Актилизе, пор-к для инфузий лиоф., в к-те с р-лем 50мг флакон №1

Активным ингредиентом Актилизе является алтеплаза, рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена, гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в кровеносной системе. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

В связи со своей относительной специфичностью к фибрину алтеплаза в дозе 100 мг приводит к умеренному снижению уровня фибриногена в крови до 60% через 4 ч, который обычно восстанавливается до 80% через 24 а. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются до 20% и 35% соответственно через 4 ч, а затем снова увеличиваются до более чем 80% через 24 ч. Значительное и продолжительное снижение уровня фибриногена в кровеносной системе наблюдалось только у нескольких пациентов.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

У пациентов с острым инфарктом миокарда изучались два режима дозирования Актилизе. Сравнительная эффективность этих двух режимов дозирования не оценивалась.

Ускоренная инфузия пациентам с острым инфарктом миокарда

Ускоренная инфузия Актилизе исследовалась в международном многоцентровом исследовании GUSTO, в котором 41021 пациент с острым инфарктом миокарда были рандомизированы на четыре группы с разными режимами тромболитической терапии. Введение 100 мг АКТИЛИЗЕ в течение 90 мин с сопутствующей в/в инфузией гепарина приводило к снижению уровня смертности через 30 дней (6.3%) по сравнению с введением стрептокиназы (1.5 млн. единиц в течение 60 мин) с введением п/к или в/в гепарина (7.3%). Абсолютное уменьшение уровня смертности через 30 дней на 1% при введении АКТИЛИЗЕ по сравнению со стрептокиназой являлось статистически значимым (р = 0.007).

У пациентов, для лечения которых применялся Актилизе, после тромболизиса отмечался более высокий уровень проходимости сосудов при введении препарата в течение 60 и 90 мин, чем у пациентов, подвергавшихся лечению стрептокиназой. При введении препаратов в течение 180 мин и более различий в уровне проходимости сосудов не отмечалось.

Крупномасштабное исследование уровня смертности (ASSENT2), в котором принимали участие около 17000 пациентов, продемонстрировало, что алтеплаза и тенектеплаза являются терапевтически эквивалентными в снижении уровня смертности (6.2% для обоих препаратов, 30 дней). При применении тенектеплазы количество случаев невнутричерепных кровотечений было значительно ниже по сравнению с алтеплазой (26.4% (из них 21.76% малые кровотечения и 4.66% - большие) по сравнению с 28.9% (из них 22.99% малые кровотечения и 5.94% - большие), р = 0.0003). Снижение риска кровотечения скорее всего связано с увеличенной специфичностью тенектеплазы к фибрину, а так же ее режимом дозирования, адаптированным к массе тела.

3-х часовая инфузия пациентам с острым инфарктом миокарда

В двойном слепом рандомизированном исследовании (5013 пациентов) по сравнению Актилизе с плацебо (исследование ASSET) пациентам вводилась Актилизе в течение 5 ч после появления симптомов острого инфаркта миокарда. У пациентов, получивших Актилизе, наблюдалось снижение 30-дневной смертности по сравнению с пациентами, которым вводилось плацебо. Через 1 месяц общий уровень смертности в группе Актилизе составил 7.2% по сравнению с 9.8% в группе плацебо (р = 0.001). Через 6 месяцев это соотношение сохранялось: общий уровень смертности в группе Актилизе составил 10.4% по сравнению с 13.1% в группе плацебо (р = 0.008).

В двойном слепом рандомизированном исследовании (721 пациент) по сравнению Актилизе с плацебо пациентам вводилась Актилизе в течение 5 ч после появления симптомов. У пациентов наблюдалось улучшение функции левого желудочка сердца через 10-22 дня после лечения по сравнению с пациентами, которым вводилось плацебо, общая фракция выброса измерялась с помощью контрастной вентрикулографии (50.7% по сравнению с 48.5%, р = 0.01). У пациентов, которым вводилась Актилизе, размер инфаркта уменьшался на 19% по сравнению с группой плацебо (р = 0.001), что подтверждалось измерением высвобождения фермента альфа-гидроксибутират-дегидрогеназы. У пациентов, которым вводилась Актилизе, было гораздо меньше случаев кардиогенного шока (р = 0.02), фибрилляции желудочков (р < 0.04) и перикардита (р = 0.01) по сравнению с группой плацебо. Более того, у пациентов, которым вводилась Актилизе, смертность через 21 день составляла 3.7% по сравнению с 6.3% в группе плацебо (одностороннее р = 0.05). Хотя приведенные данные не демонстрируют однозначного значительного сокращения смертности в данном исследовании, эта тенденция подтверждается результатами исследования ASSET.

