Кетопрофен-ЛФ, р-р для инъекций/концентрат для инфузий 100мг 2мл ампулы №5

НПВС. Кетопрофен оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, связанное с подавлением активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, регулирующих синтез простагландинов в метаболизме арахидоновой кислоты.

Кетопрофен стабилизирует мембраны лизосом in vitro и in vivo, в высоких концентрациях угнетает синтез лейкотриенов in vitro и обладает антибрадикининовой активностью. Механизм жаропонижающего действия кетопрофена неизвестен. Возможно, кетопрофен угнетает синтез простагландинов в ЦНС (вероятнее всего - в гипоталамусе).

У некоторых женщин кетопрофен уменьшает симптомы первичной дисменореи, вероятно, за счет подавления синтеза и/или эффективности простагландинов.

Всасывание

Через 5 минут после начала внутривенной инфузии 100 мг кетопрофена и через 4 мин после окончания введения средняя концентрация кетопрофена в плазме составляет 26.4±5.4 мкг/мл. Биодоступность - 90%.

У большинства пациентов при в/м введении кетопрофен обнаруживается в крови через 15 минут, а C_max достигалась через 2 ч после введения. Биодоступность кетопрофена при инъекции увеличивается линейно с увеличением дозы препарата.

Распределение

Связывание кетопрофена с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 99%. V_d в тканях - 0.1-0.2 л/кг. Кетопрофен проникает в синовиальную жидкость. Через 3 ч после введения кетопрофена в дозе 100 мг его концентрация в плазме составляет около 3 мкг /мл, а концентрация в синовиальной жидкости - 0.8 мкг/мл. Это означает, что кетопрофен медленно проникает в синовиальную жидкость и также медленно выводится из нее на фоне продолжающегося снижения плазменной концентрации. C_ss кетопрофена устанавливаются через 24 ч после его введения. У пациентов пожилого возраста C_ss достигалась через 8.7 ч и составляла 6.3 мкг/мл.

Уже через 15 мин после однократного в/м введения кетопрофен обнаруживался в синовиальной жидкости, а его C_max достигалась через 2 ч (1.3 мкг/мл).

Метаболизм

Кетопрофен интенсивно метаболизируется при участии микросомальных ферментов печени. Он связывается с глюкуроновой кислотой и в этой форме выводится из организма. После приема внутрь его плазменный клиренс составляет 1.16 мл/мин/кг. Из-за быстрого метаболизма его T_1/2 составляет всего 2 ч. Поскольку кетопрофен метаболизируется главным образом в печени, печеночная недостаточность может вызвать удлинение T_1/2, в этих обстоятельствах необходимо учитывать возможную кумуляцию.

Выведение

До 80% кетопрофена выводится с мочой, главным образом (свыше 90%) в виде глюкуронида кетопрофена, и около 10% выводится с калом. У пациентов с почечной недостаточностью кетопрофен выводится медленнее, и его биологический T_1/2 увеличивается на 1 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью кетопрофен может накапливаться в тканях. Его метаболизм и элиминация замедлена у пожилых людей. Это клинически значимо только у пациентов со сниженной функцией почек.

Несовместимость: нельзя смешивать трамадол и кетопрофен в одном флаконе из-за образова ния осадка. Инфузионные флаконы должны быть завернуты в черную бумагу или алюминиевую фольгу для защиты от света - в ОУ

Для парентерального применения.

Максимальная суточная доза - 200 мг. Не рекомендуется назначать инъекции более 3 дней. При необходимости лечение продолжают другими лекарственными формами кетопрофена.

В/м введение: по 100 мг (1 ампула) 1-2 раза/сут. Можно комбинировать с кетопрофеном для перорального, ректального или трансдермального применения.

В/в введение: инфузию необходимо проводить в стационаре, длительность инфузии 0.5-1 ч. Инфузию можно проводить не более 2 дней подряд.

Кратковременная в/в инфузия: 100-200 мг кетопрофена, разведенных в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в течение 0.5-1 ч.

Продолжительная в/в инфузия: 100-200 мг кетопрофена, разведенные в 500 мл раствора для инфузий (0.9% раствора натрия хлорида, Рингера лактата, глюкозы) вводят в течение 8 ч.

