Адемпас, таблетки п/о 0,5мг упаковка №42

Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Антигипертензивные средства (гипотензивные средства при легочной артериальной гипертензии).

Механизм действия

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Фармакодинамическое действие

Риоцигуат восстанавливает путь NO-sGC-cGMP, что приводит к значительному улучшению гемодинамики легочных сосудов и повышению физической работоспособности.

Существует прямая зависимость между концентрацией риоцигуата в плазме и гемодинамическими параметрами, такими как системное и легочное сосудистое сопротивление, систолическое артериальное давление и сердечный выброс.

Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность у пациентов с ХТЭЛГ

Было проведено рандомизированное двойное слепое многонациональное исследование III фазы с контролем плацебо (CHEST-I) с участием 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) (72%) или стойкой или рецидивирующей ХТЭЛГ после легочной эндартерэктомии (ЛЭА; 28%). В течение первых 8 недель дозу риоцигуата повышали каждые 2 недели в зависимости от систолического артериального давления пациента и признаков или симптомов гипотонии до оптимальной индивидуальной дозы (от 0.5 мг до 2.5 мг три раза в сутки), которой затем придерживались в течение следующих 8 недель. Первичной конечной точкой исследования было изменение по сравнению с исходным уровнем, скорректированное по плацебо, в тесте 6-минутной ходьбы (6МХ) во время последнего визита (16-я неделя).
На момент последнего визита увеличение в тесте 6МХ у пациентов, получавших риоцигуат, составило 46 м (95% доверительный интервал (ДИ): от 25 до 67 м; p < 0.0001) по сравнению с плацебо. Результаты были непротиворечивыми в основных изученных подгруппах (анализ ITT-популяции, см. Таблицу 1).

Таблица 1: Влияние риоцигуата на тест 6МХ на момент последнего визита в исследовании CHEST-1

Улучшение способности к физической нагрузке сопровождалось улучшением по нескольким клинически значимым вторичным конечным точкам. Данные результаты соответствовали улучшениям по дополнительным гемодинамическим показателям.

Таблица 2: Влияние риоцигуата на ЛСС, NT-proBNP и функциональный класс по ВОЗ на момент последнего визита в исследовании CHEST-1

ЛСС = легочное сосудистое сопротивление
Нежелательные явления, приводившие к прекращению терапии, возникали с одинаковой частотой в обеих группах лечения (индивидуальный подбор дозы (ИПД) риоцигуата 1.0–2.5 мг, 2.9%; плацебо, 2.3%).

Долгосрочное лечение
В открытое дополнительные исследование (CHEST-2) было включено 237 пациентов, завершивших исследование CHEST-1. В исследовании CHEST-2 все пациенты получали индивидуализированную дозу риоцигуата в размере не более 2.5 мг три раза в сутки.
В тесте 6МХ среднее изменение от исходного уровня до 12-й недели (последнее наблюдение до 12-й недели) в исследовании CHEST-2 (28 недель участия в исследованиях CHEST-1 + CHEST-2) составило 57 м в бывшей группе приема риоцигуата в дозе 1.0–2.5 мг и 43 м в бывшей группе плацебо. Улучшения в тесте 6МХ сохранялись в течение 2 лет по результатам исследования CHEST-2.
Среднее изменение от исходного уровня для всей популяции (N=237) составило 57 м через 6 месяцев (n=218), 51 м через 9 месяцев (n=219), 52 м через 12 месяцев (n=209) и 48 м через 24 месяца (n=193).
Вероятность выживания через 1 год составила 97%, через 2 года — 93% и через 3 года — 89%. Выживаемость у пациентов с функциональным классом II по ВОЗ на исходном уровне через 1, 2 и 3 года составила 97%, 94% и 90%, соответственно, а у пациентов с функциональным классом III по ВОЗ на исходном уровне — 97%, 93% и 88%, соответственно.