В плацебо-контролируемом исследовании (LATE) с участием 5711 пациентов с острым инфарктом миокарда 100 мг Актилизе вводилось в течении 3 ч в период 6-24 ч после появления симптомов. Отмечалось незначительное уменьшение смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо: 14.1% (95%-доверительный интервал: 0-28.1%, р > 0.05). Однако по результатам анализа пациентов, которым препарат вводился в течение 12 ч после появления симптомов, уменьшение смертности в группе Актилизе было значительным: 25.6% (95%-доверительный интервал: 6.3-45%; р = 0.023).

Пациенты с эмболией легочной артерии

Сравнительное рандомизированное исследование алтеплазы и урокиназы на 63 пациентах с ангиографически подтвержденной острой массивной эмболией легочной артерии показало, что в обеих группах наблюдалось существенное снижение вызванного эмболией давления в легочной артерии. Однако улучшение гемодинамики происходило гораздо быстрее у пациентов, которым вводилась Актилизе.

Пациенты с острым инфарктом мозга

Проводилось несколько исследований с участием пациентов с острым инфарктом мозга. Исследование NINDS- это единственное исследование без верхнего ограничения возраста, в котором принимали участие пациенты старше 80 лет. Поэтому для данной возрастной группы решение о лечении должно приниматься очень взвешено и с учетом индивидуальных особенностей больного.

В двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях (NINDS t-PA Stroke Trial, часть 1 и часть 2) участвовали пациенты с сопоставимым неврологическим дефицитом, осмотр которых мог быть проведен и начато лечение в течение 3 ч после появления симптомов. Перед лечением проводилась компьютерная томография головного мозга для исключения симптомного внутричерепного кровоизлияния. Пациенты с риском кровотечений, незначительным неврологическим дефицитом, быстрым улучшением состояния до начала терапии и уровнем глюкозы в крови < 50 мг/дл или > 400 мг/дл так же исключались. После рандомизации пациенты получали либо 0.9 мг/кг Актилизе (максимально 90 мг), либо плацебо. Вначале вводилось 10% АКТИЛИЗЕ струйно в течение 1 мин, затем оставшееся количество в/в капельно в течение 60 мин.

Первоначальное исследование (NTNDS-часть 1, n= 291) оценивало улучшение неврологического статуса через 24 ч после инфаркта мозга. Первичная конечная точка, доля пациентов с 4 и более баллами улучшения по шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS) или полным восстановлением (шкала NIHSS= 0) существенно не отличались между группами. Вторичный анализ продемонстрировал улучшение через 3 месяца в группе лечения Актилизе согласно следующим шкалам оценки инсульта: индексу Бартеля, модифицированной шкале Рэнкина (mRS), шкале исходов Глазго (Glasgow Outcome Scale) и шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS).

Во второй части исследования NINDS (n= 333) в качестве первичной конечной точки оценивалась степень функционального восстановления через 3 месяца. Благоприятный исход определялся как минимальная недееспособность или полное восстановление по четырем шкалам оценки тяжести инсульта: индексу Бартеля (≥ 95), модифицированной шкале Рэнкина (≤ 1), шкале исходов Глазго (= 1) и NIHSS (≤ 1). Соотношение шансов благоприятного исхода в группе Актилизе составило 1.7 (95%-доверительный интервал: 1.2-2.6). По сравнению с плацебо абсолютный рост пациентов с минимальной
недееспособностью или полным восстановлением составил 13% (mRS 0-1) (соотношение шансов: 1.7; 95%-доверительный интервал: 1.1-2.6). Кроме того, наблюдалось устойчивое улучшение при введении Актилизе по другим неврологическим шкалам и шкалам оценки недееспособности. Вторичный анализ продемонстрировал стабильное функциональное и неврологическое улучшение по всем четырем шкалам оценки тяжести инсульта. Полученные результаты соответствуют данным оценки функционального восстановления через 3 месяца I части исследования. Анализ количества случаев смертности по всем причинам через 90 дней, симптомных внутричерепных кровоизлияний и повторного инфаркта мозга после введения Актилизе по сравнению с плацебо показал увеличение случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению NINDS) в течение 36 ч после введения Актилизе (Актилизе 6.4%; плацебо 0.65%), однако не повлиялона показатель смертности. У пациентов после терапии Актилизе не наблюдалось увеличения смертности через 90 дней или тяжелой недееспособности (Актилизе 20.5%, плацебо 17.3%).

