Ксеникал, капсулы 120мг упаковка №84

Специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого отдела кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры, поступающие с пищей в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды.

Поскольку нерасщепленные жиры не всасываются, происходит уменьшение количества поступающих в организм калорий и, следовательно, снижается масса тела пациента. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.

Основанные на количестве жира в каловых массах данные показывают, что действие препарата проявляется уже через 24-48 ч после приема. После отмены препарата содержание жира в кале через 48-72 ч обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.

Всасывание

У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие препарата минимально. После однократного приема внутрь 360 мг препарата концентрацию неизмененного орлистата в плазме определить практически не удалось (< 5 нг/мл).

В целом, после приема препарата в терапевтических дозах выявить неизмененный орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (<10 нг/мл или 0.02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает, что всасывание препарата минимально.

Распределение

V_d установить нельзя из-за очень низкой системной абсорбции орлистата. Связывание с белками плазмы (в основном, с липопротеинами и альбумином) in vitro составляет 99%. В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм

Судя по данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется, главным образом, в стенке кишечника. В исследовании у лиц с ожирением установлено, что примерно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита - M1 и М3.

Эти два основных метаболита очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем, 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема в терапевтических дозах, эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение

Исследования у лиц с нормальной и избыточной массой тела показали, что 97% принятой дозы орлистата выводится с калом, из них 83% - в неизмененном виде. Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2% от принятой дозы. Период полного выведения орлистата из организма (с калом и мочой) - 3-5 сут. Орлистат и его метаболиты могут выводиться с желчью.

Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов М1 и М3 у детей старше 12 лет не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жира с калом составила 27% от приема с пищей при терапии орлистатом и 7% - при приеме плацебо.

— лечение пациентов с ожирением или избыточной массой тела при наличии ассоциированных сопутствующих заболеваний (в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой).

Для взрослых рекомендованная доза Ксеникала составляет 120 мг (1 капсула) 3 раза/сут с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позже чем через час после еды). Если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, то прием Ксеникала также можно пропустить.

Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% суточной калорийности в виде жиров. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основных приема.

Увеличение дозы Ксеникала свыше рекомендованной (120 мг 3 раза/сут) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные случаи.

Побочные реакции на Ксеникал возникали главным образом со стороны ЖКТ и были обусловлены фармакологическим действием препарата, препятствующего всасыванию жиров пищи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, жидкий стул, стеаторея, учащение дефекации, непроизвольный стул. Частота этих побочных эффектов увеличивалась при повышении содержания жиров в пище. Пациентов следует информировать о возможности возникновения таких побочных реакций и обучить, как устранять их путем лучшего соблюдения диеты с низким содержанием жиров. Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторными. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 месяца), причем у большинства больных было не более одного эпизода таких реакций; часто - боли или дискомфорт в животе, вздутие живота, жидкий стул, мягкий стул, поражение зубов, поражение десен.

Во время пострегистрационного мониторинга безопасности были выявлены единичные случаи тяжелой печеночной недостаточности с гепатоцеллюлярным некрозом или острой печеночной недостаточностью. В настоящее время причинно-следственная связь между применением орлистата и развитием тяжелых нарушений функции печени не установлена.

Прочие: инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, грипп, головные боли, дисменорея, тревога, утомляемость, боли и дискомфорт при мочеиспускании, инфекции мочевыводящих путей.

Специфическими нежелательными явлениями, связанными с терапией препаратом, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были гипогликемия (очень часто) и вздутие живота (часто).

Общая структура распределения нежелательных явлений, полученная в ходе 4-летнего клинического испытания, была сопоставима с таковой, полученной в ходе 1 и 2-летнего исследования, при этом общая частота возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ, возникающих на первом году исследования, понижалась от года к году на протяжении 4-летнего периода.

Постмаркетинговые наблюдения

Аллергические реакции: редко - зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Дерматологические реакции: очень редко - буллезная сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, а также отдельные, возможно серьезные, случаи развития гепатита. Причинно-следственная связь или патофизиологические механизмы возникновения гепатита с приемом препарата Ксеникал не установлены.

При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов были зарегистрированы случаи снижения протромбина, увеличения MHO и несбалансированного антикоагулянтного лечения, что привело к изменению гемостатических показателей.

— синдром хронической мальабсорбции;

— холестаз;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В долгосрочных клинических исследованиях у большинства больных концентрации витаминов A, D, Е, К и бета-каротина в ходе терапии препаратом длительностью до 4 лет оставались в пределах нормы. Для обеспечения адекватного питания следует рассмотреть возможность назначения поливитаминых добавок.

Пациентам необходимо рекомендовать придерживаться диеты.

Вероятность побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если препарат Ксеникал принимают на фоне питания, богатого жирами (например, с калорийностью в 2000 ккал/сут, из них более 30% в виде жиров, что эквивалентно более 67 г жира). Суточное потребление жиров должно быть распределено на три основных приема. Если препарат Ксеникал принимают с любым приемом пищи, очень богатой жиром, вероятность желудочно-кишечных реакций увеличивается.

Уменьшение массы тела, вызванное приемом препарата Ксеникал, сопровождается улучшением регуляции углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа, что может позволить или вызовет необходимость снизить дозу гипогликемических препаратов (например, производных сульфонилмочевины).

