Ко-пренесса, таблетки 2мг 0,625мг упаковка №30

Комбинированный препарат, содержащий ингибитор АПФ (периндоприла эрбумин) и хлоросульфамоиловый (тиазидоподобный) диуретик (индапамид). Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами каждого из компонентов, взятого по отдельности, а также аддитивным синергическим эффектом обоих компонентов при их сочетании.

Фармакодинамические свойства

Периндоприл - ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, относится к классу сосудосуживающих средств; кроме того, фермент стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина, относящегося к сосудорасширяющим веществам, до неактивных гептапептидов. Это приводит к снижению секреции альдостерона, повышению активности ренина в плазме из-за снижения влияния альдостерона на отрицательную обратную связь, снижению ОПСС с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках, без сопутствующей задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии при постоянном лечении.

Антигипертензивное действие периндоприла также проявляется у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует посредством активного метаболита, периндоприлата. Другие метаболиты неактивны. Периндоприл снижает нагрузку на сердце путем сосудорасширяющего действия на вены, возможно вызванного изменением метаболизма простагландинов (снижение преднагрузки), и уменьшения ОПСС (снижение постнагрузки).

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, выявили уменьшение давления наполнения левого и правого желудочка, снижение ОПСС, увеличение сердечного выброса и улучшение индекса работы сердца, увеличение регионарного кровотока в мышцах. Результаты теста на физическую нагрузку также показывали улучшение.

Индапамид - производное сульфонамида с индольным кольцом, фармакологически относящийся к группе тиазидных диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев. Повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым усиливая диурез, и оказывает гипотензивное действие.

Атнигипертензивное действие

У пациентов с артериальной гипертензией, независимо от возраста, препарат оказывает дозозависимое гипотензивное действие, снижая диастолическое и систолическое АД в положении пациента лежа на спине и стоя.

Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. Стабильное снижение АД достигается менее чем за 1 месяц без тахифилаксии. Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома отмены. Во время клинических исследований одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывало синергический гипотензивный эффект, по сравнению с назначением каждого препарата по отдельности.

PICXEL - многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое активно контролируемое исследование, в котором оценивали по данным эхокардиографии действие комбинации периндоприл/индапамид на гипертрофию левого желудочка в сравнении с монотерапией эналаприлом.

В исследовании PICXEL пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (определяемой как индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) >120 г/м² у мужчин и >100 г/м² у женщин) были рандомизированы для лечения комбинацией периндоприл 2 мг/индапамид 0.625 мг или эналаприлом в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 1 года. Доза подбиралась в зависимости от контроля АД до 8 мг периндоприла и 2.5 мг индапамида или до 40 мг эналаприла 1 раз/сут. Только 34% пациентов продолжили лечение комбинацией периндоприл 2 мг/индапамид 0.625 мг (эналаприлом в дозе 10 мг - 20%). В конце лечения ИМЛЖ достоверно уменьшился больше в группе, получавшей комбинацию периндоприл/индапамид (-10.1 г/м²), чем в группе, получавшей эналаприл (-1.1 г/м²). Разница в изменении ИМЛЖ между группами была -8.3 (95% CI (-11.5-5.0), р <0.0001). Лучший эффект на ИМЛЖ был достигнут при применении комбинации в дозе - периндоприл 8 мг/индапамид 2.5 мг.

Относительно АД, оцененные средние межгрупповые различия у рандомизированных групп составили -5.8 мм рт.ст. (95% CI (-7.9-3.7), р <0.0001) для систолического АД и -2.3 мм рт.ст. (95% CI (-3.6-0.9), р=0.0004) для диастолического АД соответственно, с преимуществом в группе, получавшей комбинацию периндоприл/индапамид.

Периндоприл активен на всех стадиях гипертензии: легкой, умеренной или тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД наблюдается и в положении пациента лежа, и в положении сидя. Антигипертензивная активность после приема однократной дозы достигает максимума от 4 до 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Высокая степень остаточного ингибирования АПФ сохраняется в течение 24 ч и составляет приблизительно 80%. У чувствительных пациентов нормализация АД достигается через месяц после начала лечения и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение приема препарата не вызывает синдрома отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и восстанавливает эластичность основных артериальных сосудов, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентных артериях и вызывает уменьшение гипертрофии левого желудочка. При необходимости дополнение тиазидным диуретиком приводит к дополнительному синергизму. Комбинация ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком снижает риск развития гипокалиемии, связанной с приемом диуретика отдельно.