Сводный анализ 2775 пациентов из 6 основных рандомизированных клинических испытаний (NINDS часть 1 и 2, два исследования ECASS и ATLANTIS часть А и В) оценивал недееспособность пациентов, которым вводились Актилизе или плацебо. По результатам данного анализа вероятность благоприятного исхода лечения через 3 месяца увеличивалась, если время до начала лечения Актилизе уменьшалось. Количество случаев симптомного внутричерепного кровотечения наблюдалось у 5.9% пациентов, которым вводилась Актилизе по сравнению с 1.1% в контрольной группе (р < 0.0001), что было связано с возрастом, а не с временем лечения. Анализ подтверждает, что быстрое начало терапии Актизе связано с лучшими результатами лечения через 3 месяца. Кроме того, имеются данные о том, что терапевтическое окно может быть расширено до 4.5 ч.

В крупном наблюдательном исследовании (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (Безопасное выполнение тромболизиса при инсульте: наблюдательное исследование)) оценивались и сравнивались с результатами рандомизированных клинических исследований безопасность и эффективность Актилизе в рамках 0-3 часового терапевтического окна в рутинной клинической практике. Все пациенты должны были соответствовать критериям европейской краткой характеристики Актилизе. Были собраны данные о лечении и его результатах 6483 пациентов из 285 центров в 14 европейских странах. Первичными конечными точками были: симптомное внутричерепное кровотечение в течение 24 ч и смертность через 3 месяца. Количество случаев симптомных внутричерепных кровотечений, зарегистрированное в SITS-MOST было сопоставимо с количеством, сообщаемом в рандомизированных исследованиях: 7.3% (95%-доверительный интервал: 6.7-8.0) в SITS-MOST по сравнению с 8.6% (95%-доверительный интервал: 6.1-11.1) в рандомизированных клинических исследованиях. Смертность составляла 11.3% (95%-доверительный интервал: 10.5-12.1) в SITS-MOST по сравнению с 17% (95%-доверительный интервал: 13.9-20.7) в рандомизированных клинических исследованиях. Результаты исследования SITS-MOST подтверждают, что применение Актилизе в рутинной клинической практике в течение 3 ч от развития инфаркта мозга так же безопасно, как и в рандомизированных клинических исследованиях.

Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ECASS III проводилось с участием пациентов с острым инфарктом мозга в рамках 3-4.5 часового терапевтического окна. В исследовании участвовали пациенты с сопоставимым неврологическим дефицитом, соответствующим критериям европейской краткой характеристики препарата, за исключением терапевтического окна. После исключения кровоизлияния в головной мозг или тяжелого инфаркта с помощью компьютерной томографии, пациенты с острым ишемическим инсультом были рандомизированы на группы (1:1), одной из которых вводилась алтеплаза в/в (0.9 мг/кг массы тела), другой - плацебо. Первичная конечная точка - недееспособность через 90 дней с делением на благоприятный (модифицированная шкала Рэнкина (mRS 0-1) или неблагоприятный (mRS 2-6) исход. Основная вторичная конечная точка - глобальный анализ результатов по четырем неврологическим шкалам и шкалам оценки недееспособности. Конечные точки безопасности включали: смертельный исход, симптомные внутричерепные кровоизлияния и серьезные побочные эффекты. 821 пациент рандомизировались на группы: 418 алтеплаза и 403 плацебо. В группе алтеплазы у большей части пациентов наблюдались благоприятные результаты (52.4%) по сравнению с плацебо (45.2%; отношение шансов: 1.34; 95%-доверительный интервал: 1.02-1.76; р = 0.038). Согласно глобальному анализу результат лечения так же был лучше в группе алтеплазы (отношение шансов 1.28; 95%-доверительный интервал: 1.00-1.65; р = 0.048). Количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний было больше в группе алтеплазы по сравнению с группой плацебо (любое внутричерепное кровоизлияние 27.0% по сравнению с 17.6%, р = 0.0012: симптомное внутричерепное кровоизлияние по определению NINDS: 7.9% по сравнению с 3.5%, р = 0.006). Уровень смертности был низким и существенно не различался между группами алтеплазы (7.7%) и плацебо (8.4%; р = 0.681). Согласно результатам исследования ECASS III Актилизе при введении между 3 и 4.5 ч после появления симптомов существенно улучшает исход болезни у пациентов с острым инфарктом мозга.