Эффективность у пациентов с ЛАГ
Было проведено рандомизированное двойное слепое многонациональное исследование III фазы с контролем плацебо (PATENT-1) с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ (индивидуальный подбор дозы риоцигуата не более 2.5 мг три раза в сутки: n=254, плацебо: n=126, «ограниченное» увеличение дозы (ОУ) риоцигуата не более 1.5 мг (группа по выбору дозы, статистический анализ не проводился: n=63)). Пациенты либо ранее не получали лечения (50%), либо предварительно получали антагонисты эндотелиновых рецепторов (ЭР) (43%) или аналог простациклина (для ингаляционного (илопрост), перорального (берапрост) или подкожного (трепростинил) применения: 7%), и им был поставлен диагноз идиопатическая или наследственная ЛАГ (63.4%), ЛАГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани (25.1%) и врожденный порок сердца (7.9%).
В течение первых 8 недель дозу риоцигуата повышали каждые 2 недели в зависимости от систолического артериального давления пациента и признаков или симптомов гипотонии до оптимальной индивидуальной дозы (от 0.5 мг до 2.5 мг три раза в сутки), которой затем придерживались в течение следующих 4 недель. Первичной конечной точкой исследования являлось изменение, скорректированное по плацебо, по сравнению с исходным значением в тесте 6МХ на момент последнего визита (12-я неделя).
На момент последнего визита увеличение в тесте 6МХ при индивидуальном подборе дозы (ИПД) риоцигуата составило 36 м (95% ДИ: от 20 до 52 м; p <0.0001) по сравнению с плацебо. У пациентов, ранее не получавших лечения (n=189), наблюдалось улучшение на 38 м, а у пациентов, предварительно получивших лечение (n=191), — на 36 м (анализ ITT-популяции, см. Таблицу 3). Дальнейший исследовательский анализ в подгруппах выявил эффект от лечения в размере 26 м (95% ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов, ранее получавших антагонисты ЭР (n=167), и эффект лечения в размере 101 м (95% ДИ: от 27 м до 176 м) у пациентов, ранее получавших аналоги простациклина (n=27).

Таблица 3: Влияние риоцигуата на результаты теста 6МХ на момент последнего визита в исследовании PATENT-1

Улучшение способности к физической нагрузке сопровождалось постоянным улучшением по нескольким клинически значимым вторичным конечным точкам. Данные результаты соответствовали улучшениям по дополнительным гемодинамическим показателям (см. Таблицу 4).

Таблица 4: Влияние риоцигуата на ЛСС и NT-proBNP на момент последнего визита в исследовании PATENT-1

У пациентов, получавших риоцигуат, отмечалась значительная задержка во времени до клинического ухудшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p=0.0046; стратифицированный логарифмически ранговый критерий) (см. Таблицу 5).

Таблица 5. Влияние риоцигуата на явления клинического ухудшения в исследовании PATENT-1

У пациентов, получавших риоцигуат, было продемонстрировано значительное улучшение одышки по 10-балльной шкале Борга (среднее изменение от исходного уровня (СО): риоцигуат -0.4 (2), плацебо 0.1 (2); p=0.0022).

Нежелательные явления, из-за которых была прекращена терапия, возникали реже в обеих группах лечения риоцигуатом, чем в группе плацебо (риоцигуат ИПД 1.0–2.5 мг, 3.1%; риоцигуат ОУ 1.6%; плацебо, 7.1%).

Долгосрочное лечение

В открытое дополнительное исследование (PATENT-2) было включено 396 пациентов, прошедших полный курс лечения в исследовании PATENT-1 на дату прекращения сбора данных. В исследовании PATENT-2 все пациенты получали индивидуализированную дозу риоцигуата в размере не более 2.5 мг три раза в сутки. Среднее изменение от исходного уровня до 12-й недели в тесте 6МХ (последнее наблюдение до 12-й недели) в исследовании PATENT-2 (24 недели участия в исследованиях PATENT-1 + PATENT-2) составило 52 м в бывшей группе приема риоцигуата в дозе 1.0–2.5 мг, 45 м в бывшей группе плацебо и 52 м в бывшей группе приема риоцигуата в дозе 1,0–1,5 мг. Улучшения в тесте 6МХ сохранялись в течение 2 лет по результатам исследования PATENT-2. Среднее изменение от исходного уровня для всей популяции (N=396) составило 53 м через 6 месяцев (n=366), 52 м через 9 месяцев (n=354), 50 м через 12 месяцев (n=351) и 46 м через 24 месяца (n=316).