В ходе двух крупных рандомизированных контролируемых исследований (ONTARGET (Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) изучили применение ингибиторов АПФ в комбинации с антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET было проведено с участием пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями сосудов головного мозга или сахарным диабетом 2 типа, сопровождавшихся признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D было проведено с участием пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимого положительного влияния (по сравнению с результатами монотерапии) на функцию почек и/или исход сердечно-сосудистых заболеваний и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии. В связи с аналогичными фармакодинамическими свойствами эти результаты применимы и к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. Поэтому не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II у больных диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) было предназначено для выявления преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или к антагонисту рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, хронической почечной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Инсульт и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших алискирен, чем в группе плацебо. Также в группе, принимавшей алискирен, чаще наблюдались нежелательные побочные реакции (гиперкалиемия, гипотензия, почечная дисфункция).

Индапамид в качестве монотерапии оказывает антигипертензивный эффект, который длится в течение 24 ч. Этот эффект проявляется при применении препарата в дозе, при которой диуретическая активность минимальна.

Антигипертензивное действие пропорционально повышению эластичности артерий и снижению ОПСС и сопротивлению артериол. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении дозы тиазидного или тиазидоподобного диуретика антигипертензивный эффект достигает плато, в то время как побочные эффекты препарата продолжают возрастать. Если лечение неэффективно, дозу не следует повышать.

Кроме того, было показано, что при кратком, умеренном и длительном лечении индапамид не оказывает влияния на метаболизм липидов (триглицеридов, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП) и углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Фармакокинетические свойства при применении комбинации периндоприл/индапамид не отличаются от таковых при применении отдельных компонентов.

Периндоприл

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается. Периндоприл является пролекарством. 27% принятой дозы периндоприла достигает кровотока в виде активного метаболита периндоприлата. C_max периндоприла достигается в течение 1 ч, периндоприлата - через 3-4 ч.

Т.к. прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а, следовательно, и его биодоступность, то периндоприл рекомендуется принимать внутрь 1 раз/сут, утром до приема пищи.

Распределение

V_d несвязанного периндоприлата составляет около 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, главным образом связывание происходит с АПФ и зависит от концентрации препарата.

Взаимосвязь между дозой периндоприла и его содержанием в плазме крови является линейной функцией. Равновесное состояние достигается в течение 4 дней.

Метаболизм и выведение

Кроме активного периндоприлата периндоприл образует пять неактивных метаболитов.

Т_1/2 периндоприла составляет 1 ч. Конечный Т_1/2 несвязанной фракции составляет приблизительно 17 ч. Периндоприлат выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выведение периндоприлата снижено у пожилых лиц, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Подбор дозы у пациентов с почечной недостаточностью зависит от степени нарушения почечной функции (КК). Диализный клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла меняется у пациентов с циррозом. Печеночный клиренс исходной молекулы снижен наполовину. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается и, следовательно, коррекция дозы не требуется.

Индапамид

Всасывание и распределение

Быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта. C_max в плазме у человека достигается приблизительно через 1 ч после приема препарата внутрь.

Связывание с белками плазмы составляет 79%. Повторный прием препарата не приводит к его накоплению в организме.

Выведение

Т_1/2 - от 14 до 24 ч (в среднем 18 ч). Выводится главным образом с мочой (70%) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

— первичная артериальная гипертензия у пациентов, контроль АД у которых осуществляется посредством комбинированной терапии монопрепаратами периндоприла и индапамида в таких же дозах.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно утром перед едой.

Рекомендуемая доза - по 1 таб. (2 мг/0.625 мг, 4 мг/1.25 мг, 8 мг/2.5 мг) 1 раз/сут.

Если после одного месяца лечения препаратом в дозе 2 мг/0.625 мг АД не поддается контролю, то доза может быть удвоена.

