Эйлеа, р-р для интравитреального введения 40мг/мл 0,278мл флакон в к-те с иглой фильтровальн. №1

Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов рецепторов VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) 1 и 2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого IgG1.

Афлиберцепт вырабатывается в клетках К1 яичника китайского хомячка (СНО/ЯКХ) по технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, связывающийся с VEGF-A и PlGF с большим сродством, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.

Механизм действия

Эндотелиальный сосудистый фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к семейству VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении эндотелиальных клеток и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует посредством двух типов тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, которые присутствуют на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с фактором VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может привести к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PlGF может проявлять синергизм с VEGF-A и стимулировать инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Фармакодинамические эффекты

Неоваскулярная влажная возрастная макулярная дегенерация (влажная ВМД)

Влажная ВМД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). Просачивание крови и жидкости из участков ХНВ может вызывать утолщение или отек сетчатки и/или суб-/интраретинальное кровоизлияние, что приводит к снижению остроты зрения.

У пациентов, получавших лекарственное средство Эйлеа^® (одна инъекция в месяц в течение трех первых месяцев, с последующей одной инъекцией каждый месяц или каждые 2 месяца), отмечалось уменьшение толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) вскоре после начала лечения и уменьшение среднего размера патологического участка ХНВ, что соответствует результатам, полученным у пациентов на фоне ежемесячного введения ранибизумаба в дозе 0.5 мг.

В исследовании VIEW1 наблюдались средние снижения толщины сетчатки на оптической когерентной томографии (OКT) (-130 и -129 микрон на неделе 52 для группы Эйлеа^® 2 мг каждые два месяца и для группы ранибизумаба 0.5 мг раз в месяц соответственно).

Кроме того, на временной точке 52 недели в исследовании VIEW2 наблюдались средние уменьшения ТЦЗС на OKT (-149 и -139 микрон для групп исследования Эйлеа^® 2 мг каждые два месяца и ранибизумаб 0.5 мг ежемесячно соответственно). Уменьшение размера ХНВ и ТЦЗС в основном сохранялось на втором году исследований.

Результаты, сходные с результатами исследований VIEW, были получены в исследовании ALTAIR, проводимом с участием пациентов из Японии с диагнозом влажной формы ВМД, в котором применяли 3 начальные ежемесячные инъекции препарата Эйлеа^® 2 мг, после чего следовала одна инъекция через следующие 2 месяца, а затем терапию продолжали в режиме «лечить и увеличивать интервал» с варьируемыми интервалами лечения (2- или 4-недельными) до максимального 16-недельного интервала согласно предварительно установленным критериям. На 52 неделе наблюдалось среднее уменьшение ТЦЗС на ОКТ, которое составило -134.4 и -126.1 микрон для группы с 2-недельным интервалом и группы с 4-недельным интервалом соответственно. Доля пациентов без жидкости на ОКТ на 52 неделе составила 68.3% и 69.1% в группах с 2- и 4-недельным интервалами соответственно. На втором году исследования ALTAIR уменьшение ТЦЗС в основном сохранялось для обоих интервалов лечения.

Макулярный отек вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС)

При ОЦВС и ОВВС развивается ишемия сетчатки, провоцирующая высвобождение VEGF, которые в свою очередь дестабилизируют плотные соединения и стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышение активности VEGF приводит к нарушению гематоретинального барьера, повышенной проницаемости сосудов, отеку сетчатки и неоваскуляризации.

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Эйлеа^® (одна инъекция раз в месяц на протяжении шести месяцев), наблюдалась постоянная, быстрая и устойчивая ответная реакция в отношении морфологии (ТЦЗС по данным ОКТ). Улучшение среднего показателя ТЦЗС сохранялось на протяжении 24 недель во всех трех исследованиях (-457 микрон против -145 микрон в исследовании макулярного отека вследствие окклюзии центральной вены сетчатки COPERNICUS; -449 микрон против -169 микрон в исследовании макулярного отека вследствие окклюзии центральной вены сетчатки GALILEO; -280 микрон против -128 микрон в исследовании макулярного отек вследствие окклюзии ветвей центральной вены сетчатки VIBRANT). Это уменьшение ТЦЗС относительно исходного уровня сохранялось до конца каждого исследования (до недели 100 в исследовании COPERNICUS, недели 76 в исследовании GALILEO и недели 52 в исследовании VIBRANT).

Диабетический макулярный отек (ДМО)

ДМО является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышенной проницаемостью сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

У пациентов, получавших лекарственное средство Эйлеа^®, большинство из которых страдали сахарным диабетом 2 типа, вскоре после начала лечения наблюдался быстрый и устойчивый морфологический ответ (ТЦЗС согласно оценке данных ОКТ).

В исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME наблюдались средние снижения ТЦЗС на OKT (-192.4 и -183.1 микрон на неделе 52 для групп Эйлеа^® 2Q8 и -66.2 и -73.3 микрон для контрольных групп соответственно). На временной точке 100 недель уменьшение поддерживалось на уровне -195.8 и -191.1 микрон для групп Эйлеа^® 2Q8 и -85.7 и -89.9 микрон для контрольных групп в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME соответственно.

В исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73.7% пациентов в исследовании VIVID^DME и у 98.3% пациентов в исследовании VISTA^DME. На 52-й неделе исследований улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS для групп Эйлеа^® 2Q8 наблюдалось у 27.7% и 29.1%, и для контрольных групп - у 7.5% и 14.3%. На 100-oй неделе соответствующие показатели наблюдались у 32.6% и 37.1% для групп Эйлеа^® 2Q8, и 8.2% и 15.6% - для контрольных групп.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)

Миопическая ХНВ является частой причиной потери зрения у взрослых людей с патологической миопией. Она развивается как механизм заживления ран вследствие разрывов мембран Бруха и представляет собой наиболее опасное для зрения явление в патологической миопии.

В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Эйлеа^® (одна инъекция в начале терапии и дополнительные инъекции в случае сохранения или рецидива заболевания) вскоре после начала лечения наблюдалось уменьшение ТЦЗС. Среднее изменение ТЦЗС от исходного уровня до 24-й недели было статистически значимым, в пользу лекарственного средства Эйлеа^® (-79 и -4 микрон для группы Эйлеа^® и контрольной группы соответственно). Уменьшение ТЦЗС относительно исходного уровня в группе 2 мг Эйлеа^® поддерживалось до 48-й недели. Кроме того, наблюдалось уменьшение среднего размера патологического участка ХНВ.

Клиническая эффективность и безопасность

Влажная ВМД

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® при влажной ВМД оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем (VIEW1 и VIEW2). В этих исследованиях суммарно приняли участие 2412 пациентов, безопасность оценивалась на 1817 пациентах, получавших терапию лекарственным средством Эйлеа^®. В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. В клинических исследованиях около 89% пациентов (1616/1817), рандомизированных в группу Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, около 63% (1139/1817) - в возрасте 75 лет или старше. В каждом исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение лекарственного средства Эйлеа^® или ранибизумаба в одном из следующих режимов:

1) Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (2Q8);

2) Эйлеа^® 2 мг каждые 4 недели (2Q4);

3) Эйлеа^® 0.5 мг каждые 4 недели (0.5Q4);

4) Ранибизумаб 0.5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0.5Q4).

На втором году исследований пациенты продолжали получать лекарственные средства в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW1 на 52-й неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95.1% пациентов, получавших лекарственное средство Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94.4 % пациентов, получавших ранибизумаб 0.5 мг каждые 4 недели. Было показано, что лечение с Эйлеа^® и ранибизумабом, применявшимся в дозе 0.5 мг каждые 4 недели, сопоставимо и клинически эквивалентно.

В исследовании VIEW2 на 52-ой неделе достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95.6% пациентов, получавших лекарственное средство Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94.4% пациентов, получавших ранибизумаб 0.5 мг каждые 4 недели.

В обоих исследованиях было показано, что терапия лекарственным средством Эйлеа^® и ранибизумабом, применявшимся в дозе 0.5 мг каждые 4 недели, сопоставима и клинически эквивалентна.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в Таблице 1.

Таблица 1: Оценка эффективности на 52-й (первичный анализ) и 96-й неделе; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2

Рис. 1. Среднее изменение остроты зрения по сравнению с исходным состоянием на 96-й неделе для объединенных данных VIEW1 и VIEW2.

В анализе объединенных данных исследований VIEW1 и VIEW2 лекарственное средство Эйлеа^® продемонстрировало клинически значимые изменения относительно исходного уровня по заранее определенной вторичной конечной точке эффективности - шкале оценки изменения состояния зрения Национального офтальмологического института (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Величина этих изменений была сопоставима с таковой в опубликованных исследованиях, и соответствовала улучшению на 15 букв остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA).

В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, которая проводилась во время 96 недели. В течение второго года исследований ежемесячного введения инъекций нуждались 2-4% пациентов, а треть пациентов нуждалась в ведении менее 1 инъекции с интервалом в 1 месяц.

В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

Результаты эффективности во всех оцениваемых подгруппах (например, возраст, пол, расовая принадлежность, острота зрения на исходном уровне, тип поражения, размер поражения) в каждом исследовании и в объединенном анализе согласовывались с результатами в общих популяциях.

Исследование ALTAIR являлось 96-недельным многоцентровым, рандомизированным, открытым исследованием с участием 247 пациентов из Японии, которые ранее не получали терапию влажной ВМД, предназначенным для оценки эффективности и безопасности препарата Эйлеа^® при двух различных режимах дозирования с увеличением интервалов между введением доз (2-недельного и 4-недельного).

