Амлесса, таблетки 4мг 5мг упаковка №30

Комбинированный препарат.

Периндоприл

Периндоприл - ингибитор АПФ, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. Превращающий фермент, или киназа, является экзопептидазой, которая обеспечивает превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает деградацию сосудорасширяющего брадикинина в неактивный гептапептид. Подавление активности АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II и повышению активности ренина в плазме, ослаблению секреции альдостерона, а также к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой систем и активации системы простагландина. Возможно, этот механизм способствует снижению АД вследствие приема ингибиторов АПФ и частично ответственен за некоторые из побочных эффектов (например, кашель). Периндоприл действует посредством своего активного метаболита - периндоприлата. Другие метаболиты не проявили in vitro подавляющего действия в отношении АПФ.

Артериальная гипертензия

Периндоприл активен на любой стадии артериальной гипертензии: легкой, умеренной, тяжелой. Отмечается снижение систолического и диастолического АД как в положении лежа, так и стоя. Препарат уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД, в результате чего усиливается периферический кровоток без изменения ЧСС. Почечный кровоток возрастает, в то время как СКФ остается без изменений.

Антигипертензивный эффект достигает своего максимума через 4-6 ч после однократного приема периндоприла и сохраняется в течение 24 ч: остаточный эффект составляет 87-100% от максимального. Снижение АД развивается быстро. У пациентов, восприимчивых к лечению, нормализация давления достигается в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение терапии не приводит к развитию эффекта отмены.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. У человека были доказаны его сосудорасширяющие свойства. Препарат улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету в малых сосудах.

Пациенты со стабильной ИБС

Было проведено четырехлетнее, многоцентровое, международное, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование EUROPA. 12 218 пациентов в возрасте старше 18 лет были рандомизированы для приема 8 мг периндоприла трет-бутиламина (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) (n=6110) или плацебо (n=6108). У исследуемой популяции была установлена болезнь коронарных артерий без клинических признаков сердечной недостаточности. В целом, 90% пациентов в прошлом перенесли инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию коронарной артерии. Большинство из них получали исследуемый препарат дополнительно к традиционно принятой терапии, включающей ингибиторы тромбоцитов, гиполипидемические препараты и бета-адреноблокаторы.

Основной критерий эффективности представлял собой совокупность событий (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с успешной реанимацией). Прием 8 мг периндоприла трет-бутиламина 1 раз/сут привел к значительному абсолютному снижению первичных конечных точек на 1.9% (уменьшение относительного риска на 20% [95%СI 9.4; 28.6 - р<0.001]). У пациентов с инфарктом миокарда и/или реваскуляризацией в анамнезе наблюдалось абсолютное снижение первичных конечных точек на 2.2%, что соответствует уменьшению относительного риска на 22.4% (95%СI 12.0; 31.6 - р<0.001) по сравнению с плацебо.

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET [сравнение монотерапии телмисартаном и комбинации с рамиприлом] и VA NEPHRON-D [исследование нефропатии при диабете, проводимое департаментом США по делам ветеранов]) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. ONTARGET- исследование, проведенное у пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными нарушениями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней. VA NEPHRON-D - исследование с пациентами с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

По сравнению с монотерапией данные исследования не выявили значительного снижения частоты почечных и/или сердечно-сосудистых осложнений и смертности, в то время как наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, данные результаты также имеют отношение к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. Исходя из вышеизложенного, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - исследование, предназначенное для оценки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска развития неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт чаще возникали в группе алискирена, чем в группе плацебо, а также исследуемые побочные реакции и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были зарегистрированы чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Амлодипин

Амлодипин - антагонист ионов кальция, который блокирует поступление ионов кальция в мышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм антигипертензивного эффекта обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии до конца не установлен, но известны следующие два пути:

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и уменьшает ОПСС (постнагрузку), что приводит к снижению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде.

2. Механизм действия амлодипина возможно также связан с расширением крупных коронарных артерий и артериол, что приводит к увеличению поступления кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала).

У пациентов с гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (как в положении лежа, так и стоя) на протяжении 24 ч.

У пациентов со стенокардией разовый суточный прием амлодипина удлиняет общее время выполнения физической нагрузки, задерживает наступление приступа стенокардии и увеличивает время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках нитроглицерина.

Амлодипин не вызывает нежелательных метаболических эффектов или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, страдающих сахарным диабетом и подагрой.