Вероятность выживания через 1 год составила 97%, через 2 года — 93% и через 3 года — 88%. Выживаемость у пациентов с функциональным классом II по ВОЗ на исходном уровне через 1, 2 и 3 года составила 98%, 96% и 93%, соответственно, а у пациентов с функциональным классом III по ВОЗ на исходном уровне — 96%, 91% и 84%, соответственно.

Пациенты с легочной гипертензией, связанной с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛГ ИИП)

Рандомизированное двойное слепое исследование II фазы с контролем плацебо (RISE-IIP) по оценке эффективности и безопасности риоцигуата у пациентов с симптоматической легочной гипертензией, ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛГ ИИП), было прекращено досрочно из-за повышенного риска смертности и развития серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших риоцигуат, а также из-за отсутствия эффективности. Больше пациентов, принимавших риоцигуат, умерли (11% по сравнению с 4%) и имели серьезные нежелательные явления (37% по сравнению с 23%) во время основной фазы исследования. Во время долгосрочной дополнительной фазы умерло больше пациентов, перешедших из группы плацебо на риоцигуат (21%), чем тех, кто продолжал принимать риоцигуат (3%).

Таким образом, риоцигуат противопоказан пациентам с легочной гипертензией, ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией (см. раздел Противопоказания).

Дети

Европейское агентство лекарственных средств дало отсрочку на обязательное предоставление результатов исследований применения лекарственного препарата Адемпас^® в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста при лечении легочной гипертензии.

См. раздел Режим дозирования для информации об использовании у детей.

Всасывание
Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1–1.5 часа после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается.
Применение препарата одновременно с приемом пищи несколько снижает AUC риоцигуата, Cmax снижается на 35%.
Биодоступность (AUC и C_max) измельченных таблеток, суспендированных в яблочном пюре или в воде, сопоставима с биодоступностью цельных таблеток (см. раздел Режим дозирования).

Распределение
Связь с белками крови высокая и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа-1-кислый гликопротеин.
Объем распределения является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Метаболизм
N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5 и CYP2J2, является основным путем метаболизма риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.
Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.

Выведение
Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). Приблизительно от 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% -через кишечник.
На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы).
Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3–6 л/час). Период полувыведения составляет примерно 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.

Линейность
Фармакокинетика риоцигуата линейна в дозах от 0.5 до 2.5 мг. Межиндивидуальная вариабельность (КВ) экспозиции риоцигуата (AUC) для всех доз составляет примерно 60%.

Особые категории пациентов

Пол
Фармакокинетические данные не демонстрируют существенных различий в экспозиции риоцигуата в зависимости от пола.

Дети
Исследования фармакокинетики риоцигуата у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

Межэтнические различия
Фармакокинетические данные не демонстрируют значимых межэтнических различий.

Разные весовые категории
Фармакокинетические данные не демонстрируют значимых различий в экспозиции риоцигуата в зависимости от массы тела.

Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом (некурящих) со слабой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда–Пью) средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 35% по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля, что находится в пределах нормальной межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с циррозом (некурящих) с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда–Пью) средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 51% по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля. Данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не имеется.
Пациенты с АЛТ (>3 x верхний предел нормы (ULN)) или с повышенным прямым билирубином (>2 x ULN) не изучались (см. раздел Особые указания).

Пациенты с нарушением функции почек
В целом у пациентов с почечной недостаточностью, средние величины концентраций риоцигуата (нормализованные по дозе и массе) были выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У некурящих пациентов с легким (клиренс креатинина 80–50 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина менее 50–30 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) нарушением функции почек, концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 53%, 139% и 54%, соответственно.
Данные о пациентах с клиренсом креатинина <30 мл/мин ограничены; данные о пациентах, находящихся на диализе, отсутствуют.
Вследствие интенсивного связывания с белками плазмы риоцигуат не удаляется при помощи диализа.

— Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)

Адемпас^® показан для лечения взрослых пациентов с функциональным классом (ФК) ВОЗ от II до III при:

• неоперабельной ХТЭЛГ;

• персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения.

Для улучшения переносимости физической нагрузки (см. раздел Фармакологическое действие).

— Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Адемпас^® в виде монотерапии или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина показан для лечения взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) с функциональным классом (ФК) ВОЗ II – III для улучшения переносимости физической нагрузки.

Эффективность была продемонстрирована в популяции ЛАГ, включая этиологию идиопатической или наследственной ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеванием соединительной ткани (см. раздел Фармакологическое действие).

