Дормикум, р-р для инъекций в/в, в/м, ректальн. 5мг/мл 3мл ампулы №5

Снотворный и седативный препарат для премедикации и вводного наркоза, бензодиазепин короткого действия.

Активное вещество Дормикума — мидазолам — относится к группе имидобензодиазепинов.

Свободное основание является липофильным веществом, плохо растворимым в воде. Наличие основного атома азота в положении 2 имидобензодиазепинового кольца позволяет мидазоламу образовывать с кислотами водорастворимые соли, которые обеспечивают стабильность и хорошую переносимость растворов для инъекций.

Фармакологическое действие препарата отличается быстрым началом и из-за быстрой биотрансформации - короткой продолжительностью действия. Благодаря своей низкой токсичности, мидазолам имеет большой терапевтический интервал.

Дормикум обладает очень быстрым седативным и выраженным снотворным эффектом. Он также оказывает анксиолитическое, противосудорожное и миорелаксирующее действие.

После парентерального введения возникает непродолжительная антероградная амнезия (больной не помнит о событиях, происходивших в период наиболее интенсивного действия активного вещества).

Всасывание

После в/м введения мидазолам быстро и полностью всасывается из мышечной ткани.

C_max в плазме достигается в пределах 30 мин. Абсолютная биодоступность после в/м введения превышает 90%.

Распределение

После в/в введения кривая концентрации мидазолама в плазме характеризуется одной или двумя четко выраженными фазами распределения. V_d в равновесном состоянии составляет 0.7-1.2 л/кг массы тела. Связывание с белками плазмы - 96-98%, главным образом, с альбумином. В спинномозговую жидкость мидазолам проникает медленно и в незначительных количествах. Мидазолам медленно проходит через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода; малые концентрации обнаруживаются в грудном молоке.

Метаболизм

Мидазолам выводится практически исключительно путем биотрансформации. Гидроксилируется изоферментом CYP3А4. Основным метаболитом в плазме и моче является α-гидроксимидазолам. 60-80% дозы выводятся с мочой в виде глюкуронида α-гидроксимидазолама. Концентрация α-гидроксимидазолама в плазме составляет 12% от концентраций исходного вещества. Эффект "первого прохождения" через печень достигает 30-60%. α-гидроксимидазолам обладает фармакологической активностью, но лишь в минимальной степени (около 10%) обусловливает эффекты в/в введенного мидазолама. Данные о роли генетического полиморфизма в окислительном метаболизме мидазолама отсутствуют.

Выведение

Т_1/2 α-гидроксимидазолама составляет менее 1 ч. В неизмененном виде в моче обнаруживается менее 1% принятой дозы. У здоровых добровольцев Т_1/2 составляет 1.5-2.5ч. Плазменный клиренс - 500 мл/мин. Если мидазолам вводится в/в капельно, кинетика его выведения не отличается от таковой после струйного введения.

Фармакокинетика е особых клинических случаях

У больных старше 60 лет Т_1/2 может увеличиваться.

У детей от 3 до 10 лет Т_1/2 после в/в введения короче, чем у взрослых, что соответствует увеличенному метаболическому клиренсу препарата.

У новорожденных, возможно, в силу незрелости печени, Т_1/2 увеличен и составляет, в среднем, 6-12 ч, а клиренс препарата замедлен.

Т_1/2 препарата у больных с циррозом печени может удлиняться, а клиренс уменьшаться, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев.

Т_1/2 препарата у больных с хронической почечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев.

У больных, находящихся в крайне тяжелом состоянии, Т_1/2 мидазолама увеличивается.

При застойной сердечной недостаточности Т_1/2 мидазолама также увеличивается, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев.

— седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местным обезболиванием или без него (в/в введение);

— премедикация перед вводным наркозом (для в/м введения у детей);

— вводный и поддерживающий наркоз. В качестве индукционного средства при ингаляционной анестезии или как седативный компонент при комбинированной анестезии, в т.ч. при тотальной в/в анестезии (в/в струйно и капельно);

— атаралгезия в комбинации с кетамином у детей (для в/м введения);

— длительная седация в интенсивной терапии (в/во струйно или капельно).

Дозу следует титровать до достижения нужного седативного действия, которое соответствует клинической потребности, физическому состоянию и возрасту больного, а также получаемой им медикаментозной терапии.

У больных старше 60 лет, ослабленных или хронических больных дозу следует подбирать осторожно, учитывая особые факторы, присущие каждому больному.

