Мелитор, таблетки п/о 25мг упаковка №28

Антидепрессант. Агомелатин – это агонист мелатониновых рецепторов (MT₁ и MT₂) и антагонист серотониновых рецепторов 5-HT_2C. Агомелатин не влияет на захват моноаминов и не обладает сродством к α- и β-адренорецепторам, холинорецепторам, гистаминовым, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам.

Благодаря воздействию одновременно на мелатониновые MT₁- и MT₂-рецепторы и серотониновые 5-HT_2C-рецепторы, Мелитор ресинхронизирует циркадные ритмы у животных на моделях нарушения циркадных ритмов. Повышает секрецию норадреналина и допамина, особенно в лобной коре и не влияет на внеклеточный уровень серотонина.

Агомелатин оказывает антидепрессивный эффект на моделях депрессии у животных (проведение теста приобретенной беспомощности, теста поведенческого отчаяния, теста легкого хронического стресса), а также на моделях с нарушениями синхронизации циркадного ритма и моделей, связанных со стрессом или состоянием тревожности.

У человека Мелитор обладает свойствами положительного сдвига фаз, он приближает фазу сна, приводит к снижению температуры тела и началу секреции мелатонина.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность Мелитора при лечении больших депрессивных эпизодов изучались в ходе клинической программы, в которой приняло участие 5800 пациентов, из которых 3900 получали Мелитор.

Для изучения краткосрочной эффективности Мелитора при лечении тяжелого депрессивного расстройства было проведено шесть плацебо-контролируемых исследований: 2 исследования с адаптируемой дозой и 4 исследования с фиксированной дозой. В конце лечения (через 6 или 8 недель) в 3 из 6 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований краткосрочного приема была показана значимая эффективность агомелатина 25-50 мг. Разницы между агомелатином и плацебо не было показано в одном исследовании, в котором препарат активного контроля флуоксетин показал чувствительность анализа. Сделать какие-либо выводы в двух других исследованиях было невозможно, т.к. препараты активного контроля пароксетин и флуоксетин не показали отличий от плацебо.

Во всех положительных плацебо-контролируемых исследованиях эффективность также была показана у пациентов с более тяжелой депрессией (исходный балл по HAM-D≥25).

Уровень реакции на лечение при приеме Мелитора был статистически значимо выше, чем при приеме плацебо.

Сохранение антидепрессивной эффективности было показано в исследовании предупреждения рецидивов. Пациенты, у которых наблюдался терапевтический ответ на открытое 8/10-недельное острое лечение Мелитором в дозе 25-50 мг 1 раз/сут, были рандомизированы в группы, получавшие Мелитор в дозе 25-50 мг 1 раз/сут, и в группы, получавшие плацебо, в течение последующих 6 месяцев. При лечении Мелитором в дозе 25-50 мг 1 раз/сут показано статистически значимое превышение, по сравнению с плацебо (р=0.0001) по первичному критерию результата, предупреждению рецидивов депрессии, которая измерялась как время до наступления рецидива. Частота рецидивов в течение 6 месяцев двойного слепого периода продолженного наблюдения составила 22% для Мелитора и 47% для плацебо.

Мелитор не влияет на память и бдительность в дневное время у здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией прием Мелитора в дозе 25 мг увеличивал медленноволновой сон, не меняя продолжительности сна с быстрым движением глаз (БДГ) или латентности БДГ. Мелитор 25 мг также приближает наступление сна и время минимальной ЧСС. Начиная с первой недели лечения, засыпание и качество сна значительно улучшились, не приводя к двигательной заторможенности в дневное время, по оценке пациентами.

Особое сравнительное исследование сексуальных дисфункций показало, что по критериям полового возбуждения или оргазма шкалы сексуальных явлений (SEXFX) у пациентов с депрессией в фазе ремиссии, получавших Мелитор, наблюдалась тенденция (статистически незначимая) к меньшему количеству проявлений сексуальной дисфункции, чем при приеме венлафаксина. Общий анализ исследований с использованием аризонской шкалы оценки сексуальной жизни (ASEX) показал, что прием Мелитора не сопровождается сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев Мелитор при сравнении с пароксетином сохраняет половую функцию.

В клинических исследованиях Мелитор не вызывал изменений массы тела, ЧСС и АД.

В исследовании, проведенном для оценки симптомов прекращения лечения с помощью контрольного списка признаков и симптомов отмены лечения (DESS) у пациентов с ремиссией, было показано, что при резком прекращении лечения Мелитор синдрома отмены не вызывал.