Таблетки 4 мг/1.25 мг следует назначать в случаях, когда АД в достаточной мере не контролируется препаратом Ко-Пренесса^® 2 мг/0.625 мг.

Рекомендуется индивидуальный подбор отдельных компонентов препарата. В случае клинической необходимости можно рассматривать непосредственный переход с монотерапии периндоприлом на терапию препаратом Ко-Пренесса^® в дозе 4 мг/1.25 мг.

В случае пропуска приема препарата, пациенту следует продолжать лечение по назначенной схеме, не удваивая дозу.

Пациенты пожилого возраста

Лечение следует начинать с 1 таб. Ко-Пренесса^® 2 мг/0.625 мг 1 раз/сут. Лечение препаратом в дозе 4 мг/1.25 мг и 8 мг/2.5 мг следует начинать после оценки реакции АД и функции почек. Концентрация креатинина в плазме крови должна быть скорректирована с учетом возраста, массы тела и пола пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Таблетки 2 мг/0.625 мг и 4 мг/1.25 мг: при тяжелом нарушении функции почек (КК<30 мл/мин) лечение противопоказано. Пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) максимальная доза препарата Ко-Пренесса^® 2 мг/0.625 мг - по 1 таб. 1 раз/сут.

Таблетки 4 мг/1.25 мг: пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с адекватной дозы комбинации. Пациентам с КК ≥60 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Таблетки 8 мг/2.5 мг: при почечной недостаточности тяжелой и средней степени (КК ниже 60 мл/мин) лечение противопоказано. Пациентам с КК ≥60 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Необходимо проводить медицинское наблюдение, которое должно включать частый контроль креатинина и калия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушением функции печени

При тяжелом нарушении функции печени лечение противопоказано. Пациентам с умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки

Препарат не следует назначать детям и подросткам, т.к. эффективность и переносимость периндоприла при монотерапии или комбинированной терапии у этой категории пациентов не установлены.

Прием периндоприла ингибирует РААС и имеет тенденцию уменьшать потерю калия, вызванную индапамидом.

У 2% пациентов, лечившихся препаратом Ко-Пренесса^® 2 мг/0.625 мг, 4% пациентов, лечившихся препаратом Ко-Пренесса^® 4 мг/1.25 мг и у 6% пациентов, лечившихся препаратом Ко-Пренесса^® 8 мг/2.5 мг, наблюдалась гипокалиемия (уровень калия <3.4 ммоль/л).

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Частота побочных эффектов перечислена для отдельных систем органов.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия; при приеме ингибиторов АПФ в особых условиях (у пациентов, которые перенесли трансплантацию почек, у пациентов на гемодиализе) наблюдалась анемия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезия, головная боль, головокружение, вертиго; нечасто - нарушения настроения или сна; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - зрительные нарушения.

Со стороны органа слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая или не ортостатическая гипотензия; очень редко - аритмия, включая брадикардию, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий, стенокардия и инфаркт миокарда, возможно на фоне чрезмерной гипотензии у пациентов группы высокого риска.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; прием ингибиторов АПФ может вызвать появление сухого кашля, который исчезает после отмены лечения (при появлении данного симптома следует учитывать возможность ятрогенной этиологии); нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, сухость во рту, тошнота, анорексия, боль в эпигастрии, боль в животе, нарушение вкуса, рвота, диспепсия, диарея; очень редко - панкреатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит; частота неизвестна - в случае печеночной недостаточности вероятно развитие печеночной энцефалопатии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд, макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура; возможно ухудшение уже существующей диссеминированной красной волчанки.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов: нечасто - импотенция.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и/или гортани, крапивница; реакции гиперчувствительности, главным образом дерматологические, у лиц с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; отмечались реакции фоточувствительности.

Показатели лабораторных и инструментальных исследований: удлинение интервала QT на ЭКГ; повышение активности печеночных ферментов; дефицит калия с особо серьезным снижением содержания калия у отдельных лиц в группе риска; пониженное содержание натрия с гиповолемией, вызывающей дегидратацию и ортостатическую гипотензию; повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы крови во время лечения; незначительное повышение содержания мочевины и концентрации креатинина в плазме крови, обратимое при прекращении лечения (это повышение наиболее характерно при стенозе почечной артерии, лечении диуретиками артериальной гипертензии, почечной недостаточности); повышение содержания калия, обычно временное. Редко - повышенные концентрации кальция в плазме крови.