Все пациенты получали ежемесячные дозы препарата Эйлеа 2 мг в течение 3 месяцев, после чего следовала одна инъекция через следующие 2 месяца. На 16 неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы терапии: 1) препарат Эйлеа в режиме «лечить и увеличивать интервал» с 2-недельным интервалом и 2) препарат Эйлеа в режиме «лечить и увеличивать интервал» с 4-недельным интервалом. Решение об удлинении или сокращении интервала лечения принимали на основании визуальных и/или анатомических критериев, определяемых протоколом с максимальным интервалом лечения 16 недель для обеих групп.

Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение наилучшей корригированной остроты зрения (BCVA) по сравнению с исходной точкой к 52 неделе. Вторичными конечными точками эффективности были доля пациентов с сохранением зрения (≥ 15 букв), и доля пациентов с повышением BCVA на 15 и более букв по сравнению с исходной точкой к 52 неделе.

На 52 неделе пациенты, получавшие терапию в режиме увеличения интервалов между введением доз с 2-недельным интервалом прибавили, в среднем, 9.0 букв от исходного уровня по сравнению с 8.4 буквами у пациентов из группы с 4-недельным интервалом [разница среднего по методу наименьших квадратов в буквах (95%-ный доверительный интервал (ДИ)): -0.4 (-3.8; 3.0), ANCOVA]. Доля пациентов, которые не потеряли ≥ 15 букв, в двух схемах лечения была сходной (96,7% в группе с 2-недельным интервалом и 95.9% в группе с 4-недельным интервалом). Доля пациентов, которые прибавили ≥ 15 букв на 52 неделе, составила 32.5% в группе с 2-недельным интервалом и 30.9% в группе с 4-недельным интервалом. Доля пациентов, у которых интервал лечения удлинился до 12 недель или более, составила 42.3% в группе с 2-недельным интервалом и 49.6% в группе с 4-недельным интервалом). Помимо этого, в группе с 4-недельными интервалами у 40.7% пациентов интервалы удлинились до 16 недель. В последний визит перед 52 неделей у 56.8% и 57.8% пациентов в группах с 2-недельным и 4-недельным интервалом соответственно последняя инъекция была запланирована с интервалом 12 недель или более.

В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, которая проводилась во время 96 недели, при этом среднее увеличение по сравнению с исходным состоянием в группе с 2-недельным интервалом введения составило 7.6 букв и 6.1 букв - в группе с 4-недельным интервалом введения. Доля пациентов, у которых интервал лечения удлинился до 12 недель или более, составила 56.9% в группе с 2-недельным интервалом и 60.2% в группе с 4-недельным интервалом. В последний визит перед 96 неделей у 64.9% и 61.2% пациентов в группах с 2-недельным и 4-недельным интервалом соответственно последняя инъекция была запланирована с интервалом 12 недель или более. В течение второго года исследований среднее количество инъекций, полученных пациентами в группах с 2-недельным и 4-недельным интервалом, составило соответственно 3.6 и 3.7 инъекций. За два года лечения пациенты получили в среднем 10.4 инъекций.

Макулярный отек, развившийся вследствие ОЦВС

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® при ОЦВС оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем (COPERNICUS и GALILEO). В этих исследованиях суммарно приняли участие 358 пациентов, безопасность оценивалась на 217 пациентах, получавших терапию лекарственным средством Эйлеа^®. В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% (112/217) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18% (38/217) – в возрасте 75 лет или старше. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг лекарственного средства Эйлеа^® каждые 4 недели (2Q4), или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели в количестве 6 штук.

После 6 ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу лекарственного средства Эйлеа^® в обоих исследованиях. В обоих исследованиях улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией эффекта до 6 месяца, как в отношении остроты зрения, так и ТЦЗС. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й недели.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2 и на рисунке 2.

Таблица 2: Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й неделе

1) SD: Standard Deviation, стандартное отклонение

2) В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать Эйлеа^® по потребности каждые 4 недели в течение периода с 24 до 52 неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.

3) В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа Эйлеа^® 2 мг получали Эйлеа^® 2 мг по потребности каждые 4 недели с 52 по 96 неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.

4) В исследовании GALILEO с 52 по 68 неделю и контрольная группа, и группа Эйлеа^® 2 мг получали Эйлеа^® 2 мг по потребности каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель

В исследовании GALILEO на исходном уровне в группе Эйлеа^® доля пациентов с перфузией составила 86.4% (n=89) и 79.4% (n=54) в группе плацебо. Перфузия в первичной конечной точке на 24-й неделе составила 91.8% (n=89) в группе Эйлеа^® и 85.5% (n=47) в группе плацебо. На 76-й неделе перфузия наблюдалась у 84.3% (n=75) пациентов в группе Эйлеа^® и 84.0% (n=42) в группе плацебо.