В/в седация с сохранением сознания

Дозу Дормикума подбирают индивидуально; препарат нельзя вводить быстро или струйно. Наступление седации варьирует индивидуально, в зависимости от состояния больного и режима дозирования (скорости введения, величины дозы). Эффект наступает примерно через 2 мин после введения, максимальный - в среднем через 2.4 мин.

Взрослым Дормикум следует вводить в/в медленно, со скоростью приблизительно 1 мг в 30 сек.

Для взрослых в возрасте до 60 лет начальная доза составляет 2.5 мг за 5-10 мин до начала процедуры.

При необходимости вводят последующие дозы по 1 мг. Средние суммарные дозы колеблются от 3.5 до 7.5 мг. Обычно бывает достаточно суммарной дозы, не превышающей 5 мг.

Больным старше 60 лет, ослабленным или хроническим больным начальную дозу снижают примерно до 1 мг и вводят ее за 5-10 мин до начала процедуры. При необходимости вводят последующие дозы по 0.5-1 мг. Поскольку у этих больных максимальный эффект может достигаться не столь быстро, последующие дозы нужно титровать очень медленно и осторожно. Обычно бывает достаточно суммарной дозы, не превышающей 3.5 мг.

Детям в/м препарат вводят в дозе 0.1-0.15 мг/кг за 5-30 мин до процедуры. Больным в состоянии более выраженного возбуждения можно вводить до 0.5 мг/кг массы тела. Обычно бывает достаточно суммарной дозы, не превышающей 10 мг.

В/в начальную дозу Дормикума вводят за 2-3 мин, после чего, прежде чем приступать к процедуре или вводить повторную дозу, нужно выждать еще 2-3 мин для оценки седативного эффекта. Если седацию необходимо усилить, дозу продолжают осторожно титровать до достижения необходимой степени седации.

Грудным детям и детям до 5 лет могут потребоваться большие дозы, чем детям старшего возраста и подросткам.

Данные по неинтубированным детям младше 6 мес ограничены. Эти дети особенно склонны к обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому крайне важно титровать дозу, повышая ее мелкими «шагами» до достижения клинического эффекта, а также тщательно мониторировать пациентов.

Начальная доза у детей от 6 мес до 5 лет составляет 0.05-0.1 мг/кг. Для достижения желаемого эффекта может потребоваться суммарная доза до 0.6 мг/кг, однако она не должна превышать 6 мг.

Начальная доза у детей от 6 до 12 лет составляет 0.025-0.05 мг/кг, суммарная доза - до 0.4 мг/кг (не более 10 мг).

Дозы для детей от 12 до 16 лет такие же, как для взрослых.

Наркоз

Премедикация Дормикумом незадолго до процедуры оказывает седативное действие (возникновение сонливости и устранение эмоционального напряжения), а также вызывает предоперационную амнезию. Премедикацию обычно производят путем введения препарата глубоко в мышцу за 20-60 мин до вводного наркоза.

Дормикум можно применять в сочетании с антихолинергическими средствами.

Взрослым для предоперационной седации и устранения памяти на предоперационные события больным, не входящим в группу высокого риска (ASA класс I или II, возраст до 60 лет), вводят 0.07-0.1 мг/кг массы тела (около 5 мг).

Больным старше 60 лет, ослабленным или хроническим больным дозу индивидуально уменьшают. Если пациент одновременно не получает наркотические анальгетики, рекомендованная доза мидазолама составляет 0.025-0.05 мг/кг, обычная доза - 2-3 мг. Больным старше 70 лет в/м введение Дормикума должно проводиться осторожно, под непрерывным наблюдением, из-за возможности слишком сильной сонливости.

Детям от 1 до 15 лет назначают относительно в более высоких дозах (из расчета на кг массы тела), чем взрослым. Дозы в пределах 0.08-0.2 мг/кг зарекомендовали себя как эффективные и безопасные.

Вводный наркоз

Если Дормикум вводят для индукционной анестезии прежде других анестетиков, то индивидуальная реакция больных очень варьирует. Дозу нужно титровать до желаемого эффекта в соответствии с возрастом и клиническим состоянием больного. Если Дормикум вводится перед другими в/в препаратами для вводного наркоза, то начальные дозы каждого из этих препаратов можно значительно уменьшить, иногда до 25% от стандартной начальной дозы. Желательный уровень анестезии достигается путем титрования дозы. Индукционная доза Дормикума вводится в/в медленно, дробно. Каждую повторную дозу, не превышающую 5 мг, следует вводить в течение 20-30 сек, делая интервалы по 2 мин между введениями.

