Ламотрин 50, таблетки 50мг упаковка №30

Ламотриджин – производное фенилтриазина, противоэпилептическое средство, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов и угнетением избыточного высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата (аминокислоты, играющей значительную роль в развитии эпилептического приступа).

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь эффету "первого прохождения". С_mах в плазме крови достигается приблизительно через 2.5 ч после перорального приема препарата. Время достижения С_mах слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза).

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы.

Выведение

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в равновесном состоянии составляет в среднем 39±14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2% кишечником. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Т_1/2 у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. Средний Т_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепии и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном назначении с вальпроатом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей в возрасте до 5 лет. Т_1/2 обычно короче, чем у взрослых; среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45–50 ч при совместном назначении с вальпроатом.

У пациентов пожилого возраста клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

При значительном снижении функции почек может потребоваться снижение дозы ламотриджина.

У пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности дозы ламотриджина должны быть уменьшены.

Эпилепсия

Врослые и дети старше 12 лет

— монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

Дети в возрасте с 2 до 12 лет

— дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

Монотерапия типичных малых эпилептических приступов.

Биполярное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

— предупреждение депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством I типа, испытывающих преимущественно депрессивные эпизоды.

Ламотрин не предназначен для лечения острых маниакальных или депрессивных эпизодов.

Препарат Ламотрин, таблетки, следует принимать не разжевывая.

При невозможности дозирования препарата Ламотрин детям, следует применять ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующей дозировке.

Возобновление лечения

Врач, назначающий Ламотрин, должен оценить необходимость наращивания дозы до поддерживающей у пациентов, возобновляющих лечение после его прекращения по любым причинам, поскольку риск развития тяжелых форм кожной сыпи связан с высокой стартовой дозой и превышением рекомендованного режима наращивания дозы (см раздел "Особые указания"). Чем больше интервал времени с момента приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять наращиванию дозы до достижения поддерживающей. Если период, свободный от приема препарата Ламотрин превышает 5 периодов полувыведения препарата, то дозу препарата Ламотрин следует увеличивать до поддерживающей по соответствующему графику. Не рекомендуется возобновлять лечение препаратом Ламотрин у пациентов, прекративших его прием в связи с возникновением сыпи на ламотриджин, если только потенциальная польза не превышает риск.

Эпилепсия

Рекомендуемый режим титрования дозы и поддерживающие дозы для взрослых и подростков старше 12 лет (таблица 1), а также для детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет приведены ниже (таблица 2).

Нельзя превышать стартовую дозу и темпы наращивания дозы из-за риска кожной сыпи (см. раздел "Особые указания"). Следует принимать во внимание возможное влияние отмены или дополнительного назначения других сопутствующих антиконвульсантов и иных препаратов на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 1. Режим дозирования при эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Таблица 2. Режим дозирования при эпилепсии у детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела)

При невозможности дозирования препарата Ламотрин детям, следует применять ламотриджин в другой лекарственной форме и соответствующей дозировке.

Для обеспечения поддерживающей терапевтической дозы необходимо следить за весом ребенка и корректировать дозу при ее изменении.

Вполне вероятно, что у детей в возрасте от 2 до 6 лет поддерживающая доза будет находиться на верхнем пределе рекомендуемого диапазона.

Если контроль приступов эпилепсии достигается на вспомогательной терапии, то сопутствующие противосудорожные препараты могут быть отменены, и пациент может продолжить монотерапию ламотриджином.

Дети младше 2 лет

Существует ограниченные данные о безопасности и эффективности ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел "Особые указания"). Нет сведений о терапии у детей младше 1 месяца. Поэтому ламотриджин не рекомендуется применять у детей младше 2 лет.

Биполярное расстройство

Рекомендуемые поддерживающие дозы и режим титрования дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены ниже в таблице. Переходный режим, в течение которого происходит титрование дозы до поддерживающей, длится 6 недель (таблица 3). После этого другие психотропные и/или антиконвульсанты могут быть отменены, если на то существуют клинические показания (таблица 4). Корректировка дозы при добавлении других психотропных и/или антиконвульсантов препаратов также приведена ниже (таблица 5).

Не следует превышать начальную дозу и темпы титрования дозы во избежание риска развития кожной сыпи (см. раздел "Особые указания").

Таблица 3. Рекомендуемые поддерживающие суточные дозы и режимы титрования дозы при лечении биполярного расстройства

* Поддерживающая доза может изменяться в зависимости от клинического ответа.