Безопасность и эффективность терапии Актилизе при введении препарата в течение 4.5 ч после появления симптомов острого инфаркта мозга оценивались согласно данным регистра острого инфаркта мозга (SITS-ISIR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Strokeregistry (Международный регистр тромболизиса инсультов)). Первичный исход и показатели смертности 15294 пациентов, которым препарат вводился в течение 0-3 ч, сравнивались с данными 947 пациентов, для которых терапевтическое окно составляло 3-4.5 ч после начала острого инфаркта мозга. Через 3 месяца количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению NINDS) было ненамного выше у пациентов, которым препарат вводился в течение 3-4.5 ч (9.13%; 95%-доверительный интервал: 7.38-11.24) по сравнению с пациентами, лечение которых было начато в первые 3 ч (7.49%; доверительный интервал: 7.07-7.93). Уровень смертности существенно не отличался при введении препарата в течение терапевтического окна 3-4.5 ч (12.4%) от терапевтического окна 0-3 ч (12.3%).

Актилизе быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин.). Значимый T_1/2 из плазмы составляет 4-5 мин. Это означает, что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходного количества препарата. Показано, что для оставшегося количества препарата T_1/2 составляет около 40 мин.

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда

— 90-минутный (ускоренный) режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов;

— 3-часовой режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов.

Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

Тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой

Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких.

Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения легочной эмболии не проводилось.

Тромболитическая терапия острого инфаркта мозга

Показана только в том случае, если начинается в течение первых 4.5 ч после развития симптомов инфаркта мозга и если исключено внутримозговое кровоизлияние с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографии (КТ) головного мозга. Эффективность лечения напрямую зависит от времени: чем раньше начато лечение, тем вероятнее его хороший результат.

Актилизе следует применять как можно быстрее после появления симптомов.

Инфаркт миокарда

а) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после начала симптомов:

— 15 мг – в/в струйно, затем

— 50 мг - в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы - 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела: 15 мг - в/в струйно, 0.75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0.5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.

б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов:

— 10 мг - в/в струйно, затем

— 50 мг - в/в инфузия в течение первого часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг. Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия: Вспомогательная противосвертывающая терапия показана пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

Эмболия легочной артерии

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

—10 мг в/в струйно в течение 1-2 мин, затем

— 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Вспомогательная терапия: После применения Актилизе, в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в два раза превышают верхнюю границу нормы, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 секундами (значения должны превышать исходный уровень в 1.5-2.5 раза).

Инфаркт мозга

Рекомендуемая доза 0.9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно быстрее после начала симптомов (в течение 0-4.5 ч). Эффективность лечения напрямую зависит от времени: чем раньше начато лечение, тем вероятнее его хороший результат.

Вспомогательная терапия: Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после начала симптомов острого инфаркта мозга, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 ч после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или внутривенного введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME в день, при этом препарат вводится подкожно.

Инструкция по использованию

Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе для инъекций (50 мг), растворяется в стерильных условиях стерильной водой для инъекций таким образом, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

При разведении порошка растворителем смесь следует медленно перемешивать до полного растворения. Интенсивное перемешивание может привести к образованию пены.

Раствор после разведения - прозрачный, от бесцветного до бледно желтого цвета. До введения его следует визуально проверить на наличие частиц и цвет. Раствор можно разбавлять далее стерильным 0.9% раствором натрия хлорида до минимальной концентрации алтеплазы 0.2 мг/мл.