Взрослым моложе 60 лет доза 0.15-0.2 мг/кг вводится в/в за 20-30 сек, после чего следует подождать 2 мин для оценки эффекта. Для хирургических больных старческого возраста, не принадлежащих к группе высокого риска (ASA класс I и II ) рекомендуется начальная доза 0.2 мг/кг. Некоторым ослабленным пациентам или больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями может быть достаточно меньшей дозы.

Взрослым моложе 60 лет, не получившим премедикации, доза может быть выше, до 0.3-0.35 мг/кг массы тела. Она вводится в/в за 20-30 сек, после чего следует подождать 2 мин для оценки эффекта. При необходимости для завершения индукции препарат вводится дополнительно в дозах около 25% от начальной. В качестве альтернативы для завершения индукции можно использовать жидкие ингаляционные анестетики. В рефрактерных случаях индукционная доза Дормикума может достигать 0.6 мг/кг, однако восстановление сознания после таких доз может быть замедлено.

Больным старше 60 лет, не получившим премедикации, требуются меньшие индукционные дозы Дормикума; рекомендованная начальная доза составляет 0.3 мг/кг, для пациентов с тяжелой сопутствующей патологией и ослабленных больных достаточна индукционная доза 0.2-0.25 мг/кг, иногда только 0.15 мг/кг.

Для вводного наркоза у детей Дормикум не рекомендуется, поскольку опыт его применения ограничен.

Поддерживающий наркоз

Поддержание нужного уровня выключения сознания может достигаться либо путем дальнейшего дробного введения малых доз (0.03-0.1 мг/кг), либо путем непрерывной в/в инфузии в дозе 0.03-0.1 мг/кг х ч, обычно в сочетании с анальгетиками. Дозы и интервалы между введениями зависят от индивидуальной реакции больного.

Больным старше 60 лет, ослабленным или хроническим больным для поддержания наркоза требуются меньшие дозы.

Детям, получающим с целью анестезии (атаралгезии) кетамин, рекомендуется вводить дозу от 0.15 до 0.20 мг/кг в/м. Достаточно глубокий сон достигается обычно через 2-3 мин.

В/в седация в интенсивной терапии

Нужный седативный эффект достигается путем постепенного подбора дозы, за которым следует либо непрерывная инфузия, либо дробное струйное введение препарата, в зависимости от клинической потребности, состояния больного, его возраста и одновременно вводимых препаратов.

Взрослым в/в нагрузочную дозу вводят дробно, медленно. Каждую повторную дозу в 1-2.5 мг вводят в течение 20-30 сек, соблюдая 2-минутные интервалы между введениями.

Величина в/в нагрузочной дозы может колебаться в пределах 0.03-0.3 мг/кг, причем обычно достаточно суммарной дозы не более 15 мг.

Больным с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией нагрузочную дозу уменьшают или не вводят вообще.

Если Дормикум применяют одновременно с сильными анальгетиками, последние следует вводить до него с тем, чтобы дозу Дормикума можно было безопасно титровать на высоте седации, вызванной анальгетиком.

Поддерживающая доза может составлять 0.03-0.2 мг/(кг х ч). Больным с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией поддерживающую дозу уменьшают. Если позволяет состояние больного, следует регулярно оценивать степень седации.

Детям для достижения желаемого клинического эффекта препарат вводят в/в в дозе 0.05-0.2 мг/кг не менее, чем за 2-3 мин (в/в быстро вводить нельзя). После этого переходят на непрерывную в/в инфузию в дозе 0.06-0.12 мг/кг (1-2 мкг/кг/мин). При необходимости, для усиления или поддержания желаемого эффекта, скорость инфузии можно увеличивать или уменьшать (обычно на 25% от начальной или последующей скорости) или вводить дополнительные дозы Дормикума.

Если инфузию Дормикума назначают больным с нарушениями гемодинамики, обычную нагрузочную дозу необходимо титровать мелкими «шагами», мониторируя гемодинамические показатели (гипотония). У этих пациентов есть склонность к угнетению дыхания при применении Дормикума, они требуют тщательного контроля частоты дыхания и насыщения кислородом.

Новорожденным (менее 32 недель) Дормикум следует вводить в виде непрерывной в/в инфузии в начальной дозе 0.03 мг/кг х ч (0.5 мкг/кг/мин), а новорожденным (более 32 недель) — в дозе 0.06 мг/кг/ч (1 мкг/кг/мин). В/в нагрузочную дозу новорожденным не вводят, вместо этого в первые несколько часов проводят инфузию несколько быстрее для достижения терапевтических концентраций препарата в плазме. Скорость инфузии нужно часто и тщательно пересматривать, особенно в первые 24 ч, чтобы вводить наименьшую эффективную дозу и снизить возможность кумуляции препарата.