Кетопрофен можно комбинировать с анальгетиками центрального действия. Препарат можно смешивать в одном флаконе с морфином: 10-20 мг морфина и 100 мг (до 200 мг) кетопрофена разводят 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или раствора Рингера лактата.

Для снижения риска побочных реакций рекомендуется применение минимальной терапевтически эффективной дозы в течение максимально короткого времени.

Максимальная суточная доза кетопрофена (независимо от лекарственной формы) составляет 200 мг.

Перед началом лечения кетопрофеном в дозе 200 мг/сут следует тщательно взвесить пользу и возможный риск. Применение препарата в более высоких дозах не рекомендуется.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с минимальной эффективной дозы с целью снижения частоты побочных эффектов, т.к. у этих пациентов неблагоприятные реакции чаще могут иметь тяжелые последствия.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек дозу кетопрофена снижают. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК <20 мл/мин = 0.33 мл/с) препарат противопоказан.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени со сниженным уровнем альбумина сыворотки дозу кетопрофена снижают. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат противопоказан.

Безопасность и эффективность применения кетопрофена у детей не изучалась.

Предостережение: не смешивать трамадол и кетопрофен в одной инфузионной жидкости из-за образования осадка. Инфузионные флаконы должны быть завернуты в черную бумагу или алюминиевую фольгу для защиты от света.

Определение частоты побочных реакций: часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1 000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000) , очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны системы кроветворения: редко - постгеморрагическая анемия; частота неизвестна - тромбоцитопения, агранулоцитоз, редкие случаи лейкопении.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (включая шок).

Нарушения психики: частота неизвестна - изменения настроения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; частота неизвестна - судороги.

Со стороны органов чувств: редко - нечеткость зрения, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма; частота неизвестна - бронхоспазм (особенно у пациентов с известной гиперчувствительностью к аспирину и другим НПВС), ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - запор, диарея, гастрит; редко - стоматит, пептическая язва; частота неизвестна - перфорация или желудочно-кишечные кровотечения, дискомфорт в ЖКТ, боль в желудке и редкие случаи колита, мелена и кровавая рвота. Наиболее серьезные нежелательные реакции - пептические язвы, перфорации и кровотечения из ЖКТ, которые в редких случаях, особенно у пациентов пожилого возраста, могут быть летальными.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение активности трансаминаз, гепатит, повышение билирубина в сыворотке из-за болезни печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь; частота неизвестна - фотосенсибилизация, алопеция, буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: частота неизвестна - крапивница, ангионевротический отек, обострение хронической крапивницы.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит, нефритический синдром, задержка воды/натрия с возможным развитием отека, гиперкалиемии, органическое повреждение почек, способное вызвать острую почечную недостаточность (поступали сообщения о единичных случаях острого канальцевого и сосочкового некроза).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - отек; частота не известна - боль и жжение в месте введения.

Клинические исследования и эпидемиологические данные дают возможность предположить, что использование некоторых неселективных НПВС (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) может быть связано с повышенным риском артериального тромбоза (инфаркта миокарда, инсульта).

В связи с лечением неселективными НПВС сообщали об отеках, повышении АД и сердечной недостаточности.

— повышенная чувствительность к кетопрофену или любому из вспомогательных веществ;

— указание в анамнезе на бронхиальную астму, аллергический ринит, крапивницу, бронхоспазм или другие реакции аллергического типа после применения кетопрофена или сходных по действию веществ (НПВС, салицилатов);

— тяжелая сердечная недостаточность;

— лечение боли в периоперационном периоде при выполнении операции аортокоронарного шунтирования;

— пептическая язва в активной фазе;

— кровотечение из ЖКТ, язва или перфорация в анамнезе;

— цереброваскулярное или другое активное кровотечение (в т.ч. кровотечение из ЖКТ);

— хроническая диспепсия в анамнезе;

— тяжелое нарушение функции почек;

— тяжелое нарушение функции печени;

— предрасположенность к кровотечению;

— нарушение свертываемости крови;

— лечение антикоагулянтами в настоящее время;

— III триместр беременности;

— детский возраст.

Следует избегать применения препарата в комбинации с другими НПВС, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

Выраженность побочного действия можно сократить путем применения минимальной эффективной дозы на протяжении минимального времени, необходимого для улучшения состояния.

У пациентов пожилого возраста чаще возникают неблагоприятные реакции на НПВС, особенно кровотечение ЖКТ и перфорация, которые могут быть опасными для жизни.