Согласно измерениям, проведенным в ходе исследований с участием здоровых добровольцев по специальной визуальной аналоговой шкале или контрольному списку исследовательского центра привыкания (ARCI) из 49 вопросов, Мелитор лишен потенциала злоупотребления.

Всасывание

При приеме внутрь агомелатин быстро и хорошо (≥80%) абсорбируется. Абсолютная биодоступность низкая (< 5% при приеме внутрь в терапевтических дозах) и сильно варьирует у разных людей. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность повышается при приеме пероральных контрацептивов и снижается при курении. C_max в плазме достигается через 1-2 ч.

В диапазоне терапевтических доз экспозиция агомелатина увеличивается пропорционально дозе. При более высоких дозах достигается насыщение, вызванное эффектом "первого прохождения".

Прием пищи не меняет биодоступности или скорости абсорбции препарата. Их вариабельность повышается при приеме пищи с повышенной жирностью.

Распределение

V_d при стационарном состоянии составляет около 35 л. Связывание с белками плазмы составляет 95% независимо от концентрации и не меняется ни у пациентов более пожилого возраста, ни у пациентов с нарушением функции почек, но свободная фракция увеличивается вдвое при нарушении функции печени.

Метаболизм

При приеме внутрь агомелатин быстро метаболизируется, в основном, с участием печеночного изофермента CYP1A2; изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 также участвуют в метаболизме, но в меньшей степени.

Основные метаболиты, гидроксилированный и деметилированный агомелатин, не активны, они быстро конъюгируются и выводятся с мочой.

Выведение

Выведение происходит быстро. Средний T_1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Клиренс высокий - около 1100 мл/мин, в основном происходит за счет метаболизма.

Выводится в основном с мочой (80%) в форме метаболитов. Экскреция неизмененного вещества с мочой крайне низкая.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечено не было (n=8, однократная доза 25 мг). Следует с осторожностью назначать препарат при тяжелых или умеренных нарушениях функции почек, т.к. клинические данные у данной категории пациентов очень ограничены.

В специальном исследовании с участием пациентов с циррозом печени, страдающих хроническим легким (тип А по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (тип В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени, биодоступность агомелатина в дозе 25 мг значительно увеличивается (в 70 и 140 раз соответственно) по сравнению с биодоступностью у пациентов, не страдающих нарушением функции печени, но близких по другим параметрам (возраст, вес и привычка к курению).

Не имеется данных о влиянии расы на фармакокинетику агомелатина.

Рекомендуемая доза - 25 мг 1 раз/сут, внутрь, перед сном.

После двух недель лечения, при необходимости, доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз/сут, т.е. 2 таб. 25 мг принимаются вместе перед сном.

У всех пациентов следует контролировать функцию печени: в начале лечения, затем периодически, приблизительно через 6 недель (конец острой фазы), 12 и 24 недели (конец фазы поддерживающей терапии), после этого - по клиническим показаниям.

Терапию пациентов с депрессией следует продолжать в течение достаточного времени, не менее 6 месяцев, чтобы убедиться, что симптомы полностью исчезли.

Таблетки Мелитор можно принимать с пищей или без нее.

При окончании лечения постепенного снижения дозы не требуется.

Назначение Мелитора детям и подросткам до 18 лет не рекомендуется, т.к. нет данных о безопасности и эффективности.

Эффективность у пожилых пациентов (≥65 лет) еще не была четко показана. По применению Мелитора у данной категории пациентов с большими депрессивными эпизодами имеются лишь ограниченные клинические данные, поэтому при назначении Мелитора этим пациентам следует соблюдать осторожность.

Поскольку по применению Мелитора пациентами с депрессией, страдающими умеренным или тяжелым нарушением функции почек, имеются лишь ограниченные клинические данные, при назначении Мелитора этим пациентам следует соблюдать осторожность.

Мелитор противопоказан пациентам с нарушениями функции печени.

Проведены клинические исследованиях с участием более 3900 пациентов с депрессией, получавших Мелитор. Побочные реакции, как правило, были легкими или умеренными и возникали в течение первых 2 недель лечения. Наиболее часто наблюдались тошнота и головокружение. Эти реакции были, как правило, преходящими и обычно не приводили к прекращению терапии.

Симптомы депрессии иногда трудно отличить от побочных реакций, связанных с терапией Мелитором.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно провести оценку на основании имеющихся данных). Частота не была скорректирована на плацебо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто - парестезия.