Таблица 4. Поддерживающие стабилизирующие суточные дозы для лечения биполярного расстройства после отмены сопутствующих лекарственных средств

Другие лекарственные средства могут быть отменены по схеме, приведенной ниже, если достигнута стабилизирующая суточная доза.

* При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

Таблица 5. Поддерживающие стабилизирующие суточные дозы ламотриджина для лечения биполярного расстройства при последующем добавлении других лекарственных средств

Клинический опыт по коррекции суточной дозы ламотриджина при назначении других препаратов отсутствует. Однако на основании проведенных исследований по взаимодействию могут быть даны следующие рекомендации.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством

Известно, что в клинических исследованиях не отмечено увеличения частоты, тяжести или изменения характера побочных реакций по сравнению с плацебо после резкой отмены ламотриджина.

Таким образом, пациенты могут прекращать прием ламотриджина без поэтапного снижения дозы.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Ламотриджин не рекомендуется принимать детям в возрасте до 18 лет ввиду отсутствия достаточных сведений по безопасности и эффективности (см. раздел "Особые указания").

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у отдельных групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30/150 мкг) увеличивает клиренс ламотриджина приблизительно в 2 раза, что приводит к снижению его уровня. После титрования до достижения максимального терапевтического эффекта могут потребоваться более высокие (почти в 2 раза) поддерживающие дозы ламотриджина. Сообщалось о том, что во время недели, свободной от приема гормональных контрацептивов, наблюдалось двукратное возрастание уровня ламотриджина. Таким образом, не исключены дозозависимые побочные реакции. Поэтому следует принять во внимание первоочередное использование контрацепции без недельного перерыва (например, непрерывной гормональной контрацепции или применения негормональных методов (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Начало гормональной контрацепции у пациенток, уже получающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина

Поддерживающая доза ламотриджина в большинстве случаев должна быть увеличена почти в 2 раза (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Рекомендуется, чтобы с момента начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от индивидуального клинического ответа. Темп наращивания дозы не должен быть превышен, даже если он не обеспечивает клинического ответа. Как подтверждение того, что базовый уровень ламотриджина поддерживается, можно рассмотреть измерение уровня его сывороточной концентрации до и после начала гормональной контрацепции. При необходимости следует откорректировать дозу. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, которые предполагают 1 неделю "безгормональной" терапии, следует определять уровень ламотриджина на 3-й неделе активной терапии, т.е. с 15-го по 21-й дни приема контрацептива.

Таким образом, в качестве контрацепции первого выбора следует рассматривать контрацептивы, не имеющие "безгормональной" недели (например, непрерывную гормональную контрацепцию или негормональные методы)(см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Прекращение приема гормональных контрацептивов у пациенток, уже получающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется снизить поддерживающую дозу ламотриджина на 50% (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50-100 мг каждую неделю (в количестве, не превышающем 25% от общей суточной дозы в неделю) на протяжении 3 недель, если клиническая ситуация не определяет иное. Как подтверждение того, что базовый уровень ламотриджина поддерживается, можно рассмотреть измерение уровня его сывороточной концентрации до и после начала гормональной контрацепции. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов, которые предполагают 1 неделю "безгормональной" терапии, следует определять уровень ламотриджина на 3-й недели активной терапии, т.е. с 15-го по 21-й дни приема контрацептива. Не следует брать пробы для оценки уровня ламотриджина на 1-й неделе после прекращения приема контрацептивов.

Начало приема ламотриджина у пациенток уже принимающих гормональные контрацептивы

Следует руководствоваться таблицами для обычного титрования дозы.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов у пациенток, уже получающих поддерживающие дозы ламотриджина и принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина

Корректировка рекомендуемых поддерживающих доз может не потребоваться.

Применение атазанавира/ритонавира

Не требуется коррекции рекомендуемых режимов титрования дозы при добавлении ламотриджина к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром.