Рис. 2. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 76/100 в разных группах в исследованиях COPERNICUS и GALILEO

В исследовании COPERNICUS на исходном уровне в группе Эйлеа^® доля пациентов с перфузией составила 67.5% (n=77) и 68.5% (n=50) в группе плацебо. Перфузия в первичной конечной точке на 24-й неделе составила 87.4% (n=90) в группе Эйлеа^® и 58.6% (n=34) в группе плацебо. На 100-й неделе перфузия наблюдалась у 76.8% (n=76) пациентов в группе Эйлеа^® и 78% (n=39) в группе плацебо. Пациенты в группе плацебо могли получать лекарственное средство Эйлеа^®, начиная с 24-й недели.

Благоприятное действие терапии лекарственным препаратом Эйлеа^® на зрительную функцию было схожим в подгруппах пациентов с перфузией и без перфузии на начальном уровне. Эффекты терапии во всех оцениваемых подгруппах (например, возраст, пол, расовая принадлежность, острота зрения на исходном уровне, статус перфузии сетчатки, продолжительность CRVO) в каждом исследовании в основном согласовывались с результатами, полученными в общей популяции.

В анализе объединенных данных исследований GALILEO и COPERNICUS лекарственный препарат Эйлеа^® продемонстрировал клинически значимые изменения относительно исходного уровня по заранее определенной вторичной конечной точке эффективности - шкале оценки изменения состояния зрения Национального офтальмологического института (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Величина этих изменений была сопоставима с таковой в опубликованных исследованиях, и соответствовала улучшению на 15 букв остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA).

Макулярный отек, развившийся вследствие ОВВС

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВВС, в т.ч. гемиретинальную окклюзию центральной вены сетчатки. В данном исследовании суммарно принял участие 181 пациент, безопасность оценивалась на 91 пациентах, получавших терапию Эйлеа^®. В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследованиях по показанию ОВВС примерно 58% (53/91) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% (21/91) – в возрасте 75 лет или старше. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций, или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (активный контроль). Начиная с 12-й недели, при необходимости пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию ("резервное лазерное лечение"). Минимальный интервал между сеансами лазерной фотокоагуляции составлял 12 недель. Начиная с 24-й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать резервную терапию лекарственным средством Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. На 24 неделе этот показатель в группе Эйлеа^® превосходил показатель в группе активного контроля.

Вторичной конечной точкой эффективности являлось изменение остроты зрения через 24 недели по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу лекарственного препарата Эйлеа^®. Улучшение зрения происходило быстро и максимальное улучшение остроты зрения достигалось через 3 месяца, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го месяца.

Начиная с 24-й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали резервное лечение лекарственным средством Эйлеа^® (группа Активный контроль/ Эйлеа^® 2 мг). У пациентов этой группы острота зрения увеличилась в среднем на 5 букв с 24-й недели по 52-ю неделю.

Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 3 и на рисунке 3.

Таблица 3. Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й неделе

1) SD: Standard Deviation, стандартное отклонение

2) Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа^® был увеличен до 8 в течение периода с 24 до 48 неделю.

3) Начиная с 24 недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие, по крайней мере, одному из заранее определенных критериев приемлемости, могли получать резервное лечение лекарственным препаратом Эйлеа^® (всего 67 пациентов). Фиксированный режим резервного лечения лекарственным средством Эйлеа^® - Эйлеа^® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.

Рис. 3. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 52 в исследовании VIBRANT

На исходном уровне доля пациентов с перфузией в группе Эйлеа^® и группе лазера составила 60% и 68% соответственно. На неделе 24 эти показатели составили 80% и 67% соответственно. В группе Эйлеа^® доля пациентов с перфузией поддерживалась до конца 52-й недели. В группе лазерной терапии, в которой пациенты могли получать резервную терапию лекарственным препаратом Эйлеа^® с 24-й недели, доля пациентов с перфузией возросла до 78% к 52-й неделе.

ДМО

Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем (VIVID^DME и VISTA^DME). В этих двух исследованиях всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы Эйлеа^® (VIVID^DME и VISTA^DME). В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях по показанию диабетический макулярный отек примерно 47% (268/576) пациентов, рандомизированных в группы Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% (52/576) – в возрасте 75 лет и старше. Большинство пациентов, включенных в оба исследования, страдали диабетом 2 типа.

В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1:

1) Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев (Эйлеа^® 2Q8);

2) Эйлеа^® 2 мг каждые 4 недели (Эйлеа^® 2Q4);

3) лазерная фотокоагуляция макулярной зоны (активный контроль).

Начиная с 24-й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах Эйлеа^® могли получать лазерную фотокоагуляцию, а пациенты в группе лазерной фотокоагуляции – терапию лекарственным средством Эйлеа^®.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS на 52-й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое в группах Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев и Эйлеа^® 2 мг каждые 4 недели было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й недели.

Подробное описание результатов исследований VIVID^DME и VISTA^DME приведено в таблице 4 и на рисунке 4.