Полученный первоначально раствор не рекомендуется в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы. Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе, является кровотечение (> 1:100, <1:10 - массивные кровотечения; >1:10 - любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина. Может произойти кровотечение в любой части или полости тела и привести к ситуации опасной для жизни, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

— наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);

— внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Случай жировой эмболии, не наблюдавшейся у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда, число пациентов с эмболией легочной артерии и инфарктом мозга, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах терапевтического окна 0-4.5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому, небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния как побочного действия при инсульте и реперфузионных аритмий как побочного действия при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата Актилизе в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром инфаркте мозга, или при инфаркте миокарда.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, которые обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны - сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок или любые другие аллергические реакции.

В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Анафилактоидные реакции (обусловленные IgE) на Актилизе не известны. В редких случаях наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Нарушения со стороны органа зрения: кровоизлияние в глазное яблоко.

Нарушения со стороны сердца: перикардиальное кровотечение.

Нарушения со стороны сосудов: кровотечения (такие как гематома); эмболии, которые могут привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов; кровотечения из паренхиматозных органов, например, печеночные кровотечения и легочные кровотечения.

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения: кровотечения из дыхательных путей, такие как - глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, такие как - желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости, кровотечение из десен; забрюшинное кровотечение (забрюшинная гематома); тошнота; рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: экхимозы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, такие как - гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей.

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: кровотечения в месте инъекции, пункций, такие как - гематома в месте постановки катетера, кровотечение в месте постановки катетера.

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: снижение АД; повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: жировая эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.

Прочие: необходимость в переливании крови.

Побочные действия при применении при инфаркте миокарда:

Нарушения со стороны сердца: реперфузионные аритмии - аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, происходят в тесной временной связи с терапией Актилизе.

Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Побочные действия при применении при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии:

Нарушения со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние, а именно - кровоизлияние в мозг, церебральная гематома, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние.

Побочные действия при применении при остром инфаркте мозга:

Нарушения со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние, а именно - кровоизлияние в мозг, церебральная гематома, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние.

Основным нежелательным явлением были клинически выраженные, внутримозговые кровоизлияния (до 10% пациентов). Однако это не нашло отражения в увеличении показателей смертности и стойкой нетрудоспособности.

Актилизе не следует вводить пациентам с повышенной чувствительностью к алтеплазе, гентамицину (остаточное количество, используется при производстве активного ингредиента), а также к другим компонентам препарата.

Как и другие тромболитические средства, Актилизе не следует применять в случае высокого риска кровотечения, включая:

— значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев, геморрагический диатез;

— одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например, варфарин (MHO>1.3);

— заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе, новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);

— внутричерепное (в том числе субарахноидальное) кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе;

— подозрение на наличие внутримозгового кровоизлияния;

— тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

— обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму в сочетании с данным острым инфарктом миокарда), недавняя черепно-мозговая травма;

— длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (> 2 мин), роды в течение 10 предшествующих дней;

— недавно произведенная пункция некомпрессируемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);

— тяжелые заболевания печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;

— бактериальный эндокардит, перикардит;

— острый панкреатит;

— подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних трех месяцев;

— артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен;

— новообразование с повышенным риском развития кровотечения.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, следует дополнительно учитывать следующие противопоказания:

— внутримозговое кровоизлияние или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;

— инфаркт мозга или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев за исключением текущего острого инфаркта мозга в течение 4.5 ч.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта мозга, следует дополнительно учитывать следующие противопоказания:

— начало симптомов инфаркта мозга более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов;

— быстрое улучшение состояния при остром инфаркте мозга, или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузий;

— тяжело протекающий инфаркт мозга, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS > 25 (National Institutes of Health Stroke Scale (шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США)) и/или по результатам соответствующих методов визуализации;

— судороги в начале инфаркта мозга;

— сведения о перенесенном инфаркте мозга или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;

— перенесенный инфаркт мозга в анамнезе на фоне сахарного диабета;

— применение гепарина в течение 48 ч до начала инфаркта мозга, если в данный момент времени повышено активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ);

— число тромбоцитов менее 100000/мм³;

— систолическое АД выше 185 мм рт. ст., или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;

— уровень глюкозы в крови < 50 или > 400 мг/дл.

Актилизе не показан для терапии острого инфаркта мозга у детей и подростков до 18 лет.