Прочие: часто - астения; нечасто - потоотделение.

При возникновении тяжелых побочных эффектов лечение следует прекратить.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Связанные с периндоприлом

— ангионевротический отек (отек Квинке), связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ в анамнезе;

— наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

— одновременное применение с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин./1.73 м²);

— II и III триместры беременности;

— повышенная чувствительность к периндоприлу или любым другим ингибиторам АПФ.

Связанные с индапамидом

— тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);

— печеночная энцефалопатия;

— тяжелое нарушение функции печени;

— гипокалиемия;

— комбинации с противоаритмическими средствами, вызывающими удлинение интервала QT, в связи с повышением риска развития желудочковой тахикардии типа "пируэт";

— период лактации;

— повышенная чувствительность к индапамиду или любым другим сульфонамидам.

Связанные с препаратом Ко-Пренесса^®

— почечная недостаточность средней и тяжелой степени при КК ниже 60 мл/мин (таблетки 8 мг/2.5 мг);

— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

В связи с недостаточным клиническим опытом препарат Ко-Пренесса^® не следует применять:

— у пациентов, находящихся на диализе;

— у пациентов с нелеченой декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Общие для периндоприла и индапамида

Для низкодозированной комбинации (таблетки 2 мг/0.625 мг) значительного снижения побочных реакций на препарат, за исключением гипокалиемии, по сравнению с наименьшими утвержденными дозировками отдельных компонентов, выявлено не было. Если пациент одновременно начинает прием двух новых для него антигипертензивных средств, то не может быть исключено повышение частоты идиосинкразических реакций. Для минимизации этого риска следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Обычно сочетание препаратов лития и комбинации периндоприла и индапамида не рекомендовано.

Связанные с периндоприлом

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, возможно развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения встречается редко. Периндоприл с предельной осторожностью следует назначать пациентам с коллагенозами, получающим иммуносупрессивное лечение, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, особенно при уже существующих нарушениях почечной функции. У таких пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. В случае назначения периндоприла рекомендовано периодически контролировать количество лейкоцитов; пациенты должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) необходимо немедленно обратиться к врачу.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Известны случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани у пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл. Эти реакции могут развиться в любой момент терапии. В таких случаях следует немедленно прекратить прием препарата и установить соответствующий контроль состояния пациента до подтверждения полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, его проявления обычно проходят без специального лечения, однако для облегчения симптомов можно применять антигистаминные препараты.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, глотки или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. В таком случае должна быть незамедлительно назначена соответствующая терапия, которая может включать п/к введение раствора эпинефрина 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Установлена более высокая частота встречаемости ангионевротического отека у чернокожих пациентов, получающих ингибиторы АПФ.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема препаратов этой группы.

Известны редкие случаи развития ангионевротического отека кишечника на фоне терапии ингибиторами АПФ, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов, получающих ингибиторы АПФ и поступающих с болью в животе. У пациентов была отмечена боль в животе (с или без тошноты или рвоты); в некоторых случаях этому не предшествовал ангионевротический отек лица, активность С1-эстеразы была в пределах нормальных значений. Ангионевротический отек диагностировался посредством процедур, включающих КТ органов брюшной полости либо УЗИ, либо во время оперативного вмешательства; разрешение симптомов наступало после прекращения приема ингибитора АПФ.

Сопутствующее применение ингибиторов mTOR

Пациенты, получающие одновременно с препаратом Ко-Пренесса^® ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), имеют более высокий риск развития ангионевротического отека.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии стойкой, угрожающей жизни анафилактоидной реакции у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам, склонным к аллергическим реакциям и проходящим курс десенсибилизации; следует избегать назначения препарата пациентам, проходящим иммунотерапию ядами перепончатокрылых насекомых. В случаях, когда пациенту требуется и лечение ингибиторами АПФ, и десенсибилизация, наступление таких реакций можно предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ как минимум за 24 ч до начала курса десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ при проведении ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана, отмечены редкие случаи развития угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Наступление таких реакций можно предотвратить путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП.