У пациентов, уже получающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации, может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, если атазанавир/ритонавир добавляются, или уменьшение дозы, если прием атазанавира/ритонавира прекращается. Для определения необходимости в коррекции дозы ламотриджина следует определить его исходный плазменный уровень и уровень на 2-й неделе после начала или прекращения терапии атазанавиром/ритонавиром (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение лопинавира/ритонавира

Не требуется коррекции рекомендуемых режимов титрования дозы при добавлении ламотриджина к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром. Если пациент уже принимает поддерживающие дозы ламотриджина и не принимает индукторы глюкуронизации, при добавлении лопинавира/ритонавира может потребоваться повышение дозы ламотриджина, или уменьшение дозы, если прием лопинавира/ритонавира прекращается. Для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина следует определить его исходный плазменный уровень и уровень на 2-й неделе после начала или прекращения терапии лопинавиром/ритонавиром (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе существенно не отличается (см. раздел "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность

При назначении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина определяется сопутствующей лекарственной терапией. Может потребоваться снижение поддерживающей дозы пациентам с выраженной почечной недостаточностью (см. раздел "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Как правило, начальная, нарастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной (степень В по Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой (степень С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. Нарастающие и поддерживающие дозы должны быть откорректированы в соответствии с клиническим ответом (см. раздел "Фармакокинетика").

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости.

Частота встречаемости классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: очень редко - гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз); частота неизвестна – лимфаденопатия. Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности (см. "Со стороны иммунной системы").

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), полиорганная недостаточность).

Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, Синдром протекает с различной степенью тяжести и может в редких случаях приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин должен быть отменен.

Психические расстройства: часто – агрессивность, раздражительность; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, тики; частота неизвестна - кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль²; часто - сонливость^1,2, головокружение^1,2, тремор¹, бессонница¹, ажитация²; нечасто - атаксия¹; редко - нистагм¹, асептический менингит (см. раздел "Особые указания"); очень редко - неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз¹, повышение частоты судорожных приступов.

Сообщения об ухудшении симптомов болезни Паркинсона были выявлены в ходе прочего опыта клинического применения. Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать экстрапирамидные симптомы паркинсонизма у больных с сопутствующей болезнью Паркинсона, а в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у больных без предшествующих нарушений.

Со стороны органа зрения: нечасто – диплопия¹, нечеткость зрения¹; редко – конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: часто – тошнота¹, рвота¹, диарея¹, сухость слизистой оболочки полости рта².

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – печеночная недостаточность, нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – кожная сыпь^1,2; редко – синдром Стивенса-Джонсона²; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами.

Сообщалось о том, что в клинических исследованиях у взрослых частота развития кожной сыпи у больных, принимавших ламотриджин, составляла 8-12%, а у больных, принимавших плацебо, 5-6%. В 2% случаев возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, в основном макуло-папулезная, обычно появляется в течении первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата (см. раздел "Особые указания").

Имеются сообщения о случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражениях кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы.

Общий риск развития сыпи в значительной степени связан с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемых темпов наращивания доз ламотриджина (см. раздел "Режим дозирования"); сопутствующим назначением вальпроата(см. раздел "Режим дозирования"). Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями (см. "Со стороны иммунной системы").

Со стороны мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия²; очень редко – волчаночноподобный синдром. Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм влияния ламотриджина на обмен веществ в костной ткани не определен.

Нарушения общего характера и реакции в месте введения: часто – утомляемость¹, боль², боль в спине².

Примечание: частота встречаемости при монотерапии эпилепсии - ¹ и биполярного расстройства - ².

— гиперчувствительность к ламотриджину или к другим компонентам препарата.

Если Ламотрин обеспечивает удовлетворительный контроль приступов, другие противоэпилептические препараты можно отменить. При переходе на монотерапию Ламотрином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении Ламотрином необходимо учитывать возможность изменения фармакокинетики ламотриджина.

Кожная сыпь

Сообщалось об опасных для жизни кожных реакциях, таких как сидром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) при приеме ламотриджина.

Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах и тщательно следить за кожными реакциями. В первые недели терапии существует наибольший риск появления ССД или ТЭН (если о пациенте имеются такие сведения, то необходим индивидуальный подбор препарата).

Если имеются симптомы ССД или ТЭН (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями и вовлечением слизистых оболочек), терапия ламотриджином должна быть прекращена.

Наилучшие результаты в лечении ССД и ТЭН наблюдаются при ранней диагностике и немедленном прекращении приема подозреваемого лекарственного средства. Ранняя отмена связана с лучшим прогнозом.

Если при применении ламотриджина развился ССД или ТЭН, то терапия ламотриджином у такого пациента никогда не должна возобновляться.

Имеются сообщения о побочных реакциях со стороны кожи, которые могут возникать в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, также известная как синдром гиперчувствительности (см. раздел "Побочное действие").

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на ламотриджин, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.

Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

- высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз ламотриджина (см. раздел "Режим дозирования");

- сочетанным применением с вальпроатом (см. раздел "Режим дозирования").