Таблица 4: Оценка эффективности на 52-й неделе в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME

1) После 5 первоначальных ежемесячных инъекций

Рис. 4. Среднее изменение остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME

Эффекты лечения в оцениваемых подгруппах (например, возраст, пол, раса, базовый уровень HbA1c, базовая острота зрения, перед анти- VEGF терапией) в каждом исследовании и в комбинированном анализе в целом согласуются с результатами в общей популяции.

В исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME 36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно, до участия в исследовании проходили анти-VEGF терапию с последующим отмывочным периодом продолжительностью 3 месяца или более. Эффекты от лечения в подгруппе пациентов, которые до начала участия в исследовании проходили терапию ингибитором VEGF, были аналогичны тем, которые наблюдаются у больных, которые до участия в исследовании не получали терапию ингибиторами VEGF.

Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA^DME 217 (70.7%) пациентам, получавшим Эйлеа^®, выполнялись инъекции Эйлеа^® в оба глаза до недели 100; в исследовании VIVID^DME 97 (35.8%) пациентов, получавших Эйлеа^®, получали другую анти-VEGF терапию второго глаза.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Prrotocol T) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе терапии афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9.2 инъекций, что схоже с полученным количеством доз в группах Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME, в то время как общая эффективность в группе терапии афлиберцептом в исследовании Protocol T была сравнима с эффективностью в группах Эйлеа^® 2 мг каждые 8 недель в течение первых 5 месяцев в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение в среднем на 13.3 букв, у 42% зрение улучшилось, по крайней мере, на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая АТЯ) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID^DME и VISTA^DME.

Миопическая ХНВ

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Эйлеа^® у ранее не получавших лечение пациентов азиатской расы с миопической хориоидальной неоваскуляризацией оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследовании с активным контролем. Суммарно 121 пациент принимал участие в испытании, эффективность была оценена на 90 пациентах. В исследование были включены пациенты в возрасте от 23 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследованиях по показанию миопической хориоидальной неоваскуляризации примерно 36 % (33/91) пациентов, рандомизированных в группы Эйлеа^®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10 % (9/91) – в возрасте 75 лет и старше.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения Эйлеа^® в дозе 2 мг интравитреально или имитации инъекции в начале исследования с последующими дополнительными ежемесячными инъекциями при сохранении или рецидиве заболевания до 24-ой недели (первичная конечная точка). Начиная с 24-ой недели пациенты, изначально рандомизированные для получения имитации инъекции, имели право на получение первой инъекции Эйлеа^®. В последующем пациенты обеих групп имели право на дополнительную инъекцию Эйлеа^®, в случае сохранения или рецидива заболевания.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу лекарственного средства Эйлеа^® для первичной конечной точки (изменение BCVA) и вторичной конечной точки (доля пациентов, у которых улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией составило не менее 15 букв) на 24-ой неделе по сравнению с исходным состоянием. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 48-ой недели.

Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в таблице 5 и на рисунке 5.

Таблица 5: Оценка эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследовании MYRROR

Рис. 5. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 48 в исследовании MYRROR

Лекарственный препарат Эйлеа^® вводят непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.

Всасывание и распределение

После интравитреального введения афлиберцепт медленно проникает в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF (фактор роста эндотелия сосудов); при этом только "свободный афлиберцепт" может связывать эндогенный VEGF.

В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной влажной возрастной макулярной дегенерацией (влажной ВМД) C_max свободного афлиберцепта в плазме (системная C_max) была низкой и составляла в среднем около 0.02 мкг/мл (в диапазоне от 0 до 0.054) в течение 1-3 дней после интравитреального введения 2 мг афлиберцепта, и через две недели после введения дозы афлиберцепт вовсе не обнаруживался практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.

Средняя C_max свободного афлиберцепта в плазме крови примерно в 50-500 раз ниже, чем концентрация, необходимая для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на животных моделях, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже приблизительно 1 мкг/мл. В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что после интравитреального введения 2 мг афлиберцепта пациентам, средняя C_max в плазме крови свободного афлиберцепта более чем в 100 раз ниже концентрации, необходимой для связывания половины максимального уровня системного VEGF (2.91 мкг/мл). Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.

При дополнительном исследовании фармакокинетических свойств у пациентов с макулярным отеком вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или ее ветвей (ОЦВС или ОВВС), диабетическим макулярным отеком (ДМО) или миопической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) C_max свободного афлиберцепта в плазме были близкими и находились в диапазоне от 0.03 до 0.05 мкг/мл, а индивидуальные значения не превышали 0.14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели; по истечении 4 недель перед следующим применением у всех пациентов концентрации были не определяемы.

Выведение

Поскольку Эйлеа^® - белковое лекарственное средство, никаких исследований метаболизма не проводилось.

Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек. Никаких специальных исследований лекарственного средства Эйлеа^® с участием пациентов с нарушенной функцией почек не проводилось.

Анализ фармакокинетических данных пациентов в исследовании VIEW2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (легкой степени тяжести - 24%, умеренной - 15% и тяжелой - 1%) после интравитреального введения каждые 4 или 8 недель различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.