Следует соблюдать следующие меры предосторожности при лечении острого инфаркта миокарда, острой эмболии легочной артерии или острого инфаркта мозга:

Лечение Актилизе должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее применения. При использовании Актилизе, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии Актилизе является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за местами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе.

В случае возникновения тяжелого кровотечения, в особенности внутримозгового, фибринолитическая терапия, а также применение гепарина должны быть немедленно прекращены. В том случае, если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина. В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, и кровотечение продолжается, может быть показано применение препаратов крови. Транфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы крови и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе в дозе, превышающей 100 мг, а при остром инфаркте мозга - в дозе более 90 мг, увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

Гиперчувствительность

После окончания лечения не наблюдалось устойчивого образования антителк рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена.
Систематизированного опыта повторного применения Актилизе не имеется.
Анафилактоидные реакции, вызванные введением Актилизе не часты, могут быть связаны с повышенной чувствительностью к алтеплазе, гентамицину (остаточное количество, используется при производстве), а так же к другим компонентам препарата. Пробка для стеклянного флакона с лиофилизированным порошком Актилизе содержит натуральный каучук (производное латекса), который может вызвать аллергические реакции.

В случае развития анафилактоидной реакции, инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Рекомендуется контроль состояния пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ. Как и другие тромболитические средства, Актилизе следует применять после тщательной оценки потенциального риска кровотечения и ожидаемой пользы в следующих случаях:

— недавняя в/м инъекция или легкие травмы, такие как биопсия, пункция некомпрессируемых сосудов, массаж сердца при реанимации;

— состояния, характеризующиеся повышенным риском кровоизлияния, не указанные как противопоказания.

При лечении острого инфаркта миокарда и острой легочной эмболии следует дополнительно учитывать следующее:

— систолическое АД > 160 мм рт.ст.;

— пожилой возраст, который может увеличить риск внутримозгового кровоизлияния, для таких пациентов следует проводить тщательную оценку соотношения риск/польза.

При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно учитывать следующее:

Аритмии

Восстановление проходимости инфаркт-связанной артерии может сопровождаться развитием реперфузионных аритмий различной степени тяжести, в том числе опасных для жизни и требующих применения традиционной антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIа

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболии

Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболии у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.

При лечении острого инфаркта мозга следует дополнительно учитывать следующее:

Лечение должно проводиться исключительно опытным врачом, имеющим навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи.

По сравнению с другими показаниями, пациенты с острым инфарктом мозга, которым вводится Актилизе, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, так как кровотечение возникает, в основном, в месте инфарктного поражения. Это, в частности, относится к следующим случаям:

— все случаи, указанные в разделе «Противопоказания», и все состояния с высоким риском

— кровоизлияния;

— небольшие бессимптомные аневризмы церебральных сосудов;

— позднее начало лечения;

— пациенты, которые предварительно принимали ацетилсалициловую кислоту, могут подвергаться большему риску возникновения внутримозгового кровоизлияния, в особенности при позднем начале введения Актилизе. В связи с повышенным риском мозгового кровоизлияния следует вводить не более 0.9 мг алтеплазы на кг массы тела (максимально 90 мг);

— у пациентов старше 80 лет риск внутримозгового кровоизлияния повышен, а чистая польза лечения меньше по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому следует тщательно рассматривать применение Актилизе и возможные риски с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Лечение следует начинать не позднее чем через 4.5 ч после появления симптомов вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, обусловленного следующими факторами:

— эффективность результатов лечения уменьшается со временем;

— повышается уровень смертности пациентов, подвергавшихся ранее лечению с применением ацетилсалициловой кислоты;

— повышенный риск симптомного внутримозгового кровоизлияния.

Необходимо контролировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД > 180 мм рт. ст. или диастолического АД > 105 мм рт. ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших инфаркт мозга ранее, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов с легким инфарктом мозга риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе не рекомендуется.

У пациентов с очень тяжелым инфарктом мозга повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в том числе выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инфаркте мозга вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инфаркта мозга и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов в случае тяжелого инфаркта мозга (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют < 50 мг/дл или > 400 мг/дл.

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагии применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Опыт применения Актилизе у детей ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не установлено.

Несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови, В большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Специальных исследований взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Согласно данным анализа описанных случаев анафилактоидных реакций, они наблюдались чаще у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.