Правила приготовления раствора

Раствор Дормикума в ампулах можно разводить 0.9% раствором хлорида натрия, 5% и 10% раствором декстрозы, 5% раствором фруктозы, раствором Рингера и раствором Хартманна в соотношении 15 мг мидазолама на 100-1000 мл инфузионного раствора. Эти растворы остаются физически и химически стабильными в течение 24 ч при комнатной температуре или 3 сут при температуре 5°С .

Не следует разводить Дормикум 6% раствором макродекса в глюкозе или смешивать его со щелочными растворами.

Кроме того, возможно выпадение осадка, который растворяется при встряхивании при комнатной температуре.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, длительная седация, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, слабость, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия, продолжительность которой непосредственно зависит от дозы. Антероградная амнезия может иметь место в конце процедуры, в отдельных случаях она продолжается дольше. Описаны случаи парадоксальных реакций, таких как ажитация, непроизвольная двигательная активность (включая тонико-клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебное настроение, гнев и агрессивность, пароксизмы возбуждения, особенно у детей и больных старческого возраста. У недоношенных детей и новорожденных описаны судороги. Применение Дормикума, даже в терапевтических дозах, может приводить к формированию физической зависимости. Отмена препарата, особенно резкая, после его длительного в/в применения может сопровождаться симптомами отмены, в т.ч. судорогами.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, икота, запор, сухость во рту.

Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем: в редких случаях развивались тяжелые кардиореспираторные нежелательные явления (угнетение и остановка дыхания и/или остановка сердца). Вероятность таких угрожающих жизни реакций выше у взрослых старше 60 лет и у лиц с сопутствующей дыхательной недостаточностью или сердечной недостаточностью, особенно, если препарат вводится слишком быстро или в большой дозе. Кроме того, описана гипотензия, небольшая тахикардия, вазодилатация, одышка; в отдельных случаях — ларингоспазм.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд.

Аллергические реакции: в отдельных случаях — реакции генерализованной гиперчувствительности (от кожных до анафилактоидных).

Местные реакции: эритема и боли в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз.

— повышенная чувствительность к бензодиазепинам или к любому компоненту препарата.

Дормикум для инъекций следует применять только при наличии реанимационного оборудования, поскольку его в/в введение может угнетать сократительную способность миокарда и вызывать остановку дыхания.

Особая осторожность нужна при парентеральном введении Дормикума в группе повышенного риска: пациенты старше 60 лет, ослабленные пациенты, больные, страдающие хронической дыхательной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, нарушением функции печени и застойной сердечной недостаточностью, больные детского возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Этим больным требуются меньшие дозы и постоянное наблюдение с целью раннего выявления нарушений жизненно важных функций.

С крайней осторожностью бензодиазепины используются у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и наркоманов.

Как и при использовании любого препарата, угнетающего ЦНС и обладающего миорелаксирующим действием, особую осторожность необходимо соблюдать при введении Дормикума больным с myastenia gravis, поскольку у них уже имеется мышечная слабость.

При использовании Дормикума для длительной седации в блоке интенсивной терапии описано некоторое уменьшение эффекта препарата. Кроме того, в такой ситуации следует помнить о возможности развития физической зависимости, риск которой зависит от дозы и продолжительности применения.

Поскольку резкая отмена Дормикума после продолжительного в/в применения может сопровождаться симптомами абстиненции, его дозу рекомендуется уменьшать постепенно.

Дормикум вызывает антероградную амнезию, которая часто желательна перед и во время хирургических и диагностических процедур. Ее продолжительность непосредственно зависит от введенной дозы. Длительная амнезия может представлять проблему для больных, которых собираются выписывать после хирургической или диагностической процедуры. После парентерального введения препарата больных можно отпускать из стационара или поликлиники не ранее, чем через 3 ч и только с сопровождением. При появлении симптомов, позволяющих предполагать парадоксальную реакцию, следует оценить эффект Дормикума, прежде чем продолжать его введение.

У детей с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы и у новорожденных следует избегать быстрого в/в введения препарата. Особая осторожность нужна при проведении седации у недоношенных новорожденных, если они не интубированы, из-за опасности апноэ. Кроме того, у новорожденных есть склонность к длительному и выраженному угнетающему действию Дормикума на дыхание, что обусловлено их функциональной незрелостью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами

Седация, амнезия, нарушение концентрации и мышечных функций могут отрицательно повлиять на способность к вождению автомобиля или работе с механизмами. Не следует управлять транспортными средствами или работать с машинами или механизмами до полного прекращения эффекта препарата.