Желудочно-кишечные кровотечения, образование или перфорация язвы, в некоторых случаях с летальным исходом, отмечены для всех НПВС на разных этапах лечения независимо от наличия симптомов-предвестников или наличия в анамнезе серьезной патологии со стороны ЖКТ. Согласно эпидемиологическим данным применение кетопрофена может быть связан с высоким риском тяжелой ЖКТ токсичности, что характерно для некоторых других НПВС, особенно при приеме в высоких дозах.

Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, образование язвы или ее перфорация повышается с увеличением дозы НПВС у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, а также у пациентов пожилого возраста. В этом случае лечение начинают с минимальной дозы. Для этих пациентов, а также для пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты или другие препараты, повышающие риск осложнений со стороны ЖКТ, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии с препаратами-протекторами, например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы. Пациенты с симптомами токсичности со стороны ЖКТ в анамнезе, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать врачу обо всех непривычных симптомах особенно на начальных этапах лечения. С особой осторожностью назначают препарат пациентам, одновременно получающим препараты, которые могут повысить риск возникновения язвы или кровотечения: пероральные кортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антиагреганты, такие как аспирин.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения применение препарата следует прекратить. НПВС с осторожностью назначают пациентам с заболеваниями ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), т.к. могут возникать обострения данных заболеваний. Относительный риск развития кровотечений ЖКТ увеличивается у пациентов с низкой массой тела, при развитии кровотечения следует немедленно отменить лечение.

Пациентам с артериальной гипертензией и/или застойной сердечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести требуются соответствующие наблюдение и консультация, поскольку при применении НПВС сообщалось о задержке жидкости и отеках. Согласно результатам клинических исследований и эпидемиологическим данным применение некоторых НПВС, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может сопровождаться увеличением риска раз вития тромбоза артерий, например, инфаркта миокарда или инсульта. Данных для исключения такой опасности при применении кетопрофена недостаточно.

Пациенты с бронхиальной астмой в сочетании с хроническим аллергическим ринитом, хроническим аллергическим синуситом и/или носовыми полипами имеют высокий риск аллергии на аспирин и/или НПВС. Применение кетопрофена может вызвать приступы астмы или бронхоспазма, особенно у пациентов с аллергией на аспирин или НПВС.

Необходимо контролировать функцию почек в начале лечения у пациентов с сердечной недостаточностью, циррозом печени и нарушениями функции печени, особенно у пациентов, получающих диуретики, пациентов с хронической почечной недостаточностью, особенно у пациентов пожилого возраста. У этих пациентов кетопрофен может вызвать снижение почечного кровотока за счет ингибирования простагландинов и привести к почечной недостаточности.

У пациентов с нарушениями функции печени необходимо регулярно оценивать активность печеночных трансаминаз, особенно при продолжительной терапии. Лечение следует отменить при проявлении нарушений зрения, таких как нечеткость зрения. С осторожностью назначают лицам, страдающим алкогольной зависимостью.

Описаны крайне редкие случаи развития серьезных кожных реакций (некоторые с летальным исходом) на фоне применения НПВС, в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольшему риску пациенты подвержены в первый месяц лечения. При появлении кожной сыпи, признаков поражения слизистых оболочек или других симптомов гиперчувствительности препарат следует отменить.

При продолжительном лечении необходимо контролировать число форменных элементов крови, а также функцию печени и почек.

Как и другие НПВС, кетопрофен, благодаря своему противовоспалительному, жаропонижающему или обезболивающему действию, может маскировать симптомы прогрессирования инфекции, такие как повышенная температура тела.

Перед обширным хирургическим вмешательством препарат необходимо отменить. При гиперкалиемии на фоне сахарного диабета или совместной терапии калийсберегающими препаратами необходимо регулярно контролировать уровень калия.

При сильных болях кетопрофен можно использовать в комбинации с морфином.

Терапию инъекционной формой кетопрофена следует проводить под тщательным медицинским наблюдением. При устранении острого болевого синдрома целесообразно перейти на другие лекарственные формы, которые с меньшей вероятностью вызывают серьезные побочные реакции. В/м введение в течение длительного времени рекомендуется проводить в стационаре под наблюдением врача.