Гемодиализ

Известны случаи появления анафилактоидных реакций у пациентов, проходящих гемодиализ с использованием мембран с высокой плотностью потока (например, AN69^®) и одновременно получающих лечение ингибиторами АПФ. Таким пациентам следует назначать или применение мембран для диализа другого типа, или прием антигипертензивных препаратов другого класса.

Калийсберегающие диуретики, соли калия

Совместное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также солей калия не рекомендуется.

Связанные с индапамидом

При нарушении функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызывать энцефалопатию. В указанном случае прием лекарственного средства следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

Известны случаи проявления реакций фоточувствительности на фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. При развитии таких реакций прием препарата рекомендуется прекратить. При повторном назначении диуретиков следует защищать открытые участки кожи от прямого воздействия солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Предосторожности при применении

Общие для периндоприла и индапамида

Нарушение функции почек

Лечение препаратом в дозах 2 мг/0.625 мг и 4 мг/1.25 мг противопоказано пациентам с выраженной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин), в дозе 8 мг/2.5 мг - при КК <60 мл/мин. Лечение также следует прекратить, если у пациента с артериальной гипертензией без предшествующего выраженного нарушения функции почек в ходе исследования крови выявлена функциональная почечная недостаточность. Терапия может быть возобновлена либо в более низкой дозе, либо только одним из компонентов.

Обычное медицинское обследование таких пациентов должно включать частый контроль содержания калия и креатинина по схеме: первый раз - после 2 недель лечения, затем - каждые 2 месяца в период терапевтической стабильности. Почечная недостаточность отмечалась главным образом у пациентов с острой сердечной недостаточностью или скрытой почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии.

Прием данного препарата обычно не рекомендуется пациентам с билатеральным стенозом почечной артерии или пациентам с одной функционирующей почкой.

Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

При пониженном содержании натрия, особенно у пациентов со стенозом почечной артерии, существует риск внезапного падения АД. Поэтому следует проводить систематический анализ для выявления клинических признаков дефицита в организме воды и электролитов, например, после диареи или рвоты. У таких пациентов необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов в плазме.

В случае выраженной артериальной гипотензии может понадобиться в/в введение изотонического раствора. Преходящая гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После восстановления удовлетворительного объема крови и АД лечение может быть возобновлено либо с более низкой дозы лекарственного средства, либо только одним из его компонентов.

Содержание калия

Комбинация периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. Как и при приеме других гипотензивных средств, содержащих диуретик, следует проводить регулярный мониторинг содержания калия в плазме.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Данные доклинической безопасности

Комбинация периндоприла и индапамида несколько повысила токсичность по сравнению с отдельными компонентами. У крыс увеличение почечной токсичности не наблюдалось, но комбинация вызывала желудочно-кишечную токсичность у собак. Токсическое воздействие на мать, по-видимому, увеличивается у крыс (по сравнению с одним только периндоприлом). Тем не менее, эти неблагоприятные эффекты проявились при введении препарата в дозах с очень высокой границей безопасности, по сравнению с используемыми терапевтическими дозами.

Связанные с периндоприлом. В исследованиях хронической токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, почки были целевым органом с обратимым повреждением при пероральном введении. Мутагенность не наблюдалась в исследованиях in vitro или in vivo. Исследования репродуктивной токсичности у крыс, мышей, кроликов и обезьян не выявили признаков эмбриотоксичности или тератогенности. Тем не менее, ингибиторы АПФ, как класс, вызывают побочные эффекты на поздней стадии развития плода. У грызунов и кроликов такие эффекты приводили к гибели плода или врожденным аномалиям: наблюдались поражения почек, а также повышенная пери- и постнатальная смертность. В долгосрочных исследованиях, проведенных на крысах и мышах, канцерогенность не была зарегистрирована.

Связанные с индапамидом. Самые высокие дозы, вводимые перорально различным видам животных (от 40 до 8000 терапевтических доз), показали увеличение мочегонных свойств индапамида. Основные симптомы интоксикации при исследованиях острой токсичности с индапамидом, вводимым в/в или внутрибрюшинно, были связаны с фармакологическим действием индапамида, то есть брадипноэ и периферическая вазодилатация. Во время исследований мутагенные или канцерогенные эффекты не наблюдались.