Похожие результаты наблюдались в рамках исследования GALILEO при назначении лекарственного средства Эйлеа^® пациентам с окклюзией центральной вены сетчатки, в исследовании VIVID^DME при назначении лекарственного средства Эйлеа^® пациентам с диабетическим макулярным отеком, и в исследовании MYRROR при назначении лекарственного средства Эйлеа^® пациентам с миопической хориоидальной неоваскуляризацией

Лекарственное средство Эйлеа^® показано взрослым пациентам для лечения:

— неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации (влажной ВМД);

— снижения остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС));

— снижения остроты зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком (ДМО);

— снижения остроты зрения, вызванного миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ).

Лекарственное средство Эйлеа^® предназначено только для интравитреального введения.

Препарат должен вводить только квалифицированный врач, имеющий опыт проведения интравитреальных инъекций.

Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация

Рекомендованная доза Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора для инъекций.

Лечение препаратом Эйлеа^® начинают с трех последовательных инъекций 1 раз в месяц (каждые 4 недели в течение первых 12 недель) с дальнейшей инъекцией 1 раз каждые 2 месяца (8 недель). Нет необходимости в проведении мониторинга между инъекциями.

Через 12 месяцев лечения Эйлеа^® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и/или анатомических показателей; при лечении в режиме "лечить и увеличивать интервал" интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и/или анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.

Макулярный отек, разившийся вследствие ОЦВС или ОВВС

Рекомендованная доза Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора для инъекций.

После начальной инъекции лекарственного средства лечение проводят каждый месяц. Интервал между двумя инъекциями должен быть не менее одного месяца.

Если не наблюдается улучшение остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, терапия лекарственным средством Эйлеа^® должна быть прекращена.

Ежемесячная терапия продолжается до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания. Для этого может потребоваться три или более последовательных ежемесячных инъекции.

Затем лечение может быть продолжено в режиме "лечить и увеличивать интервал" при постепенном увеличении интервалов времени между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длительности таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и/или анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответствующим образом сокращены.

График мониторинга и лечения должен определяться лечащим врачом индивидуально, на основании ответа пациента.

Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или проведение визуальных методов исследования (например, оптическую когерентную томографию или флуоресцеиновую ангиографию).

ДМО

Рекомендованная доза Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, (эквивалентно 50 мкл раствора для инъекций) интравитреально в виде первых пяти последовательных ежемесячных инъекций, с дальнейшим интервалом лечения 1 инъекция в 2 месяца. Нет необходимости в проведении мониторинга между инъекциями.

Через 12 месяцев лечения Эйлеа^® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей; при лечении в режиме «лечить и увеличивать интервал» интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию лекарственным средством Эйлеа^® следует прекратить.

Миопическая ХНВ

Рекомендованная доза Эйлеа^® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора для инъекций.

Дополнительные дозы можно вводить, если результаты остроты зрения и/или анатомические показатели показывают, что заболевание сохраняется. Рецидивы следует рассматривать как новое проявление заболевания.

График мониторинга определяется лечащим врачом.

Интервал между двумя инъекциями должен составлять не менее 1 месяца.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек. Какие-либо специальные исследования препарата Эйлеа^® у пациентов с нарушениями функции печени и почек не проводились. На основании доступных данных, коррекция дозы у таких пациентов не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Особых мер предосторожности не требуется. Опыт применения у пациентов старше 75 лет с диабетическим макулярным отеком ограничен.

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность лекарственного средства у детей и подростков не изучалась. Лекарственное средство Эйлеа^® не показано к применению у данной группы пациентов при влажной ВМД, ОЦВС, ОВВС, ДМО и миопической ХНВ.

Техника введения

Интравитреальные введения должны осуществляться квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения интравитреальных инъекций в соответствии с медицинскими стандартами и действующими руководящими положениями. В целом должны обеспечиваться адекватная анестезия и асептические условия, включая применение наружных бактерицидных средств широкого спектра действия (например, наносить повидон-йод на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза). Рекомендуется дезинфекция рук хирурга, использование стерильных перчаток и салфеток, стерильного векорасширителя (или его эквивалента).

Инъекционную иглу следует вводить в стекловидное тело на 3.5-4.0 мм кзади от лимба, избегая горизонтального меридиана и направляя ее к центру глазного яблока. Объем введенного препарата составляет 0.05 мл. Следующая инъекция лекарственного средства проводится в другой участок склеры.

Сразу после интравитреальной инъекции состояние пациента необходимо контролировать на предмет повышения внутриглазного давления. Надлежащий мониторинг может состоять из проверки перфузии диска зрительного нерва или офтальмотонометрии. При необходимости следует обеспечить доступ к стерильному оборудованию для проведения парацентеза.

После интравитреальной инъекции пациентов необходимо проинструктировать о том, что они должны без промедления сообщать о каких-либо симптомах эндофтальмита (например, боль в глазу, покраснение глаза, светобоязнь, нечеткость зрения).