Лечение должен инициировать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения ХТЭЛГ или ЛАГ.

Режим дозирования

Препарат Адемпас^® может приниматься одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.

Титрование дозы

Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься три раза в день с интервалом примерно 6–8 часов (см. раздел Фармакокинетика).

Если систолическое артериальное давление составляет 95 мм рт. ст. и выше и у пациента при этом не отмечается симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0.5 мг каждые 2 недели до максимальной суточной дозы (по 2.5 мг 3 раза в день). У некоторых пациентов с ЛАГ адекватный ответ на дистанции 6-минутной ходьбы (6MWD) может быть достигнут при дозе 1.5 мг три раза в день (см. раздел Фармакологическое действие).

Если систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., дозировку следует оставить прежней при условии, что у пациента не отмечается симптомов артериальной гипотензии.

Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст. и у пациента при этом отмечаются признаки артериальной гипотензии, текущую дозу следует уменьшить на 0.5 мг 3 р/д, то есть, рекомендовать назначить ранее принимаемую и хорошо переносимую дозу.

Поддерживающая доза

Подобранная индивидуальная доза должна поддерживаться, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии.

Максимальная суточная доза препарата Адемпас^® составляет 7.5 мг. В случае пропуска очередной дозы препарата следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения.

В случае непереносимости после применения назначенной дозы препарата, она может быть снижена в любой момент проведения лечения.

Прием пищи

Таблетки обычно можно принимать вне зависимости от приема пищи. Для пациентов, склонных к гипотонии, в качестве меры предосторожности переключение между приемом препарата Адемпас^® после еды и натощак не рекомендуется из-за повышенных пиковых уровней риоцигуата в плазме натощак по сравнению с состоянием после еды (см. раздел Фармакокинетика).

Отмена лечения

В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, необходимо вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель; продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше.

Переход между ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5) и риоцигуатом

Прием силденафила необходимо прекратить по крайней мере за 24 часа до приема риоцигуата.

Прием тадалафила необходимо прекратить не менее чем за 48 часов до приема риоцигуата.

Прием риоцигуата необходимо прекратить по крайней мере за 24 часа до введения ингибитора ФДЭ5.

После любого перехода рекомендуется следить за признаками и симптомами гипотензии (см. разделы Противопоказания, Лекарственное взаимодействие и Фармакологическое действие).

Особые группы пациентов

Индивидуальный подбор дозы в начале лечения позволяет корректировать дозу в соответствии с потребностями пациента.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов (65 лет и старше) существует более высокий риск гипотонии, поэтому при индивидуальном поборе дозы следует проявлять особую осторожность (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Адемпас^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, так как исследования у таких пациентов не проводились (см. раздел Противопоказания). У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) отмечалась более высокая плазменная концентрация риоцигуата (см. раздел Фармакокинетика). При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

В настоящее время недостаточно данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), данные по пациентам на гемодиализе отсутствуют. Поэтому применение препарата Адемпас^® у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел Особые указания).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 - 30 мл/мин) отмечались более высокие концентрации лекарственного препарата (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с нарушением функции почек существует повышенный риск гипотензии, поэтому при подборе индивидуальной дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты, получающие стабильные дозы сильных многопутевых ингибиторов CYP/P-гликопротеина (P-gp) ингибиторов и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

При инициировании терапии препаратом Адемпас^® у пациентов, получающих стабильные дозы сильных многопутевых ингибиторов CYP и P-gp/BCRP, таких как азольные противомикробные препараты (например, кетоконазол, позаконазола, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир), следует рассмотреть начальную дозу 0.5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас^® в дозах, превышающих или равных 1.0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы Особые указания и Лекарственное взаимодействие).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Адемпас^® не была изучена у пациентов моложе 18 лет. Клинические данные отсутствуют. Доклинические данные демонстрируют нежелательное воздействие на растущую кость (см. раздел Данные доклинической безопасности). До получения большей информации о последствиях этих результатов, следует избегать использования риоцигуата у детей и растущих подростков.

Курящие

Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Пациентам, которые курят или начинают курить во время лечения, может потребоваться увеличение дозы до максимальной суточной дозы 2.5 мг три раза в день (см. разделы Лекарственное взаимодействие и Фармакокинетика).