Связанные с периндоприлом

Кашель

Прием ингибиторов АПФ может вызвать появления сухого кашля, который носит персистирующий характер и исчезает после отмены препарата. Этот симптом может иметь ятрогенную этиологию. Если назначение ингибитора АПФ является предпочтительным, то следует рассмотреть возможность продолжения лечения.

Дети и подростки

Эффективность и переносимость периндоприла и его комбинаций у детей и подростков не установлена.

Двойная блокада РААС

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если терапия с двойной блокадой считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только при тщательном наблюдении и при частом мониторинге функции почек, электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не должны использоваться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случае сердечной недостаточности, нарушения водно-электролитного баланса)

При существенной потере воды и электролитов (солевая диета или длительное лечение диуретиками), особенно у пациентов с изначально низким АД, при стенозе почечной артерии, застойной сердечной недостаточности или циррозе печени, сопровождающемся отеками и асцитом, происходит выраженная стимуляция РААС. Следовательно, угнетение этой системы при приеме ингибиторов АПФ может вызывать (наиболее вероятно при первом приеме лекарственного средства или в течение первых двух недель лечения) резкое падение АД или повышение содержания креатинина в плазме, что свидетельствует о функциональной почечной недостаточности. В отдельных, хотя и редких случаях, эти симптомы могут развиваться остро и с различным временем до начала их появления. В таких случаях лечение может быть возобновлено с более низкой дозы, постепенно ее увеличивая.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения следует оценить функцию почек и концентрацию калия. Во избежание резкого снижения АД начальную дозу препарата подбирают в зависимости от степени снижения АД, особенно в случае нарушения водно-электролитного баланса.

Пациенты с установленным атеросклерозом

Риск гипотензии существует у всех пациентов, но особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с ИБС или недостаточностью мозгового кровообращения. Лечение следует начинать с низких доз.

Реноваскулярная гипертензия

Лечение реноваскулярной гипертензии осуществляется путем реваскуляризации. Однако применение ингибиторов АПФ может быть благоприятным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих хирургического вмешательства, или при отсутствии возможности такого лечения.

При назначении препарата Ко-Пренесса^® пациентам с установленным или с предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать в условиях стационара с низкой дозы, при этом необходим контроль функции почек и содержания калия, т.к. у некоторых пациентов развивалась функциональная почечная недостаточность, обратимая при отмене препарата.

Препарат Ко-Пренесса^® 8 мг/2.5 мг не назначают пациентам с установленным или предполагаемым стенозом почечной артерии, т.к. в данном случае лечение следует начинать в условиях стационара с более низких доз.

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Другие группы риска

У пациентов с выраженной сердечной недостаточностью (степень IV) или у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (опасность спонтанного повышения концентрации калия) лечение следует начинать с низких доз и под контролем врача, поэтому препарат Ко-Пренесса^® 8 мг/2.5 мг не пригоден для начала терапии. Пациенты с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не должны прекращать лечение бета-адреноблокаторами: ингибитор АПФ следует принимать совместно с бета-адреноблокаторами.

Хирургические вмешательства/Анестезия

Ингибиторы АПФ могут спровоцировать падение АД при проведении анестезии, особенно если используемый анестетик обладает гипотензивным действием. Поэтому лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, рекомендуется, по возможности, прекратить за один день до проведения хирургической операции.

Стеноз аортального или митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Следует соблюдать осторожность при использовании ингибиторов АПФ у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Печеночная недостаточность

В редких случаях терапия ингибиторами АПФ сопровождалась синдромом, который начинался с холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и (иногда) заканчивался летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибиторов АПФ и пройти тщательное медицинское обследование.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл, отмечались случаи повышения содержания калия в сыворотке крови. Факторы риска гиперкалиемии включают почечную недостаточность, возраст более 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли. К пациентам группы риска также относятся пациенты, принимающие другие препараты, способствующие повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин). Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Если сопутствующее назначение вышеупомянутых средств считается необходимым, то их прием должен проводиться при регулярном контроле концентрации калия в сыворотке крови.