Каждый флакон следует применять только для лечения одного глаза.

Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг. Извлекаемый из флакона объем (100 мкл) не следует использовать целиком. Избыточный объем следует выпустить из шприца до инъекции.

Ввод всего объема флакона может привести к передозировке. Для удаления пузырьков воздуха и избыточного объема лекарственного средства, медленно нажимайте на поршень шприца, чтобы совместить цилиндрическое основание поршня с черной меткой дозы на шприце (эквивалентной 50 микролитрам, т.е. 2 мг афлиберцепта).

Перед введением следует визуально осмотреть флакон. Нельзя использовать флакон при наличии посторонних частиц и/или изменения цвета раствора или при любом из-менении внешнего вида раствора.

Для интравитреального введения необходимо использовать иглу для инъекций размером 30 G 1/2.

1. Снимите пластиковый колпачок и продезинфицируйте наружную часть резиновой пробки флакона.

2. Соедините иглу 18G c 5-микронным фильтром, вложенную в картонную упаковку, с 1-милиллитровым стерильным шприцем с замком Люэра.

3. Вводите фильтровальную иглу в центр пробки флакона, пока она полностью не войдет во флакон, а кончик не достигнет дна или нижнего края флакона.

4. В асептических условиях извлеките все содержимое флакона лекарственного средства Эйлеа^® в шприц, удерживая флакон в вертикальном положении, слегка наклонив его для полного извлечения лекарственного средства. Чтобы предотвратить попадание воздуха необходимо обеспечить погружение косого края фильтровальной иглы в жидкость. Продолжайте наклонять флакон во время отбора лекарственного средства, удерживая срез фильтровальной иглы погруженным в жидкость.

5. Удостоверьтесь в том, что шток поршня при заборе раствора из флакона в достаточной степени поднят, и игла с фильтром пустая.

6. Снимите фильтровальную иглу и утилизируйте ее надлежащим образом.

Примечание: фильтровальная игла не предназначена для интравитреальных инъекций.

7. В условиях асептики, скручивающим движением наденьте крепко иглу для инъекций 30G 1/2 дюйма на переходную канюлю шприца с люэровским замком.

8. Удерживая шприц с поднятой вверх иглой, проверьте его на наличие пузырьков. Если есть пузырьки, мягко постучите по шприцу пальцем до тех пор, пока все пузырьки не поднимутся вверх.

9. Устраните все пузырьки и удалите излишки лекарственного средства, медленно нажимая на поршень шприца так, чтобы его конец совпал с линией на отметке 0.05 мл на шприце.

10. Флакон предназначен только для одноразового использования. Извлечение нескольких доз из флакона может увеличить риск загрязнения и последующего инфицирования.

После инъекции все неиспользованное лекарственное средство должно быть утилизировано.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщать врачу, о любых побочных эффектах, развившихся на фоне применения лекарственного средства, в т.ч. и не описанных в инструкции.

Оценка безопасности применения лекарственного средства Эйлеа^® осуществлялась в ходе исследований фазы III с участием 3102 пациентов. Из них 2501 пациентов получали рекомендованную дозу 2 мг.

Серьезные офтальмологические нежелательные реакции, связанные с инъекцией Эйлеа^® наблюдались менее чем в одной из 1900 проведенных интравитреальных инъекций, и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение внутриглазного давления (см. раздел "Особые указания").

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (как минимум у 5% пациентов, получивших терапию Эйлеа^®) были субконъюнктивальное кровоизлияние (25%), снижение остроты зрения (11%), боль в глазу (10%), катаракта (8%), повышение внутриглазного давления (8%), отслойка стекловидного тела (7%), плавающие помутнения стекловидного тела (7 %).

Перечисленные ниже данные по безопасности лекарственного средства включают в себя все нежелательные реакции, основанные на исследованиях фазы III по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС, ДМО и миопическая ХНВ с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным средством.

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с системно-органными классами: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, 1/1000). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

* Состояния, как известно, связанные, с влажной ВМД. Наблюдались только в исследованиях с влажной ВМД.

** Эндофтальмит с положительной и отрицательной культурой.

*** В пострегистрационном периоде сообщения о реакциях гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и в отдельных случаях - тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

Описание отдельных нежелательных реакций

В исследованиях фазы III при влажной ВМД, отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получавших антитромботические лекарственные средства. Такое увеличение частоты было сопоставимо у больных, получавших лечение как ранибизумабом, так и Эйлеа^®.

Артериальные тромбоэмболические явления (АТЯ) являются нежелательными явлениями, потенциально связанными с системным ингибированием эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). Теоретически существует риск развития АТЯ после интравитреального применения ингибиторов VEGF, включая инфаркт миокарда и инсульт.