Симптомы передозировки Дормикума выражаются, главным образом, в усилении его фармакологических эффектов: сонливости, спутанности сознания, вялости и мышечной слабости или парадоксального возбуждения. Как и в случае передозировки других бензодиазепинов, это не угрожает жизни, если только одновременно больной не получил других препаратов, угнетающих ЦНС, в т.ч. алкоголь. К более серьезным симптомам относятся арефлексия, гипотензия, угнетение сердечно-сосудистой деятельности и дыхания, остановка дыхания и, редко, кома.

Лечение: в большинстве случаев необходимо контролировать жизненно важные функции. В лечении передозировки особое внимание занимает интенсивная терапия, направленная на поддержание сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности. Явления передозировки можно купировать антагонистом бензодиазепинов - анексатом (активное вещество - флумазенил). Необходимо соблюдать осторожность при использовании флумазенила в случаях смешанной передозировки лекарственных препаратов, а также у больных эпилепсией, получающих лечение бензодиазепинами

Метаболизм мидазолама опосредован, главным образом, изоферментом CYP3A4. Около 25% суммарной активности системы цитохрома Р₄₅₀ в печени взрослых лиц приходится на подкласс CYP 3A4. Ингибиторы и индукторы этого изофермента могут вступать в лекарственные взаимодействия с мидазоламом.

Исследования взаимодействий, проведенные с раствором Дормикума

Одновременное назначение мидазолама и итраконазола или флуконазола удлиняет T_1/2 мидазолама с 2.9 до 7.0 ч (итраконазол) или до 4.4 ч (флуконазол). При болюсном введении мидазолама для кратковременной седации итраконазол и флуконазол не усиливают его эффекты в клинически значимой степени, поэтому коррекции дозы не требуется. Однако при назначении мидазолама в больших дозах коррекция дозы может стать необходимой. Длительная инфузия мидазолама больным, получающим системные антимикотики (например, в интенсивной терапии), может удлинить снотворное действие препарата, если его доза не титруется в соответствии с эффектом.

Одновременное назначение Дормикума и эритромицина удлиняет T_1/2 мидазолама с 3.5 до 6.2 ч. Хотя отмечавшиеся при этом изменения фармакодинамики были относительно небольшими, рекомендуется корректировать дозу в/в вводимого мидазолама, особенно при назначении больших доз.

Циметидин увеличивает равновесные концентрации мидазолама в плазме на 26%, а ранитидин на них не влияет. Одновременное назначение мидазолама и циметидина или ранитидина не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику мидазолама. Мидазолам можно вводить в/в в обычных дозах одновременно с циметидином и ранитидином.

Фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между циклоспорином и мидазоламом нет; коррекции дозы мидазолама при одновременном применении с циклоспорином не требуется.

Нитрендипин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику мидазолама. Оба препарата можно назначать одновременно; коррекции дозы мидазолама не требуется.

У 12 здоровых добровольцев разовое в/в введение мидазолама в дозе 0.05 мг/кг через 3-5 дней приема саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут уменьшало клиренс мидазолама на 56% и увеличивало T_1/2 с 4.1 до 9.5 ч. Саквинавир усиливал лишь субъективное ощущение эффекта мидазолама (которое оценивали по визуальной аналоговой шкале, пункту «общий эффект препарата»), поэтому больным, принимающим саквинавир, можно вводить в/в болюсные дозы мидазолама. При длительной инфузии мидазолама рекомендуется снизить начальную дозу на 50%.

Пероральные контрацептивы не влияли на фармакокинетику мидазолама, вводимого в/м; эти препараты можно применять одновременно без коррекции дозы мидазолама.

Прочие взаимодействия

Вальпроат натрия вытесняет мидазолам из связи с белками, что может усилить эффекты мидазолама. Больным эпилепсией, получающим вальпроат натрия, может потребоваться коррекция дозы мидазолама.

У пациентов, получающих антиаритмическую терапию или регионарную анестезию лидокаином, мидазолам не влияет на связывание лидокаина с белками плазмы.

Этанол может усиливать седативное действие мидазолама.

В/в введение Дормикума снижает минимальные альвеолярные концентрации галотана, необходимые для общей анестезии

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор Дормикума в ампулах нельзя разводить 6% раствором макродекса в растворе декстрозы.

Нельзя смешивать Дормикум со щелочными растворами, т.к. мидазолам образует осадок с бикарбонатом натрия