Этнические особенности

Периндоприл (как и другие ингибиторы АПФ) оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно из-за более высокой распространенности состояний с низким содержанием ренина у данной категории пациентов.

Связанные с индапамидом

Содержание натрия

До начала лечения необходимо провести оценку содержания натрия; в дальнейшем такое обследование должно проводиться регулярно. Прием любых диуретических препаратов может привести к снижению содержания натрия в плазме крови, что, в свою очередь, способствует развитию ряда серьезных осложнений. Первоначально снижение концентрации натрия может протекать бессимптомно, именно поэтому необходимо проводить регулярный контроль. У пожилых пациентов и пациентов с циррозом печени мониторинг должен проводиться еще чаще.

Содержание калия

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Учитывать риск снижения содержания калия ниже допустимого уровня (<3.4 ммоль/л) необходимо у лиц, входящих в группы повышенного риска: пожилые пациенты и/или пациенты с нарушениями питания, независимо от того, принимают ли они другие препараты; пациенты с циррозом печени, который сопровождается отеками и асцитом; пациенты с коронарной болезнью сердца и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия усиливает токсичность сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска относятся также пациенты с увеличенным интервалом QT. Гипокалиемия, как и брадикардия, является фактором риска для развития серьезных нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой тахикардии типа "пируэт", которые могут привести к летальному исходу. Во всех описанных случаях следует регулярно контролировать концентрацию калия. Первое определение содержания калия в плазме необходимо провести в течение первой недели после начала лечения. В случае снижения концентрации калия необходимо провести коррекцию.

Содержание кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. Значительное повышение содержания кальция может быть следствием скрытого гиперпаратиреоза. В этом случае лечение следует прекратить до тех пор, пока не будет исследована функция паращитовидных желез.

Содержание глюкозы в крови

У пациентов с сахарным диабетом необходимо постоянно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно в тех случаях, когда одновременно снижено содержание калия.

Мочевая кислота

У пациентов с гиперурикемией на фоне терапии препарата может увеличиваться частота обострения приступов подагры.

Функция почек и диуретики

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики максимально эффективны в тех случаях, когда почечная функция находится в норме или нарушена незначительно (для взрослых пациентов уровень креатинина ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л). У пожилых пациентов показатели содержания креатинина в плазме должны корректироваться с учетом возраста, массы тела и пола пациента по формуле Кокрофта:

Для мужчин:

Для женщин: результат вычисления следует умножить на 0.85.

В начале лечения гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия на фоне приема диуретиков, может приводить к снижению СКФ и сопровождаться повышением концентрации креатинина и мочевины в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не приводит к нежелательным последствиям у пациентов с неизмененной функцией почек, однако у больных с почечной недостаточностью может вызывать ухудшение состояния.

Нарушение зрения

Препараты на основе сульфонамидных производных могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к кратковременной близорукости и острой закрытоугольной глаукоме. Острая глаукома может вызвать постоянную потерю зрения. Первым шагом является прекращение лечения как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться соответствующая лекарственная терапия или хирургическое вмешательство. Фактором риска развития острой закрытой глаукомы является гиперчувствительность к сульфонамидам или пенициллинам в анамнезе.

Спортсмены

Препарат содержит активное вещество, которое может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Ни одно из действующих веществ ни индивидуально, ни в комбинации в составе препарата Ко-Пренесса^® не оказывает непосредственного влияния на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами. Однако у некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при сочетании с другими гипотензивными средствами, препарат может вызвать индивидуальные реакции, связанные со снижением АД, и таким образом косвенно повлиять на их психофизическое состояние. В результате способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может ухудшиться.

Симптомы: наиболее вероятной нежелательной реакцией в случае передозировки является гипотензия, иногда сопровождающаяся тошнотой, рвотой, мышечными судорогами, головокружением, сонливостью, спутанным сознанием, олигурией, которая может усугубиться до анурии (вследствие гиповолемии). Возможны нарушения водно-электролитного баланса (низкое содержание натрия и калия).