Вспомогательные вещества

Раствор содержит около 8% по объему этанола, т.е. до 197.2 мг/ампула этанола, что соответствует 4 мл пива или 1.6 мл вина. Препарат может отрицательно влиять на лиц, страдающих алкоголизмом. Содержание этанола следует учитывать при назначении препарата при беременности и в период лактации, детям и пациентам из группы риска, например, при заболеваниях печени, а также страдающим эпилепсией.

Пропиленгликоль в дозах 400 мг/кг для взрослых может вызвать симптомы, похожие на те, которые вызваны употреблением алкоголя.

Препарат содержит натрий в количестве менее 1 ммоль/ампула и поэтому считается не содержащим натрий.

Использование в педиатрии

Противопоказано применение у детей.

Из-за содержания бензилового спирта не следует назначать препарат недоношенным детям или новорожденным, бензиловый спирт может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у детей в возрасте до 3 лет.

Пропиленгликоль в дозе 200 мг/кг у детей может вызвать симптомы, похожие на те, которые вызваны употреблением алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентов необходимо предупредить о том, что данный препарат может вызывать сонливость, головокружение или судороги, и посоветовать им не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами при появлении данных симптомов.

Пациентов необходимо предупредить о возможном появлении нарушения зрения. В этом случае не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Симптомы: головная боль, головокружение, сонливость, тошнота, рвота, диарея и боли в животе. При тяжелой передозировке наблюдались артериальная гипотензия, угнетение дыхания и желудочно-кишечное кровотечение.

Лечение: проведение симптоматической терапии в условиях стационара, специфический антидот неизвестен.

Нежелательные комбинации

С другими НПВС, включая салицилаты в высоких дозах, селективные ингибиторы ЦОГ-2: риск развития кровотечений ЖКТ и язвенных поражений.

Антикоагулянты (гепарин, варфарин) и ингибиторы агрегации тромбоцитов (в т.ч. тиклопидин, клопидогрел): повышенный риск кровотечений. При необходимости совместного применения требуется пристальное медицинское наблюдение.

Литий: риск повышения концентрации лития в плазме, вплоть до токсического уровня из-за уменьшения выведения лития почками, в связи с чем концентрацию лития в плазме необходимо контролировать при назначении, изменении дозы и после отмены НПВС.

Метотрексат в дозах более 15 мг/нед.: повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне терапии НПВС. Между окончанием или началом лечения кетопрофеном и лечением метотрексатом должно пройти не менее 12 ч.

Комбинации, требующие осторожности

Кортикостероиды: повышенный риск развития язв или кровотечений из ЖКТ.

Диуретики: у пациентов, принимающих диуретики, имеется повышенный риск почечной недостаточности в связи со снижением почечного кровотока вследствие угнетения синтеза простагландинов. Таким пациентам требуется адекватная гидратация до начала совместного применения подобных комбинаций, а в начале лечения - контроль функции почек.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: у пациентов с нарушением функции почек совместное применение ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II и препаратов, угнетающих ЦОГ, может вызвать дополнительное ухудшение функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность.

Метотрексат в дозах менее 15 мг/нед.: в первые недели необходимо еженедельно контролировать развернутую картину крови. При нарушении функции почек, а также у пациентов пожилого возраста контроль следует проводить чаще.

Пентоксифиллин: повышение риска развития кровотечений. Необходим интенсивный клинический контроль и частый контроль времени кровотечения.

Комбинации, которые необходимо принимать во внимание

Антигипертензивные препараты (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики): кетопрофен снижает действие антигипертензивных препаратов (угнетение вазодилататорных простагландинов).

Тромболитики: повышенный риск развития кровотечений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: риск развития кровотечений ЖКТ.

Пробенецид: совместное применение пробенецида может значительно уменьшить плазменный клиренс кетопрофена.

Циклоспорин и такролимус: риск развития аддитивного эффекта нефротоксичности, особенно у пациентов пожилого возраста.

Риск, связанный с гиперкалиемией: некоторые препараты способны вызвать гиперкалиемию (соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин, такролимус, триметоприм. Риск развития гиперкалиемии может зависеть от присутствия дополнительных факторов, риск повышается в случае одновременного применения препаратов.

Риск, связанный с антиагрегантным действием: взаимодействие может наступать при одновременном применении некоторых препаратов, предотвращающих агрегацию - тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, илопроста. Одновременное применение нескольких антиагрегантов повышает риск кровотечения.