Пациентам, бросившим курить, может потребоваться снижение дозы.

Способ применения

Для приема внутрь.

Измельчение таблеток

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Адемпас^® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом (см. раздел Фармакокинетика).

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность препарата Адемпас^® оценивали в исследованиях III фазы с участием 681 пациента с ХТЭЛГ и ЛАГ, получавших не менее одной дозы риоцигуата (см. раздел Фармакодинамическое действие).

Большинство нежелательных реакций вызвано расслаблением гладкомышечных клеток в сосудистой сети или желудочно-кишечном тракте.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникающими у ≥10% пациентов, получавших лекарственный препарат Адемпас^® (до 2.5 мг три раза в день), были головная боль, головокружение, диспепсия, периферические отеки, тошнота, диарея и рвота.

У пациентов с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших Адемпас^®, наблюдались серьезные кровохарканья и легочные кровотечения, в том числе случаи со смертельным исходом (см. раздел Особые указания).

Профиль безопасности лекарственного препарата Адемпас^® у пациентов с ХТЭЛГ и ЛАГ оказался схожим, поэтому нежелательные реакции, выявленные в плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 и 16 недель, представлены с объединенной частотой в таблице, приведенной ниже.

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции, зарегистрированные при приеме препарата Адемпас^®, перечислены в таблице ниже по классам систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица: Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Адемпас^® в исследованиях фазы III

* сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях согласно рекомендациям УП «Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства Здравоохранения Республики Беларусь, размещенным на портале ЦЭИЗ по эл. адресу http://www.гceth.by.

— одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) (см. раздел Режим дозирования и Лекарственное взаимодействие);

— тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

— повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, приведенному в разделе Состав;

— беременность (см. раздел Особые указания, Лекарственное взаимодействие и Беременность и лактация);

— одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме (см. раздел Лекарственное взаимодействие);

— легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП) (см. раздел Фармакологическое действие);

— систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст. в начале лечения;

При легочной артериальной гипертензии исследования риоцигуата в основном проводились в формах, связанных с идиопатической или наследственной ЛАГ и ЛАГ, связанной с заболеванием соединительной ткани. Использование риоцигуата при других неизученных формах ПАУ не рекомендуется (см. раздел Фармакологическое действие).
При хронической тромбоэмболической легочной гипертензии легочная эндартерэктомия является методом выбора, так как это потенциально излечивающий вариант. Согласно общепринятой медицинской практике до начала лечения риоцигуатом необходимо провести экспертную оценку операбельности.

Веноокклюзионная болезнь легких
Применение препарата Адемпас^® у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ, лечение препаратом Адемпас^® в таком случае должно быть прекращено.

Кровотечения из дыхательных путей
У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.
При лечении препаратом Адемпас^® риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем в анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. В случае кровотечений из дыхательных путей врач, назначающий препарат, должен регулярно оценивать соотношение риск-польза для продолжения лечения.
Серьезные кровотечения возникли у 2.4% (12/490) пациентов, которые принимали риоцигуат, по сравнению с 0/214 среди пациентов в группе плацебо. Серьезное кровохарканье развилось у 1% (5/490) пациентов, которые принимали риоцигуат по сравнению с 0/214 у пациентов, которые принимали плацебо, при этом одно из этих событий имело фатальный исход. Серьезные геморрагические осложнения также включали 2 пациентов с вагинальными кровотечениями, 2 с кровотечениями из места установки катетера, и по 1 пациенту с каждым из следующих состояний – с субдуральной гематомой, рвотой с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

Гипотензия
Препарат Адемпас^® обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления. До назначения препарата Адемпас^® врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Риоцигуат нельзя применять пациентам с систолическим артериальным давлением ниже 95 мм рт.ст. (см. раздел Противопоказания). Пациенты старше 65 лет подвержены повышенному риску гипотензии. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении риоцигуата таким пациентам.

Почечная недостаточность
Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) ограничены, отсутствуют данные о пациентах, находящихся на диализе, поэтому риоцигуат не рекомендуется для применения этими пациентам. Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью были включены в основные исследования. У этих пациентов наблюдается повышенная экспозиция риоцигуата (см. раздел Фармакокинетика). У этих пациентов повышен риск гипотензии, поэтому при индивидуальном подборе дозы следует соблюдать особую осторожность.

