Адцетрис, пор-к для инфузий лиоф. 50мг флакон №1

Противоопухолевое средство. Представляет собой конъюгат антитело-лекарственной субстанции (КАТЛС), который доставляет противоопухолевое вещество к CD30-позитивным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптозу и гибели. Доклинические данные указывают на то, что биологическая активность брентуксимаба ведотина проявляется в виде процесса, протекающего в несколько стадий. Связывание КАТЛС с CD30 на поверхности клеток инициирует интернализацию комплекса КАТЛС-CD30, который затем доставляется в лизосомный компартмент. Внутри клетки, единственное активное соединение – монометил ауристатин Е (ММАЕ) высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрыву микроканальцевой сети и вызывает остановку клеточного цикла, что приводит к апоптозу CD30-позитивных опухолевых клеток.

В клинических исследованиях показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QT под влиянием брентуксимаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг (каждые 3 недели) у пациентов с CD30-позитивным злокачественным новообразованием.

При изучении клинической эффективности показано, что у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина, у пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой (сАККЛ) при введении брентуксимаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг каждые 3 недели было отмечено улучшение с точки зрения клинической пользы, определяемое как более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с последним видом терапии, применявшимся до начала исследования.

C_max брентуксимаба ведотина обычно достигалась приблизительно в конце инфузии или после ее окончания. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций КАТЛС наблюдалось при терминальном T_1/2, составляющем приблизительно 4-6 сут. Экспозиция была приблизительно пропорциональна дозе. После многократных инфузий с частотой 1 раз в 3 недели кумуляция брентуксимаба ведотина отсутствовала или была минимальной. Наиболее характерные значения C_max и AUC брентуксимаба ведотина после однократной дозы 1.8 мг/кг в клинических исследованиях составляли приблизительно 31.98 мкг/мл и 79.41 мкг/мл/сут соответственно. ММАЕ является главным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средние значения C_max, AUC и T_max для ММАЕ после однократной дозы брентуксимаба ведотина 1.8 мг/кг составляли приблизительно 4.97 мкг/мл, 37.03 мкг/мл/сут и 2.09 сут соответственно. AUC ММАЕ уменьшалась после многократных доз брентуксимаба ведотина с достижением приблизительно 50%-80% от экспозиции после первой дозы при последующих дозах. В первом цикле лечения более высокая экспозиция ММАЕ сопровождалась абсолютным снижением количества нейтрофилов.

In vitro связывание ММАЕ с белками плазмы человека составляло 68-82%. ММАЕ не связывался с препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не вытеснялся такими препаратами. В исследованиях in vitro, ММАЕ был субстратом для Р-гликопротеина, но не был ингибитором P-гликопротеина при концентрациях близких к клиническим. У человека средний V_d брентуксимаба ведотина в равновесном состоянии составлял приблизительно 6-10 л. На основании оценок фармакокинетики у отдельных групп пациентов, типичный кажущийся V_d и максимальный V_d ММАЕ составлял 7.37 л и 36.4 л соответственно.

Как ожидается, брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок до отдельных аминокислот, которые повторно включаются в метаболические процессы или выводятся из организма. Данные in vivo, полученные на животных и у человека, показывают, что метаболизируется только небольшая часть ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина. Концентрации метаболитов ММАЕ в плазме крови человека не определялись. Было показано, что как минимум 1 метаболит ММАЕ является активным in vitro. ММАЕ является субстратом для CYP3A4 и, возможно, для CYP2D6. Данные in vitro показывают, что метаболизм ММАЕ осуществляется в основном путем окисления под влиянием изоферментов CYP3A4/5. Исследования in vitro с использованием микросом печени показывают, что ММАЕ ингибирует CYP3A4/5 только в концентрациях, которые значительно выше концентраций, которые достигаются при клиническом применении.

Клиренс брентуксимаба ведотина составляет клиренс и T_1/2 из организма составляет 1.457 л/сут и 4-6 дней соответственно. Выведение ММАЕ ограничивалась скоростью его высвобождения из КАТЛС, клиренс и T_1/2 ММАЕ составляли 19.99 л/сут и 3-4 сут соответственно. Проводилось исследование экскреции у пациентов, получавших брентуксимаб ведотина в виде инфузии в дозе 1.8 мг/кг. Приблизительно 24% общего количества ММАЕ, введенного в составе КАТЛС при инъекции брентуксимаба ведотина, выводилось с мочой и с калом в течение 1 недели. Приблизительно 72% высвобожденного ММАЕ выводилось с калом. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой.

