гепатит***.

Психические нарушения: часто - галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**.

* При обследовании пациентов с обмороками или судорожными припадками следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме (см. раздел Особые указания).

** В зарегистрированных случаях галлюцинаций, возбуждения и агрессивного поведения эти проявления прекратились после снижения дозы или отмены препарата.

*** При нарушении функции печени невыясненной этиологии следует рассмотреть возможность отмены препарата Алзепил®.

Эффективность донепезила не установлена у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, другими видами деменции или нарушением памяти (например, при возрастном снижении когнитивной функции).

Анестезия

Алзепил® является ингибитором холинэстеразы, в связи с чем он может усилить мышечную релаксацию сукцинилхолинового типа во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения

Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, могут оказывать ваготонические эффекты на частоту сердечного ритма (например, вызывать брадикардию). Возможность такого действия следует особенно учитывать при слабости синусового узла или других нарушениях суправентрикулярного проведения в сердце, например, при синоатриальной или AV-блокаде.

Сообщалось об обмороках и судорожных припадках. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.

Нарушения функции ЖКТ

Пациенты с повышенным риском развития язв, например, имеющие в анамнезе язвенную болезнь или получающие сопутствующее лечение НПВС, нуждаются в наблюдении для выявления симптомов язвообразования. Однако клинические исследования донепезила в сравнении с плацебо не выявили повышение частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Мочеполовая система

Ингибиторы холинэстеразы могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, однако такие эффекты не наблюдались в клинических исследованиях донепезила.

Неврологические состояния

Считается, что ингибиторы холинэстеразы обладают некоторой склонностью к провоцированию генерализованных судорожных припадков. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Ингибиторы холинэстеразы могут усиливать или вызывать экстрапирамидные симптомы.

Нарушения функции легких

Ингибиторы холинэстеразы, в связи с их фармакологическим действием, следует назначать с осторожностью больным с бронхиальной астмой или обструктивной болезнью легких в анамнезе.

Следует избегать одновременного введения препарата Алзепил® и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также холиномиметиков и холиноблокаторов.

Тяжелое нарушение функции печени

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Злокачественный нейролептический синдром – потенциально опасное для жизни расстройство, которое характеризуется гипертермией (лихорадкой), мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, измененным сознанием, повышенной активностью сывороточной КФК. Дополнительные симптомы могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Существуют редкие сообщения о развитии ЗНС, связанного с применением донепезила, особенно у пациентов, также получающих сопутствующую терапию антипсихотическими лекарственными средствами.

Если у пациента развились признаки и симптомы ЗНС или присутствует необъяснимая высокая температура без дополнительных клинических проявлений, лечение следует прекратить.

Смертность в клинических исследованиях сосудистой деменции

Были проведены три клинических испытания продолжительностью 6 месяцев с участием пациентов, соответствующих критериям NINDS-AIREN возможной или вероятной сосудистой деменции (СД). Критерии NINDS-AIREN разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть связана только с сосудистыми причинами, и исключения пациентов с болезнью Альцгеймера.

В первом исследовании частота случаев смерти была 2/198 (1%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 5/206 (2.4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 7/199 (3.5%) в группе плацебо. Во втором исследовании частота случаев смерти была 4/208 (1.9%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, 3/215 (1.4%) в группе, получающей 10 мг донепезила гидрохлорида, и 1/193 (0.5%) в группе плацебо. В третьем исследовании частота случаев смерти была 11/648 (1.7%) в группе, получающей 5 мг донепезила гидрохлорида, и 0/326 (0%) в группе плацебо.

Частота случаев смерти во всех группах, получающих донепезила гидрохлорид, в трех исследованиях СД (1.7%) была численно выше, чем в группе плацебо (1.1%), однако это различие не было статистически достоверным. Большинство случаев смерти пациентов, принимающих донепезила гидрохлорид или плацебо, наступали в результате различных сосудистых нарушений, которые являются ожидаемыми в данной популяции пожилых лиц с сопутствующими поражениями сосудов. Анализ всех серьезных несмертельных и смертельных сосудистых нарушений не выявил различия в частоте их появления в группах, получающих донепезила гидрохлорид и плацебо.

В объединенных материалах исследований болезни Альцгеймера (n=4146), а также тех же исследований болезни Альцгеймера с добавлением исследований сосудистой деменции (общее число пациентов 6888) показатели смертности в группах плацебо численно превосходят такие же показатели в группах, получавших донепезила гидрохлорид.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Донепезил оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.

Деменция может ухудшить управление транспортными средствами или снизить способность к управлению механизмами. Кроме того, донепезил может вызвать утомляемость, головокружение и мышечные спазмы, в основном в начале курса или при повышении дозы.

Лечащий врач должен постоянно оценивать способность больных, получающих донепезил, управлять транспортными средствами или сложными механизмами.

По существующим оценкам, медиана летальной дозы донепезила гидрохлорида после однократного приема внутрь у мышей и крыс равна соответственно 45 мг/кг и 32 мг/кг, что примерно в 225 и 160 раз выше максимальной рекомендуемой для человека дозы 10 мг/кг/сут. У животных наблюдались дозозависимые признаки стимуляции холинергической системы, к числу которых относились снижение спонтанной подвижности, положение тела ничком, неустойчивость тела в движении, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры поверхности тела.

Симптомы: передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, потоотделением, брадикардией, гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможно усугубление мышечной слабости, что может привести к смерти при поражении дыхательных мышц.

Лечение: как и в любом случае передозировки, следует назначать общее поддерживающее лечение. М-холиноблокаторы из группы третичных аминов (например, атропин) можно применять в качестве антидотов при передозировке препарата Алзепил®. Рекомендуется в/в введение атропина сульфата в возрастающих дозах до достижения эффекта: сначала вводят 1-2 мг/кг в/в, после чего дополнительные дозы в зависимости от клинического ответа. Атипичные реакции АД и ЧСС были зарегистрированы при введении других ингибиторов холинэстеразы совместно с м-холиноблокаторами из группы четвертичных аминов (например, гликопирролатом). Неизвестно, возможно ли выведение донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов при помощи диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

Донепезила гидрохлорид и/или любые его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Метаболизм донепезила не изменяется при одновременном введении дигоксина или циметидина.

Исследования in vitro показали, что изоферменты 3А4 и в меньшей степени 2D6 цитохрома P450 участвуют в метаболизме донепезила. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин - ингибиторы соответственно CYP3A4 и CYP2D6 - подавляют метаболизм донепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол и эритромицин), а также ингибиторы CYP2D6 (например, флуоксетин) могут подавлять метаболизм донепезила. В исследовании здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%.

Индукторы ферментов, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут снижать концентрацию донепезила. Поскольку амплитуды этих ингибиторных или индуцирующих эффектов не известны, следует соблюдать осторожность при назначении таких сочетаний.

Донепезила гидрохлорид может взаимодействовать с препаратами, имеющими антихолинергическую активность. Возможен также синергизм с сопутствующими препаратами, например, сукцинилхолином, другими блокаторами нервно-мышечного проведения, а также холиномиметиками или бета-адреноблокаторами, влияющими на функцию сердца.