Лечение: первой неотложной мерой является элиминация принятого препарата путем промывания желудка и/или приема активированного угля, а затем - восстановление водно-электролитного баланса в специализированном центре до возвращения показателей к норме. В случае развития явной гипотензии пациента необходимо перевести в положение лежа на спине с опущенным изголовьем. При необходимости в/в назначают изотонический раствор, может быть использован другой метод восстановления ОЦК. Периндоприлат можно удалить из организма с помощью диализа.

Общие для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендуется

Литий: отмечены случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и случаи токсичности при комбинированном назначении лития и ингибиторов АПФ. Сопутствующий прием тиазидных диуретиков может способствовать повышению концентрации лития и усиливать риск развития литиевой токсичности, развившихся на фоне приема ингибиторов АПФ. Одновременное применение периндоприла в комбинации с индапамидом и лития не рекомендуется, но если препарат доказано необходим, то следует проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Одновременное применение, требующее особой осторожности

Баклофен: потенцирование антигипертензивного эффекта. Следует осуществлять контроль АД и функции почек, а также, при необходимости, проводить корректировку дозы антигипертензивного средства.

НПВС: одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может стать причиной снижения гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС также повышает риск нарушения функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также рекомендовано осуществлять контроль функции почек до и после начала совместного лечения.

Одновременное применение, требующее осторожности

Имипраминоподобные антидепрессанты (трициклические), нейролептики: усиление гипотензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшение гипотензивного эффекта (задержка воды и соли, вызванная действием кортикостероидов).

Другие гипотензивные средства: возможно дополнительное снижение АД.

Связанные с периндоприлом

Одновременное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, моно- или комбинированная терапия) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли могут быть причиной значительного повышения концентрации калия в сыворотке крови (потенциально летального). Если совместный прием показан из-за доказанной гипокалиемии, необходимо соблюдать осторожность и осуществлять частый контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ.

Двойная блокада РААС: Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада РААС посредством комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (в т.ч. острая почечная недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, воздействующего на РААС.

Одновременное применение, требующее особой осторожности

Гипогликемические средства (инсулин, производные сульфонилмочевины). Подтверждено для каптоприла и эналаприла: прием ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или производные сульфонилмочевины. Случаи наступления гипогликемии встречаются крайне редко (улучшение толерантности к глюкозе приводит к снижению потребности в инсулине).

Одновременное применение, требующее осторожности

Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессивные вещества, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение этих препаратов с ингибиторами АПФ может увеличить риск развития лейкопении.

Анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект некоторых анестезирующих средств.

Диуретики (тиазидные или "петлевые" диуретики): предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может привести к гиповолемии и риску развития артериальной гипотензии в начале лечения периндоприлом.

Препараты золота: в редких случаях были отмечены нитритоидные реакции (симптомы: гиперемия лица, тошнота, рвота и гипотензия) у пациентов, получающих инъекционные препараты золота (ауротиомалат натрия) и ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл.

Связанные с индапамидом

Одновременное применение, которое требует особой осторожности

Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа "пируэт". Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном назначении индапамида и препаратов, вызывающих желудочковую тахикардию типа "пируэт", таких как: противоаритмические средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилий, соталол); некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие вещества, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует проводить профилактику гипокалиемии, при необходимости - осуществлять коррекцию и контролировать интервал QT на ЭКГ.

Препараты, снижающие концентрацию калия - амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (для системного применения), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства: увеличение риска снижения концентрации калия (аддитивный эффект). Необходимы контроль содержания калия, в случае необходимости - проведение коррекции. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Не следует назначать стимулирующие слабительные средства.

Сердечные гликозиды: низкая концентрация калия может усиливать токсическое действие сердечных гликозидов. Следует контролировать содержание калия и показатели ЭКГ; при необходимости лечение должно быть пересмотрено.

Одновременное применение, требующее осторожности

Метформин: лактацидоз на фоне приема метформина, вызываемый возможной функциональной почечной недостаточностью, связан с применением диуретиков и в особенности "петлевых" диуретиков. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства: в случае дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащего контрастного средства в высоких дозах. Перед назначением йодсодержащих препаратов следует провести регидратацию.

Препараты кальция: риск повышения содержания кальция вследствие снижения его экскреции с мочой.

Циклоспорин: риск повышения концентрации креатинина в плазме без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже в случае отсутствия снижения содержания воды и электролитов.