Антигипертензивная и липидоснижающая терапия для профилактики сердечного приступа (ALLHAT Trial) была исследована с целью сравнить новые лекарственные средства (амлодипин или ингибитор АПФ в качестве первой линии) с тиазидными мочегонными средствами в лечении легкой и умеренной артериальной гипертензии. Исследование не выявило существенных различий в сердечно-сосудистых исходах между терапией на основе амлодипина и терапией на основе тиазидных диуретиков.

Педиатрическая популяция

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной артериальной гипертензией, сравнивали амлодипин в дозировке 2.5 мг и 5 мг с плацебо. Исследование показало, что обе дозы снижают систолическое АД значительно больше, чем плацебо. Разница между дозами не была статистически значимой.

Долгосрочное влияние амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучено. Долгосрочная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлена.

Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как в виде монопрепаратов, так и в составе препарата Амлесса^®, существенно не отличаются.

Периндоприл

Всасывание

После приема внутрь периндоприл быстро всасывается и достигает C_max в течение 1 ч. Период полураспада в плазме - 1 ч. Периндоприл является пролекарством - 27% принятой дозы поступает в кровоток в форме активного метаболита - периндоприлата. C_max периндоприлата в плазме достигается через 3-4 ч. Прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, т.е. снижает его биодоступность. Следовательно, периндоприл следует принимать перорально, 1 раз/сут, утром, до еды.

Была доказана линейная зависимость между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме.

Распределение

V_d несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы, в основном с АПФ, составляет 20% и зависит от концентрации препарата.

Метаболизм

Кроме активного метаболита (периндоприлата) образуется 5 неактивных метаболитов.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, терминальный T_1/2 несвязанной фракции составляет около 17 ч, что позволяет достичь равновесного состояния в течение 4 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выведение периндоприлата снижается у пожилых людей и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Поэтому медицинское наблюдение за такими пациентами должно включать в себя частый мониторинг концентрации креатинина и калия.

При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменена у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс исходной молекулы снижен в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому подбора дозы для данной категории пациентов не требуется.

Амлодипин

Всасывание

Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах и достигает C_max в плазме через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

V_d равен примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97.5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы.

Метаболизм

Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Терминальный T_1/2 из плазмы составляет 35-50 ч и является постоянным при приеме препарата 1 раз/сут. Примерно 60% принятой дозы выводится с мочой, 10% - в виде неизмененного амлодипина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Время достижения C_max амлодипина в плазме одинаково у молодых и пожилых пациентов. У последних отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2. Рекомендуемый режим дозирования для пациентов пожилого возраста такой же, как для молодых, хотя увеличение доз следует проводить с осторожностью.

Как и для всех антагонистов кальция, T_1/2 амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени.

Было проведено исследование фармакокинетики у 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 месяцев до 17 лет (34 пациента в возрасте 6-12 лет и 28 пациентов в возрасте 13-17 лет), принимающих амлодипин в дозе от 1.25 мг до 20 мг 1 или 2 раза/сут. У детей 6-12 лет и у подростков 13-17 лет типичный клиренс при приеме внутрь (CL/F) составлял 22.5 и 27.4 л/ч соответственно - у пациентов мужского пола и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно - у пациентов женского пола. Наблюдалась большая изменчивость в экспозиции между отдельными пациентами. Имеющиеся данные для детей в возрасте до 6 лет ограничены.

— для лечения пациентов с эссенциальной гипертензией и/или стабильной болезнью коронарных артерий, которым требуется одновременная терапия периндоприлом и амлодипином в эквивалентных дозах.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно утром перед едой.

Назначают по 1 таб. 1 раз/сут. Комбинация фиксированных доз не предназначена для начала антигипертензивной терапии. При необходимости изменения доз рекомендуется индивидуальный подбор отдельных компонентов препарата.

У пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста выведение периндоприлата замедлено, поэтому обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль концентрации креатинина и калия. Препарат Амлесса^® может быть назначен пациентам с КК ≥60 мл/мин и не назначается при КК <60 мл/мин. Таким пациентам рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно каждого из компонентов.

Изменение концентрации амлодипина в плазме не коррелирует со степенью нарушения функции почек.

Для пациентов с нарушением функции печени режим дозирования не установлен, при назначении препарата требуется осторожность.

У детей и подростков препарат Амлесса^® не применяется, поскольку безопасность, эффективность и переносимость периндоприла и амлодипина при монотерапии или в виде комбинации у данной категории пациентов не изучены.

Связанные с периндоприлом

— ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ;

— наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

— II и III триместры беременности;

— повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ.

Связанные с амлодипином

— выраженная гипотензия;

— обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе);

— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

— шок, включая кардиогенный шок;

— повышенная чувствительность к амлодипину или другим дигидропиридинам.