Печеночная недостаточность
Нет опыта у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью C); таким пациентам риоцигуат противопоказан (см. раздел Противопоказания). Данные PK демонстрируют, что более высокая степень экспозиции риоцигуата наблюдалась у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B) (см. раздел Фармакокинетика). Особую осторожность следует соблюдать при индивидуальном подборе дозы. Клинический опыт применения риоцигуата у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз печени (>3 x верхний предел нормы (ULN)) или с повышенным прямым билирубином (>2 x ULN) до начала лечения отсутствует; риоцигуат не рекомендуется этим пациентам.

Беременность / контрацепция
Адемпас^® противопоказан во время беременности (см. раздел Противопоказания). Следовательно, пациентки с потенциальным риском беременности должны использовать эффективный метод контрацепции. Рекомендуются ежемесячные тесты на беременность.

Курильщики
Концентрация риоцигуата в плазме у курящих пациентов снижена по сравнению с некурящими пациентами. У пациентов, которые начинают или бросают курить во время лечения риоцигуатом, может потребоваться корректировка дозы (см. разделы Режим дозирования и Фармакокинетика).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
• Одновременное применение препарата Адемпас^® с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) приводит к выраженному увеличению экспозиции препарата Адемпас^® (см. разделы Лекарственное взаимодействие и Фармакокинетика).
• Прежде чем назначать применение препарата Адемпас^® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и ингибиторов P-gp/BCRP, следует индивидуально оценить соотношение пользы и рисков для каждого пациента. Чтобы снизить риск гипотензии, следует рассмотреть возможность снижения дозы и наблюдения за признаками и симптомами гипотензии (см. разделы Показания и Лекарственное взаимодействие).
• У пациентов, получающих стабильные дозы препарата Адемпас^®, инициация применения мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P gp/BCRP не рекомендуется, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.
• Одновременное применение препарата Адемпас^® с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, может увеличить экспозицию риоцигуата (см. разделы Лекарственное взаимодействие и Фармакокинетика). Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас^®.

Адемпас^® содержит лактозу
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать данный препарат.

Адемпас^® содержит натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Адемпас^® умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которое может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел Побочное действие). Пациенты должны знать о своей реакции на данный препарат, прежде чем управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Данные доклинических исследований безопасности

На основании доклинических данных, полученных в рамках стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при однократном применении, фототоксичности, генотоксичности и канцерогенности, каких-либо особых рисков для человека не выявлено.

Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при многократном введении, были в основном связаны с чрезмерной фармакодинамической активностью риоцигуата (гемодинамические эффекты и расслабляющее действие на гладкую мускулатуру).

У растущих, ювенильных и молодых крыс наблюдалось влияние на формирование костей. У ювенильных крыс изменения заключались в утолщении губчатой кости и гиперостозе и изменении конструкции метафизарных и диафизарных сегментов костей, тогда как у молодых крыс наблюдалось общее увеличение костной массы. У взрослых особей данные эффекты не наблюдались.

В исследовании фертильности на крысах снижение массы яичек возникало при системном воздействии примерно в 7 раз больше, чем воздействие у человека, при этом влияния на фертильность самцов и самок не наблюдалось. Наблюдалось умеренное прохождение через плацентарный барьер. Исследования эмбриотоксичности у крыс и кроликов продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности у риоцигуата. У крыс наблюдалась повышение частоты пороков развития сердца, а также снижение частоты наступления беременности из-за ранней резорбции при системном воздействии на беременную самку, примерно в 7 раз превышающем воздействие у человека (2.5 мг три раза в сутки). У кроликов, начиная с системного воздействия, примерно в 3 раза превышающего воздействие у человека (2.5 мг три раза в сутки), наблюдались выкидыши и токсичность для плода.

Сообщалось о непреднамеренной передозировке при общей суточной дозе от 9 до 25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме более низких доз (см. раздел Побочное действие).

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью.

При развитии выраженного снижения артериального давления может потребоваться активная гемодинамическая поддержка.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Фармакодинамические взаимодействия

Нитраты

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток, наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 часов после приема риоцигуата (см. раздел Противопоказания).