Анализ фармакокинетики у отдельных групп пациентов показал, что базовая сывороточная концентрация альбумина значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что клиренс ММАЕ был в 2 раза ниже у пациентов с низкими сывороточными концентрациями альбумина, т.е. <3.0 г/дл, по сравнению с теми пациентами, у которых сывороточные концентрации альбумина находились в пределах нормы.

Клиренс ММАЕ снижался приблизительно в 2 раза у пациентов с почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин).

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой CD30-положительной лимфомы Ходжкина: после трансплантации аутологичных стволовых клеток (ТАСК) или после, как минимум, 2 курсов терапии с помощью ТАСК или химиотерапии с использованием нескольких лекарственных средств.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

Рекомендуемая доза составляет 1.8 мг/кг в виде 30-минутного в/в введения каждые 3 недели.

Если масса тела пациента составляет более 100 кг, то для расчета дозы следует использовать 100 кг. Во время курса лечения необходимо проводить полный анализ крови перед применением каждой дозы. Во время и после введения препарата за пациентами необходимо вести наблюдение. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока не будут наблюдаться прогрессирование заболевания или недопустимая токсичность. Пациенты, достигающие стабильной фазы заболевания или улучшения состояния, должны получить, как минимум, 8 циклов и, как максимум, 16 циклов лечения (примерно в течение одного года).

Если в период лечения развивается нейтропения, то необходимо провести коррекцию режима дозирования в соответствии со специальными рекомендациями.

Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес (лишай), пневмония; кандидоз ротовой полости, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения; анемия, тромбоцитопения; фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия; периферическая моторная невропатия, головокружение, демиелинизирующая полиневропатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в пояснице.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Аллергические реакции: анафилактическая реакция.

Иммунологические реакции: антитела к бентуксимабу ведотину.

Общие реакции: утомляемость, пирексия, озноб, синдром лизиса опухоли.

Реакции, связанные с инфузией: озноб, тошнота, одышка, зуд, кашель.

Одновременное применение блеомицина и брентуксимаба ведотина (вызывает легочную токсичность), повышенная чувствительность к активному веществу.

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать реактивацию JC-вируса (вирус Джона Канингема), который вызывает развитие ПМЛ и приводит к смерти. Возникновение ПМЛ отмечали у пациентов, получавших брентуксимаб ведотин после нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, которое возникает в результате реактивации латентного JC-вируса и часто заканчивается смертью.

Необходим строгий клинический контроль с целью выявления любых новых или обострения существующих неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов, которые могут указывать на развитие ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при подозрении на ПМЛ и провести соответствующее обследование.

На фоне лечения брентуксимабом ведотином были зарегистрированы случаи острого панкреатита с летальным исходом. При появлении или прогрессировании боли в животе следует провести обследование для исключения острого панкреатита.

У пациентов, получающих брентуксимаба ведотин, были зарегистрированы случаи легочной токсичности. Хотя причинно-следственная связь с брентуксимабом ведотином не была установлена, не следует исключать риск возможного возникновения легочной токсичности. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка) следует провести соответствующее обследование и назначить лечение.

В случае возникновения серьезных и оппортунистических инфекций необходим клинический контроль.

Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под наблюдением врача. При анафилаксии введение брентуксимаба ведотина следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину.

Пациенты с быстро пролиферирующей опухолью относятся к группе риска по развитию синдрома лизиса опухоли. В таких случаях требуется клинический контроль и проведение соответствующей терапии.

Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления таких симптомов невропатии, как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатическая боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической невропатии необходимо приостановить лечение и снизить дозу или полностью прекратить лечение.

Перед каждой инфузией необходимо проводить развернутый анализ крови.

При развитии на фоне лечения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза брентуксимаб ведотин следует отменить.

Известны случаи развития гипергликемии при проведении клинических исследований у пациентов с повышенным ИМТ, с или без сахарного диабета в анамнезе. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в плазме крови, если у пациента выявлена гипергликемия. Следует назначить соответствующие гипогликемические препараты.

По данным доклинических исследований, лечение брентуксимабом ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности у мужчин. Исследования также показали, что брентуксимаб ведотин обладает анеугенными свойствами. Перед началом лечения брентуксимабом ведотином мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для хранения. Мужчинам не рекомендуется планировать зачатие во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Брентуксимаб ведотин может в незначительной степени влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с другими потенциально опасными механизмами.

Одновременное применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, привело к усилению интенсивности действия брентуксимаба ведотина приблизительно на 73% и не повлияло на его концентрацию в плазме крови. Поэтому при одновременном применении брентуксимаба ведотина с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеином возрастает риск возникновения нейтропении.

Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови, но привело к уменьшению интенсивности действия брентуксимаба ведотина примерно на 31%.