Относящиеся к препарату Амлесса^®

Все перечисленные выше противопоказания, связанные с каждым из компонентов в отдельности, также распространяются и на фиксированную комбинацию периндоприл/амлодипин.

— одновременное применение препарата Амлесса^® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);

— повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата.

Все указания, связанные с каждым компонентом в отдельности, относятся также и к фиксированной комбинации Амлесса^®.

Периндоприл

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Изредка сообщается о случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и/или гортани у пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ. Эти состояния могут развиться в любой момент терапии. В таких случаях следует немедленно прекратить прием препарата и установить соответствующий контроль состояния пациента до подтверждения полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, его проявления обычно проходят без специального лечения, однако для облегчения симптомов можно применять антигистаминные препараты.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых связок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. В таком случае должна быть незамедлительно назначена экстренная терапия, которая может включать назначение адреналина и/или меры для обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до полного разрешения симптомов.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема препаратов этой группы.

Известны редкие случаи развития ангиневротического отека кишечника на фоне терапии ингибиторами АПФ. Указанные явления следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов, получающих ингибиторы АПФ и поступающих с болью в животе (с или без тошноты и рвоты): в некоторых случаях не было предшествующего ангионевротического отека лица, и уровни С1-эстеразы были нормальными. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью КТ или УЗИ брюшной полости или во время операции и его симптомы исчезли после прекращения приема ингибитора АПФ.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) может привести к повышенному риску отека Квинке (например, отеку дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений).

Ангиневротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику у пациентов с болью в животе, принимающих ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ при проведении ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана, были отмечены редкие случаи развития угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Наступление таких реакций можно предотвратить путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Угрожающие жизни анафилактоидные реакции в редких случаях наступали у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых). У этих пациентов наступление указанных реакций предотвращали путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации, однако такие явления наступали вновь в случае повторного неосторожного приема препарата.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения встречается редко. Периндоприл с предельной осторожностью следует назначать пациентам с коллагенозами, применяющим иммуносупрессивное лечение, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, особенно при уже существующих нарушениях почечной функции. У таких пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. В случае назначения периндоприла рекомендовано периодически контролировать количество лейкоцитов; пациенты должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) необходимо немедленно обратиться к врачу.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с монотерапией. Следовательно, двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

В случаях, когда совместное применение абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса и АД.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать снижение АД. Симптоматическая гипотензия в редких случаях может возникнуть у пациентов с неосложненной гипертензией и более вероятна у лиц со сниженным ОЦК, например, вследствие приема диуретиков, диализа, диареи или рвоты, находящихся на диете с ограниченным употреблением соли или страдающих тяжелой ренин-зависимой гипертензией. У пациентов группы риска во время приема препарата Амлесса^® необходимо контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке.

Те же меры предосторожности относятся к пациентам с ИБС или цереброваскулярной болезнью, у которых резкое снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития гипотензии пациента необходимо поместить в положение лежа на спине с приподнятыми ногами и при необходимости ввести в/в раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%). Преходящая гипотензия не является противопоказанием для дальнейшей терапии, которая может быть продолжена после восстановления АД вследствие увеличения ОЦК.

Стеноз аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует с осторожностью назначать пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выносящего тракта левого желудочка, например, при стенозе аорты или гипертрофической кардиомиопатии.

Почечная недостаточность

При нарушении функции почек (КК<60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов по отдельности. Обычное медицинское обследование таких пациентов должно включать регулярный контроль содержания калия и креатинина в сыворотке. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, принимавших ингибиторы АПФ, отмечалось обратимое после отмены препарата повышение сывороточных концентраций мочевины и креатинина. Такие изменения более вероятны у пациентов с почечной недостаточностью.

При реноваскулярной гипертензии также существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.

У некоторых пациентов с гипертензией без очевидных признаков сосудистых повреждений почек, особенно при приеме периндоприла одновременно с диуретиком, отмечалось незначительное и преходящее повышение содержания мочевины и креатинина в сыворотке. Эти изменения чаще развиваются у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

В редких случаях терапия ингибиторами АПФ сопровождалась синдромом, который начинался с холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и (иногда) заканчивался летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибиторов АПФ и пройти тщательное медицинское обследование.

Этнические особенности

Ангионевротический отек во время терапии ингибиторами АПФ чаще возникает у темнокожих пациентов. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективен у людей негроидной расы, возможно, из-за того, что гипертензия в данной популяции пациентов часто протекает на фоне низкого содержания ренина.