Реакции гиперчувствительности

Осторожность необходима при назначении ламотриджина пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) при назначении ламотриджина пациентам с таким анамнезом была в 3 раза выше, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов. Если прием ламотриджина привел к развитию синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с зозинофилией и системными симптомами, возобновлять прием ламотриджина нельзя.

Сообщалось, что сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови и печени и асептический менингит (см. раздел "Побочное действие"). Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин необходимо отменить. В большинстве случаев асептический менингит был обратимым. Симптомы прекращались при отмене препарата, однако, в нескольких случаях быстро возвращались при возобновлении приема, часто в более тяжелой форме. Пациентам не следует возобновлять терапию ламотриджином после ее прекращения в связи с развитием асептического менингита.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

25-50% пациентов с биполярными расстройствами имеют хотя бы одну суицидальную попытку, и они могут чувствовать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярных расстройств, в частности ламотриджин, или нет. Также есть данные, что больные эпилепсией имеют повышенный риск суицидальности, поскольку у них могут возникнуть симптомы депрессии и/или биполярного расстройства.

По данным мета-анализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска в связи с применением ламотриджина. Поэтому за пациентами следует внимательно наблюдать для выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и тем, кто присматривает за ними, следует обратиться за медицинской помощью.

Необходимо внимательно наблюдать за пациентами, принимающими ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включающее появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, а также у тех, кто демонстрировал в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, возможен больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.

Пациенты и лица, присматривающие за пациентами, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за каким-либо ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/попыток или склонностью к самоповреждению для своевременного обращения за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим с возможным прекращением лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Прекращение приема препарата

При лечении эпилепсии внезапная отмена ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапной отмены препарата (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина необходимо уменьшать постепенно на протяжении как минимум 2 недель.

После внезапной отмены препарата у пациентов с биполярными расстройствами не отмечалось увеличение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому таким пациентам прекращать прием препарата можно сразу, без постепенного уменьшения дозы.

Пациенты пожилого возраста (с 65 лет)

Изменять дозу нет необходимости. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.

Почечная недостаточность

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не меняется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек необходимо с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, для пациентов со значительной почечной недостаточностью следует уменьшать поддерживающую дозу ламотриджина.

Печеночная недостаточность

Начальная доза, увеличение дозы и поддерживающая доза должны быть уменьшены в целом на 50% у пациентов с умеренной и на 75% – с тяжелой печеночной недостаточностью. Увеличение дозы и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) увеличивает клиренс ламотриджина приблизительно в 2 раза и снижает его концентрацию (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Снижение уровня ламотриджина ассоциировано с потерей контроля над приступами. После титрования потребуются более высокие поддерживающие дозы ламотриджина (в 2 раза большие) для достижения максимального терапевтического эффекта. Прекращение приема гормональных контрацептивов может привести к уменьшению клиренса ламотриджина в 2 раза. Увеличение концентрации ламотриджина может вызвать дозозависимые побочные реакции, в связи с чем требуется проводить мониторинг пациентов в отношении появления побочных реакций.

Если женщина уже принимает гормональные контрацептивы, подразумевающие одну неделю неактивного лечения ("безгормональная" неделя), то в период "безгормональной" недели возможно постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина (см. раздел "Режим дозирования"). Колебания уровня ламотриджина в этой связи могут привести к побочным реакциям. Таким образом, в качестве контрацепции первого выбора следует рассматривать контрацептивы, не имеющие "безгормональной" недели (например, непрерывную гормональную контрацепцию или негормональные методы). Взаимодействие между другими пероральными контрацептивами или средствами заместительной гормональной терапии не изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональной контрацепции. Известно, что в исследовании взаимодействия было показано, что при совместном назначении ламотриджина и гормонального контрацептива (комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел) наблюдается умеренное повышение клиренса левоноргестрела и изменение сывороточных уровней фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Воздействие этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно.

Однако нельзя исключить снижение контрацептивной эффективности у пациенток, принимающих гормональные препараты с ламотриджином.

Таким образом, следует инструктировать пациенток незамедлительно сообщать об изменениях в менструальном цикле, т.е. об обильных кровотечениях.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ2)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции сквозь белки органических катионных транспортеров. Это может вызвать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ2, которые имеют узкий терапевтический индекс, например, с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном использовании ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах на протяжении 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах на протяжении 5 лет.

Пациенты, принимающие другие препараты, которые содержат ламотриджин

Ламотрин не следует принимать пациентам, которые уже получают лечение каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия

По опубликованным данным тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, которые имеют больше чем один тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить в сравнении с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострить миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Использование в педиатрии

Не применять в детям до 2 лет.