Во время пострегистрационного мониторинга безопасности были выявлены единичные случаи тяжелого нарушения функции печени при применении орлистата. В настоящее время причинно-следственная связь между применением орлистата и развитием тяжелых нарушений функции печени не установлена. Однако при подозрении на нарушение функции печени (анорексия, кожный зуд, желтуха, темная окраска мочи, светлая окраска кала, боли в правом подреберье) следует незамедлительно прекратить прием орлистата и проверить уровень ферментов печени (АЛТ, ACT) и других показателей работы печени.

Клинические исследования применения препарата у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились.

Использование в педиатрии

Клинические исследования применения препарата у детей младше 12 лет не проводились.

Эффективность/клинические исследования

Взрослые, страдающие ожирением

Клинические исследования показали, что применение орлистата способствует снижению массы тела, превышая показатели, полученные только лишь с помощью одной диеты. Уменьшение массы тела стало заметно в течение 2 недель после начала терапии и продолжалось на протяжении от 6 до 12 месяцев даже у тех, кто не получил положительных результатов при применении только диеты. На протяжении 2 лет наблюдались статистически значимые улучшения в факторах риска обмена веществ, связанных с ожирением.

Орлистат также оказался эффективным препаратом для предупреждения повторного увеличения массы тела, при этом лишь у около половины больных увеличение массы тела не превысило 25% от ее уменьшения, а у другой половины больных масса тела больше не увеличивалась или даже продолжала уменьшаться.

Больные, страдающие ожирением и сахарным диабетом 2 типа

Клинические испытания, проводимые на протяжении 6 месяцев, показали, что применение препарата у пациентов, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа, способствует большему снижению массы тела, нежели применение одной лишь диеты. Также было обнаружено, что снижение массы тела происходило, прежде всего, из-за уменьшения жировых отложений. Кроме того, несмотря на прием гипогликемических препаратов, до участия в исследовании у пациентов, как правило, наблюдался неудовлетворительный контроль гликемии, но после начала терапии орлистатом, гликемический контроль показал статистически значимые (и клинически важные) улучшения. К тому же, сократился прием гипогликемических препаратов, уровни содержания инсулина понизились, а также наблюдалось уменьшение резистентности к инсулину.

Задержка в появлении сахарного диабета 2 типа у больных ожирением

Клиническое испытание, проводимое на протяжении 4 месяцев, показало, что орлистат существенно снижает риск появления сахарного диабета 2 типа у больных ожирением, при этом риск снижался почти на 37% по сравнению с группой плацебо. Снижение риска у больных, страдающих на исходном этапе нарушением механизма усваивания глюкозы, было еще более значительным и равнялось 45%. Кроме того, снижение массы тела в группе больных, принимавших орлистат, было намного более значительным, чем в группе, принимавшей плацебо, а также сохранялось на протяжении всего 4-летнего периода исследования. К тому же, у больных, принимавших орлистат, наблюдалось значительное уменьшение количества факторов метаболического риска по сравнению с больными, принимавшими плацебо.

Подростки, страдающие ожирением

Клиническое испытание, проводимое в течение 1 года, показало снижение индекса массы тела у подростков, страдающих ожирением и проходивших лечение орлистатом, по сравнению с подростками из группы плацебо, у которых индекс массы тела увеличился. Более того, у подростков, принимающих орлистат, было отмечено значительное уменьшение жировых отложений, а также окружности талии и бедер по сравнению с подростками из группы плацебо. Диастолическое артериальное давление также было значительно меньшим у подростков, принимающих орлистат.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и у пациентов с ожирением прием разовой дозы 800 мг или многократный прием по 400 мг 3 раза/сут в течение 15 дней не сопровождались появлением существенных нежелательных реакций. Имеется опыт применения препарата по 240 мг 3 раза/сут в течение 6 мес, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты нежелательных явлений.

В случаях передозировки Ксеникала во время клинического использования сообщалось либо об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдаются при приеме препарата в терапевтических дозах.

Лечение: в случае выраженной передозировки рекомендуется медицинское наблюдение в течение 24 ч. По данным исследований у человека и животных считается, что любые системные эффекты, которые можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимы.

Не установлено лекарственное взаимодействие при одновременном применении Ксеникала с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, варфарином, пероральными контрацептивами, правастатином, фентермином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином, этанолом (на основании исследований взаимодействия между лекарственными средствами).

Однако при приеме варфарина или другого перорального антикоагулянта в сочетании с орлистатом необходимо следить за значениями МНО.

При одновременном применении Ксеникал может уменьшать абсорбцию жирорастворимых витаминов A (в т.ч. бетакаротена), D, Е и К. Поливитамины следует принимать не менее чем через 2 ч после приема препарата Ксеникал или перед сном.

При одновременном применении Ксеникала и циклоспорина отмечалось снижений плазменных концентраций циклоспорина, поэтому при данной комбинации рекомендуется более частое определение концентраций циклоспорина в плазме крови.

При назначении амиодарона во время терапии Ксеникалом отмечается уменьшение биодоступности амиодарона и дезэтиламиодарона (на 25-30%), однако в связи со сложной фармакокинетикой амиодарона клиническая значимость этого эффекта не ясна. Влияние добавления орлистата к длительной терапии амиодароном не изучено. Добавление Ксеникала к длительной терапии амиодароном возможно приведет к снижению терапевтического эффекта амиодарона.

У пациентов, принимающих одновременно орлистат и противосудорожные препараты, отмечались судороги. Причинно-следственная связь не была установлена, однако необходимо следить за возможными изменениями в частоте возникновения и/или интенсивности судорог у пациентов.