Кашель

При терапии ингибиторами АПФ может развиться непродуктивный, персистирующий кашель, который проходит после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике.

Хирургическое вмешательство/анестезия

При хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, вызывающими гипотензию, Амлесса^® может блокировать образование ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Рекомендуется за день до операции прекратить лечение. В случае развития гипотензии, предположительно по этому механизму, следует увеличить ОЦК.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл, отмечались случаи повышения содержания калия в сыворотке крови. Факторы риска гиперкалиемии включают почечную недостаточность, возраст >70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли. К группе риска также относятся пациенты, принимающие другие препараты, способствующие повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин). Назначение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли на основе калия у лиц с нарушенной функцией почек может привести к существенному повышению содержания калия в сыворотке и, как следствие, к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Если сопутствующее назначение вышеупомянутых средств считается необходимым, их прием должен проводиться при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови.

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Амлодипин

Нарушение функции печени

Т_1/2 амлодипина, как и всех других антагонистов кальция, увеличен у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому амлодипин следует назначать с минимальной дозы и увеличивать ее с осторожностью. Минимальная доза и тщательный мониторинг может потребоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью лечение проводится с осторожностью.

В длительном, плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии (III и IV функциональные классы по NYHA) прием амлодипина сопровождался увеличением частоты случаев отека легких, несмотря на отсутствие значимых различий по числу случаев ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, т.к. они могут увеличить риск будущих сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Нарушения функции почек

Амлодипин может назначаться в обычных дозах. Изменения в концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при проведении диализа.

Пожилые пациенты

Увеличение дозы для данной группы должно проводиться с осторожностью.

Амлесса^®

Совместное применение препарата с литием, калийсберегающими диуретиками или добавками калия не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортом или работать с техникой не проводились. При управлении транспортными средствами или работе с техническими устройствами необходимо учитывать возможность развития головокружения или утомления.

Информация о передозировке препарата Амлесса^® у людей отсутствует.

Данные о преднамеренной передозировке амлодипина у людей ограничены. Существуют ограниченные данные о передозировке периндоприла.

Симптомы передозировки ингибиторов АПФ: возможны артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

Лечение: рекомендуется проводить в/в инфузию изотонического солевого раствора. При развитии гипотензии пациента следует перевести в положение лежа на спине с приподнятыми ногами. При возможности осуществляется введение ангиотензина II в виде инфузии и/или катехоламинов в/в. Периндоприл может быть удален из системного кровотока путем гемодиализа. При брадикардии, не поддающейся лекарственной терапии, показана установка водителя ритма (пейсмейкера). Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, а также концентрации креатинина и электролитов в сыворотке.

Симптомы передозировки амлодипина: при значительной передозировке возможны периферическая вазодилатация с последующей выраженной и, вероятно, длительной системной артериальной гипотензией.

Лечение: артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует наблюдения пациента в кардиологическом ОИТ. Вазоконстрикторы могут помочь восстановить тонус сосудов и АД, при условии, что их применение не противопоказано. Для снятия блокады кальциевых каналов может быть эффективно в/в введение глюконата кальция. Амлодипин не выводится при диализе.

Периндоприл

Одновременное применение не рекомендуется

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС посредством комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой развития побочных эффектов, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с монотерапией.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Хотя обычно содержание калия в сыворотке остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих периндоприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия или калийсодержащие заменители соли могут быть причиной значительного повышения уровня калия в сыворотке, поэтому их использование одновременно с ингибиторами АПФ не рекомендовано. Если совместный прием показан из-за доказанной гипокалиемии, то необходимо соблюдать осторожность и осуществлять частый контроль содержания калия в сыворотке крови.

Литий

При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке и усиления его токсичности (с тяжелыми нейротоксическими эффектами). Одновременное применение указанных препаратов не рекомендуется. При необходимости такой комбинированной терапии следует осуществлять регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Эстрамустин

Риск усиления побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

При одновременном применении требуется особая осторожность

НПВС, в т.ч. ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может стать причиной снижения гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Одновременное применение указанных препаратов также повышает риск нарушения функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости; рекомендовано контролировать функцию почек до и после начала лечения.

Гипогликемические препараты (инсулин, производные сульфонилмочевины)

Прием ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или производные сульфонилмочевины. Случаи наступления гипогликемии встречаются крайне редко (улучшение толерантности к глюкозе приводит к снижению потребности в инсулине).