Со стороны психики: часто - тревога; нечасто - ажитация и относящиеся к ней симптомы* (такие как раздражительность, беспокойство), агрессия*, кошмарные сновидения*, необычные сновидения*; редко - мания/гипомания* (могут быть проявлениями основного заболевания), галлюцинации*, неизвестно - суицидальные мысли или поведение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения четкости зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, боли в верхней части живота.

Со стороны кожных покровов и подкожной ткани: часто - гипергидроз; нечасто - экзема, зуд; редко - эритематозные высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - увеличение активности АСТ и/или АЛТ (в 3 раза выше ВГН у 1.3% по сравнению с 0.7% при приеме плацебо); редко - гепатит, повышение активности ГГТ (в 3 раза выше ВГН).

Прочие: часто - усталость.

*Частота была оценена исходя из данных клинических исследований для побочных реакций, выявленных в спонтанных сообщениях.

— нарушение функции печени (цирроз или активное заболевание печени);

— сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP1A2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Мелитор не рекомендуется для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией, т.к. безопасность и эффективность Мелитора у этих пациентов установлена не была.

При назначении Мелитора пациентам, имеющим в анамнезе манию или гипоманию, следует соблюдать осторожность и прекратить лечение, если у пациента развиваются маниакальные симптомы.

Депрессия сопровождается повышенным риском суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (события, связанные с суицидом). Этот риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Возможно, что улучшение не наступит в первые несколько и более недель лечения, поэтому до улучшения состояния за пациентом должно вестись тщательное наблюдение. Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска суицида.

Известно, что пациенты, имеющие в анамнезе события, связанные с суицидом, или пациенты со значимым уровнем суицидальных мыслей до начала лечения, в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида и во время лечения за ними необходимо вести тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов, страдающих психиатрическими нарушениями, показал, что при приеме антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо.

Лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на ранней стадии лечения и при изменениях дозы. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о необходимости мониторинга любых клинических ухудшений, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о том, что в случае появления этих симптомов необходимо сразу обратиться за медицинской помощью.

Комбинирование с мощными ингибиторами CYP1A2 противопоказано. Необходима осторожность при назначении Мелитора с умеренными ингибиторами CYP1A2 (например, с пропранололом, грепафлоксацином, эноксацином), которое может привести к увеличению экспозиции агомелатина.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших Мелитор, особенно в дозе 50 мг, было отмечено увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови (в 3 раза больше ВГН). При прекращении приема Мелитора этими пациентами, содержание трансаминаз в сыворотке крови обычно возвращалось в норму. У всех пациентов следует контролировать функцию печени: в начале лечения, затем периодически через 3 недели, 6 недель (конец острой фазы), через 12 и 24 недели (конец фазы поддерживающей терапии), после этого - по клиническим показаниям. У пациентов, у которых повысилось содержание трансаминаз в сыворотке крови, анализы функции печени должны быть проведены повторно в течение 48 ч. Терапию следует прекратить, если содержание трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. Анализы функции печени должны проводиться регулярно вплоть до возвращения в норму содержания трансаминаз в сыворотке.

Следует с осторожностью применять Мелитор у пациентов, у которых перед началом лечения повышен уровень трансаминаз (> ВГН и ≤ 3-кратной ВГН), в таких случаях рекомендуется сделать лабораторные тесты в течение первых 3 недель лечения.

Если у пациента отмечаются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени, следует провести необходимые анализы. Решение о целесообразности продолжения лечения пациента Мелитором должно приниматься на основе клинической оценки и лабораторных анализов. В случае развития желтухи терапию следует прекратить.

Необходима осторожность при назначении препарата Мелитор пациентам, с факторами риска повреждения печени, такими как ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени, значительное потребление алкоголя или сопутствующее лечение препаратами с риском гепатотоксического действия.

Мелитор содержит лактозу. Не следует назначать этот препарат пациентам с редко встречающимися проблемами наследственной непереносимости галактозы, дефицитом лактазы lapp или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы.

Не рекомендуется одновременное применение Мелитора и этанола.

Использование в педиатрии

Мелитор не рекомендуется для лечения депрессии у пациентов моложе 18 лет, т.к. безопасность и эффективность Мелитора в этой возрастной группе не установлена. В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших другие антидепрессанты, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (в основном, агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдались чаще, чем у тех, кто принимал плацебо.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований действия препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, следует предупредить пациентов о том, что им следует быть особенно внимательными при вождении автотранспорта и управлении механизмами.