Ламотрин можно применять для лечения детей только в том случае, если рекомендованные дозы будут кратны доступным дозам таблеток. При этом дозы не должны превышать доз, рассчитанных на массу тела ребенка.

Ламотрин не показан для применения детям с биполярными расстройствами (см. раздел "Показания"), т.к. эффективность и безопасность применения ламотриджина для лечения пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендаций по режиму дозирования предоставить нельзя.

Не у всех детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов, может достигаться эффект.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не должен назначаться пациентам, которые уже принимают другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации с врачом.

Вспомогательные вещества

Ламотрин содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения ламотриджином возможны головокружения и диплопия. Пациенты должны оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином и проконсультироваться с врачом относительно возможности управления автомобилем и работы с подвижными механизмами на фоне приема ламотриджина, поскольку реакция на лечение противосудорожными препаратами характеризуется индивидуальными различиями.

Есть сообщения о случаях острой передозировки при приеме препарата в дозах, в 10-20 раз превышающих максимальные терапевтические дозы, включая летальные случаи.

Симптомы: головокружение, головная боль, сонливость, рвота, атаксия, нистагм, нарушения сознания, обширные эпилептические приступы, кома, расширение зубца QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости).

Лечение: для уменьшения всасывания препарата рекомендуется промыть желудок пациенту и применить энтеросорбенты. Пациента необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии.

Установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза – фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Отсутствуют достоверные доказательства того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств, и маловероятно, что может возникнуть взаимодействие между ламотриджином и лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроат, значительно угнетающий микросомальные ферменты печени, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его Т_1/2 приблизительно в 2 раза.

Противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты печени, ускоряют метаболизм ламотриджина.

Есть сообщения о побочных явлениях со стороны ЦНС, включающих головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту, у пациентов, которые принимали карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Похожие эффекты проявились при исследовании ламотриджина и окскарбазепина (лекарственное средство, которое не угнетает и не индуцирует печеночные ферменты). Хотя доступные данные указывают на то, что окскарбазепин не изменяет метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не изменяет метаболизм окскарбазепина.

Противоэпилептические средства (фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонисамид), которые не угнетают и не индуцируют печеночные ферменты, не влияют на фармакокинетику ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не влияет на фармакокинетику леветирацетама и прегабалина.

Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических препаратов с белками сыворотки крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами

Лекарственные средства, которые не угнетают и не индуцируют печеночные ферменты (литий, бупропион, оланзапин, арипипразол)

При одновременном применении ламотриджина и глюконата лития фармакокинетика лития не изменялась.

Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не имеет статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина, наблюдается только слабое повышение уровня глюкуронида ламотриджина.

Оланзапин уменьшает АUС и C_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике встречается редко. Ламотриджин не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многоразовые пероральные дозы ламотриджина не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона. При совместном применении рисперидона с ламотриджином сообщалось о возникновении сонливости.

У пациентов с биполярными расстройствами, которые получали ламотриджин и арипипразол, наблюдалось приблизительно 10% уменьшение С_max и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, лишь в минимальной степени влияет амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP2D6. Результаты in vitro экспериментов дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина не могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

См. раздел "Режим дозирования".

Есть данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг (препараты, которые существенно индуцируют печеночные ферменты) увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что уменьшает уровень ламотриджина, и может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва приема контрацептивов.

Ламотриджин не изменяет концентрацию этинилэстрадиола и незначительно уменьшает концентрацию левоноргестрела в плазме крови после приема пероральных контрацептивов. Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, которые существенно индуцируют печеночные ферменты (рифампицин, лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир)

Рифампицин влияет на уровень выведения (увеличивает) и период полураспада (уменьшает) ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации.

Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшает AUC и С_max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно.

Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОКТ2, чем циметидин с IC₅₀ показателями 53.8 μМ и 186 μМ соответственно (см. раздел "Особые указания").

Сочетанное применение ламотриджина с лекарственными средствами с почечной экскрецией, являющимися субстратами ОКТ2 (например, метформин, габапентин и варениклин) может приводить к увеличению концентрации данных лекарственных средств в плазме. Клиническая значимость данного явления не была точно определена, однако следует соблюдать осторожность при совместном применении ламотриджина с вышеуказанными средствами.

Взаимодействие при проведении лабораторных тестов

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, которые применяются для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут быть ложноположительные результаты, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применять альтернативный, более специфический химический метод.