При одновременном применении требуется осторожность

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у таковых с гиповолемией и/или дефицитом солей, в начале приема ингибиторов АПФ может развиться избыточное снижение АД. Риск гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, повышения употребления жидкости или соли перед началом лечения, а также назначения низких начальных доз периндоприла и последующим постепенным их увеличением.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота

У пациентов, получающих инъекционные препараты золота (ауротиомалат натрия) и ингибиторы АПФ, включая периндоприл, в редких случаях были отмечены нитритоидные реакции (симптомы: гиперемия лица, тошнота, рвота и гипотензия).

Рацекадотрил

Риск возникновения отека Квинке может быть повышен при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (препарат, используемый против острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Пациенты, принимающие ингибиторы mTOR совместно с ингибиторами АПФ, могут быть подвержены повышенному риску возникновения ангионевротического отека.

Амлодипин

При одновременном применении требуется особая осторожность

Ингибиторы CYP3A4

Сопутствующий прием сильных или средней силы ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, фунгициды группы азолов, макролиды (эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем) может привести к повышению плазменной концентрации амлодипина, и, следовательно, повышенному риску гипотензии. Клиническая картина измененной фармакокинетики может быть более выраженной у пожилых пациентов, что потребует клинического наблюдения и коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Доступных данных относительно влияния индукторов CYP3A4 на амлодипин не существует. Одновременное применение может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина из-за повышения его печеночного метаболизма этими индукторами. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку его биодоступность у некоторых пациентов может быть увеличена, что приводит к повышению эффекта снижения АД от приема препарата.

Дантролен (инфузия)

У животных при в/в введении верапамила и дантролена наблюдается фибрилляция желудочков, связанная с гиперкалиемий и приводящая к летальному исходу. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного введения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, предрасположенным к злокачественной гипертермии и при контроле злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Амлодипин повышает эффект снижения АД у лекарственных средств с гипотензивными свойствами.

Такролимус

Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при совместном введении с амлодипином, но фармакокинетический механизм этого взаимодействия до конца не изучен. Для предотвращения токсического эффекта такролимуса, при одновременном применении с амлодипином необходим мониторинг концентрации такролимуса в крови и коррекция дозы такролимуса в случае необходимости.

Кларитромицин

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск развития гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин с амлодипином. Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение.

Циклоспорин

Не проводились исследования взаимодействия циклоспорина с амлодипином у здоровых добровольцах или в другой группе, кроме как у пациентов после трансплантации почки, где наблюдалось увеличение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем 0-40%). Следует рассмотреть вопрос о необходимости мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки при одновременном приеме амлодипина. При необходимости дозу циклоспорина следует снизить.

Симвастатин

Совместное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг привело к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Дозу симвастатина у больных, принимающих амлодипин, необходимо ограничить до 20 мг ежедневно.

При одновременном применении требуется осторожность

Бета-адреноблокаторы, назначаемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол)

Существует риск гипотензии, ослабления сердечной деятельности у пациентов с сердечной недостаточностью, латентной или неконтролируемой (усиление отрицательного инотропного действия). Кроме этого, бета-адреноблокаторы могут уменьшать симпатический рефлекс в случае избыточной гемодинамической реперкуссии.

Другие комбинации

При монотерапии амлодипин безопасно сочетается с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, сублингвальными формами нитроглицерина, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, противокислотными средствами (гелем гидроксида алюминия, гидроксидом магния, симетиконом), циметидином, НПВП, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Специальные исследования, проведенные с рядом препаратов, не выявили влияния на амлодипин:

- при комбинировании силденафила и амлодипина каждый препарат оказывал собственный, независимый гипотензивный эффект.

Кроме этого, специальные исследования, проведенные с некоторыми препаратами (аторвастатин, дигоксин, варфарин), не выявили влияния амлодипина на их фармакокинетические параметры.

При одновременном применении требуется особая осторожность

Баклофен: потенцирование антигипертензивного эффекта. Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы антигипертензивного препарата.

При одновременном применении требуется осторожность

Антигипертензивные препараты (такие как бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры: одновременное применение с этими средствами может привести к усилению гипотензивного эффекта периндоприла и амлодипина.

Комбинированный прием с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами может привести к дополнительному снижению АД и поэтому требует осторожности.

Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшают антигипертензивный эффект (задержка соли и воды под действием кортикостероидов).

Альфа-адреноблокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление антигипертензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

Амифостин: может потенцировать антигипертензивный эффект амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестезирующие препараты: усиление антигипертензивного эффекта и повышение риска развития ортостатической гипотензии.