Результаты доклинических исследований по безопасности

При однократном и повторном введении высоких доз у мышей, крыс и обезьян наблюдался седативный эффект.

У грызунов отмечалось выраженное индуцирование CYP2B, а также умеренное индуцирование CYP1А и CYP3А при дозах от 125 мг/кг/сут, тогда как у обезьян индукция CYP2B и CYP3А была слабо выражена при дозе 375 мг/кг/сут.

В ходе исследований токсичности агомелатина в повторных дозах гепатотоксичности у грызунов и обезьян отмечено не было.

Агомелатин проникает в плаценту и плод у вынашивающих крыс. Исследования токсичности репродукции у крыс и кроликов не показали влияния агомелатина на фертильность, развитие плода, пре- и постнатальное развитие.

При проведении стандартных исследований генотоксичности in vitro и in vivo показано отсутствие мутагенного и кластогенного потенциала агомелатина.

В ходе исследований канцерогенности агомелатин приводил к учащению случаев опухолей печени у крыс и мышей при дозах как минимум в 110 раз превышавших терапевтическую дозу. Опухоли печени, вероятнее всего, связаны с индуцированием ферментов, характерных для грызунов. Частота возникновения доброкачественных фиброаденом груди, замеченная у крыс, увеличивалась при высоких экспозициях (в 60 раз превышающих терапевтическую дозу), но оставалась в пределах того, что наблюдается у контрольных животных.

Фармакологические исследования безопасности не выявили воздействия агомелатина на ток HERG (human Ether a-go-go Related Gene) или на потенциал воздействия клеток Пуркинье у собак. У мышей и крыс при внутрибрюшинном введении в дозах до 128 мг/кг не обнаружено способности агомелатина вызывать судороги.

Опыт передозировки агомелатина у человека ограничен. В ходе клинических исследований было зарегистрировано несколько сообщений о передозировке агомелатина, при раздельном приеме (до 450 мг) или в комбинации (до 525 мг) с другими психотропными средствами.

Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии.

Лечение: действия при передозировке должны заключаться в лечении клинических симптомов и проведении обычного мониторинга. Рекомендуется медицинское наблюдение в стационаре.

Метаболизм агомелатина происходит в основном при участии изоферментов CYP1A2) (90%) и CYP2C9/19 (10%). Препараты, которые взаимодействуют с этими изоферментами, могут привести к уменьшению или увеличению биодоступности агомелатина.

Было показано, что флувоксамин, мощный ингибитор CYP1A2 и умеренный ингибитор CYP2C9, оказывают выраженное ингибирующее действие на метаболизм агомелатина, что ведет к увеличению экспозиции агомелатина в 60 раз (в диапазоне от 12 до 412 раз). Поэтому одновременное применение Мелитора с мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином, ципрофлоксацином) противопоказано.

Комбинирование агомелатина с эстрогенами (умеренными ингибиторами CYP1A2) приводит к увеличению экспозиции агомелатина в несколько раз. Хотя негативных сообщений в отношении безопасности комбинации препарата (n=800) с эстрогенами не получено, следует с осторожностью назначать агомелатин в сочетании с другими умеренными ингибиторами CYP1A2 (например, с пропранололом, грепафлоксацином, эноксацином), пока не будет получено больше данных о клиническом применении.

In vivo агомелатин не индуцирует изоферменты CYP450. Агомелатин не ингибирует ни CYP1A2 in vivo, ни другие CYP450 in vitro. Поэтому агомелатин не будет вызывать изменений биодоступности препаратов, метаболизм которых происходит с участием CYP450.

Агомелатин не вызывает изменений свободных концентраций препаратов, которые обладают высоким связыванием белками плазмы, и наоборот.

В ходе клинических исследований I фазы с участием целевой популяции не было обнаружено доказательств фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия с медицинскими препаратами, которые, предположительно, будут часто назначаться одновременно с Мелитором: бензодиазепинами, литием, пароксетином, флуконазолом или теофиллином.

Опыта комбинированного применения агомелатина и электросудорожной терапии нет. Исследования на животных не показали, что препарат предрасполагает к развитию судорог. Поэтому считается маловероятным, что одновременное применение электросудорожной терапии и Мелитора приводит к развитию клинических последствий.

Изучение лекарственного взаимодействия проводилось только у взрослых