В клинических исследованиях лекарственного средства Эйлеа^® у пациентов с влажной ВМД, ДМО, ОЦВС, ОВВС и миопической ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения АТЯ. По каждому из показаний не наблюдалось значительной разницы между группами пациентов, получавшими афлиберцепт, и пациентами соответствующих контрольных групп.

Как и все лекарственные средства белковой природы, Эйлеа^® обладает иммуногенным потенциалом.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства является очень важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза в отношении фармацевтического продукта. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях

— повышенная чувствительность к афлиберцепту или вспомогательным компонентам препарата;

— активная или подозреваемая окулярная или периокулярная инфекция;

— активное тяжелое внутриглазное воспаление.

Реакции, обусловленные интравитреальным введением

Интравитреальные инъекции, включая инъекции лекарственного препарата Эйлеа^®, могут вызвать развитие эндофтальмита, внутриглазное воспаление, регматогенную отслойку сетчатки, разрыв сетчатки и ятрогенную травматическую катаракту (см. раздел "Побочное действие"). При введении лекарственного препарата Эйлеа^® всегда необходимо соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, необходим мониторинг пациентов в течение недели после инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения внутриглазного давления в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции лекарственного средства Эйлеа^® (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты с плохо контролируемой глаукомой нуждаются в особых мерах предосторожности. Лекарственный препарат Эйлеа^® не следует вводить при внутриглазном давлении ≥30 мм рт. ст. Во всех случаях необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Иммуногенность

Т.к. Эйлеа^® представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности (см. раздел "Побочное действие"). Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу, обо всех признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или покраснение, которые могут являться клиническими проявлениями гиперчувствительности к лекарственному средству.

Системные эффекты

После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, включая кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболии артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные относительно безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВВС, ДМО или миопической ХНВ с анамнестическими сведениями об инсульте, транзиторной ишемической атаке или инфаркте миокарда за период в 6 месяцев перед началом терапии. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Прочее

Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF препаратов при влажной ВМД, ОЦВС, ОВВС, ДМО и миопической ХНВ, необходимо принять во внимание следующее:

- Безопасность и эффективность лекарственного средства Эйлеа^® при введении одновременно в оба глаза систематически не изучались (см. раздел "Фармакологическое действие"). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции лекарственного средства, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных явлений.

- Сопутствующее применение других анти-VEGF (фактор роста эндотелия сосудов).

- Отсутствуют данные об одновременном применении лекарственного препарата Эйлеа^® с другими анти-VEGF препаратами (системными или глазными).

- Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF терапии влажной ВМД, включают распространенную и/или локализованную в верхних отделах отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии лекарственным препаратом Эйлеа^® следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.

- Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярными разрывами 3 или 4 стадии от лечения следует воздержаться.

- В случае разрыва сетчатки введение дозы следует остановить и не возобновлять лечение до достаточного восстановления места разрыва.

- От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае:

—— снижения наилучшей корригированной остроты зрения (BCVA) более чем на 30 букв, по сравнению с последней оценкой остроты зрения;

—— субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или в случае размера кровоизлияния ≥50% общей площади поражения.

- Следует воздержаться от введения дозы лекарственного средства в течение предыдущих или последующих 28 дней в случае выполнения или планирования операции на глазу.

- Лекарственный препарат Эйлеа^® не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода (см. раздел "Беременность и период лактации").

- Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные способы контрацепции в период лечения и в течение, по меньшей мере, 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта.

- Имеется ограниченный опыт лечения пациентов с ишемическим макулярным отеком вследствие окклюзии ветви вены сетчатки и ишемическим макулярным отеком вследствие окклюзии центральной вены сетчатки. Пациентам с клиническими признаками необратимой ишемической потери зрительной функции терапия афлиберцептом не рекомендована.

Группы пациентов с ограниченными данными

Имеется только ограниченный опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом типа I, у пациентов с уровнем гликированного гемоглобина более 12%, или у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией.

Лекарственный препарат Эйлеа^® не изучался у пациентов с активными системными инфекциями или у пациентов с сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы. Также отсутствует опыт лечения лекарственным препаратом Эйлеа^® пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией. При лечении таких пациентов врач должен учитывать этот дефицит информации.

Отсутствует опыт лечения миопической ХНВ у пациентов не азиатской популяции, пациентов ранее проходивших лечение миопической ХНВ, и пациентов с экстрафовеальными поражениями

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов могут наблюдаться временные нарушения зрения, связанные как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Пациентам не следует управлять автомобилем или сложными механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.

В клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом в 1 месяц, наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.

Симптомы: передозировка в результате введения большего объема может привести к повышению внутриглазного давления.

Лечение: в случаях передозировки следует контролировать внутриглазное давление, при необходимости лечащий врач должен назначить адекватную терапию по его коррекции

Исследования в отношении лекарственного взаимодействия не проводились.

Осуществление вспомогательной фотодинамической терапии с применением вертепорфина (PDT) и Эйлеа^® не изучалось, поэтому профиль безопасности не был установлен.