Ингибиторы ФДЭ-5

В доклинических исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального давления.

В исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1.0 мг в этом исследовании не изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 р/день) и риоцигуата (в дозе 1.0–2.5 мг 3 р/день) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены терапии, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции.

Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. разделы Режим дозирования, Противопоказания, Фармакодинамические свойства).

RESPITE представляло собой 24-недельное неконтролируемое исследование по изучению перехода с ингибиторов ФДЭ5 на риоцигуат у 61 взрослого пациента с ЛАГ, принимавшего стабильные ингибиторы ФДЭ5. Все пациенты относились к функциональному классу III по классификации ВОЗ, 82% получали фоновую терапию антагонистом рецепторов эндотелина (ERA). При переходе от ингибиторов ФДЭ5 к риоцигуату среднее время без лечения для силденафила составляло 1 день, а для тадалафила - 3 дня. В целом профиль безопасности, наблюдаемый в исследовании, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым в основных исследованиях, без серьезных нежелательных явлений в течение переходного периода.

Шесть пациентов (10%) испытали по крайней мере одно клиническое ухудшение, включая 2 смерти, не связанные с исследуемым препаратом. Изменения по сравнению с исходным уровнем предполагали благоприятные эффекты у отдельных пациентов, например улучшение при 6MWD (+ 31м), уровни N-концевого прогормона натрийуретического пептида мозга (NT-proBNP) (-347 пг/мл) и ФК ВОЗ I / II / III / IV,% (2/52/46/0), сердечный индекс (+0.3 л/мин/м2).

Варфарин/фенпрокумон

Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина (например, фенпрокумоном) также не будет оказывать влияние на протромбиновое время.

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo.

Ацетилсалициловая кислота

Риоцигуат не вызывал удлинения времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

Влияние других веществ на риоцигуат

Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.

Совместное применение с мощными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP.

На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р-гликопротеина / белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов или транспортных белков могут повлиять на плазменные концентрации риоцигуата.

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ)

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-gp.

Влияние ВААРТ (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению Cmax приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых в ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

При инициации применения препарата Адемпас^® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, препаратов ВААРТ, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. У этих пациентов рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами гипотонии (см. разделы Режим дозирования и Особые указания).

Противогрибковые препараты

In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный период полувыведения увеличивался с 7.3 до 9.2 часов, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч.

При инициации применения препарата Адемпас^®, у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, кетоконазола, позаконазола или итраконазола, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. У этих пациентов рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами гипотонии (см. Режим дозирования и Особые указания).

Совместное применение с другими ингибиторами CYP и P-gp/BCRP

Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика).

Ингибиторы УДФ-гликозилтрансфераз (UGT) 1A1 и 1A9 потенциально могут увеличивать экспозицию метаболита риоцигуата M1, который является фармакологически активным (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата). При одновременном применении с этими веществами следуйте рекомендациям по титрованию дозы (см. раздел Режим дозирования).

Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1 может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов (см. раздел Фармакокинетика). Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел Особые указания).

Совместное применение лекарственных средств, повышающих рН желудочно-кишечного тракта

Одновременное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднюю C_max на 56% (см. раздел Режим дозирования). Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, за два часа до и через час после приема риоцигуата.

Совместное применение с индукторами CYP3A4

Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение равновесной концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации (см. раздел Режим дозирования).

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих Зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови. При одновременном применении с сильными индукторами CYP3A4 следуйте рекомендациям по титрованию дозы (см. раздел Режим дозирования).

Курение

У курильщиков сигарет экспозиция риоцигуата снижается на 50 – 60% (см. раздел Фармакокинетика). Поэтому пациентам рекомендуется бросить курить (см. раздел Режим дозирования).

Влияние риоцигуата на другие вещества

Риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1 в условиях in vitro. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3А4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.

Препарат Адемпас^® противопоказан во время беременности, поэтому следует избегать наступления беременности при применении препарата (см. раздел Противопоказания). Риоцигуат (2.5 мг три раза в день) не имел клинически значимого влияния на действие комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол при одновременном применении здоровыми добровольцами женского пола. На основании этого исследования и поскольку риоцигуат не является индуктором какого-либо из соответствующих метаболических ферментов, также не ожидается фармакокинетического взаимодействия с другими гормональными контрацептивами.