Мифортик, таблетки п/о, кишечнораств. 180мг упаковка №120

Иммунодепрессивный препарат, эффективное средство профилактики реакции отторжения трансплантата. Мифортик ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму эффективно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de novo.

Механизм действия Мифортика дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Всасывание

После приема внутрь микофенолат натрия интенсивно всасывается. Благодаря наличию кишечнорастворимого пленочного покрытия C_max микофеноловой кислоты (МФК) достигается приблизительно через 1.5-2 ч. В исследованиях in vitro было показано, что особый состав кишечнорастворимого пленочного покрытия Мифортика препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной кислой среде желудка.

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ - 93%, а биодоступность – 72%. В диапазоне доз от 180 мг до 2160 мг фармакокинетика МФК имеет линейный дозозависимый характер. Величина AUC при приеме Мифортика натощак не отличалась от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако при этом C_max МФК уменьшается на 33%. AUC МФК является самым значимым фармакокинетическим параметром, непосредственно связанным с эффективностью.

Распределение

V_d МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и ГМФК (глюкуронид микофеноловой кислоты) отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82% соответственно. При снижении концентрации в плазме свободного белка (при уремии, печеночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме (следовательно, повышение риска развития побочных эффектов).

Метаболизм

МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы Мифортика метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень путем пресистемного метаболизма.

Выведение

T_1/2 МФК составляет 11.7 ч, клиренс – 8.6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1%) - в неизмененном виде. T_1/2 ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс – 0.45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема Мифортика отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В таблице представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приема Мифортика. Значения фармакокинетических параметров Мифортика при приеме однократной дозы позволяют предсказывать возможные значения этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUC и C_max МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляли приблизительно 50% от значений, определенных спустя 6 мес после трансплантации.

Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Мифортика у больных, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии

При применении Мифортика и микофенолата мофетила (ММФ) в эквимолярных дозах (720 мг 2 раза/сут и 1000 мг 2 раза/сут соответственно) средние значения AUC МФК, определяемые на протяжении 6 мес после трансплантации, были на 32% выше для Мифортика, по сравнению с ММФ (p<0.004). Параметры безопасности при обоих видах терапии были схожими. Таким образом, у больных, переведенных с терапии препаратом-предшественником ММФ (2 г/сут) на Мифортик (1.44 г/сут), концентрация МФК может повышаться. При переводе больных с ММФ на Мифортик, никаких изменений профиля безопасности не отмечалось. Однако при переходе с приема Мифортика на прием ММФ концентрация МФК может снижаться.

Фармакокинетика МФК не зависит от функции почек. AUC ГМФК при нарушении функции почек, напротив, увеличивается; так у пациентов с анурией значения AUC ГМФК примерно в 8 раз выше. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. При почечной недостаточности концентрация свободной МФК в плазме крови может значительно увеличиваться, что, вероятно, обусловлено снижением связывания МФК с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови.

У пациентов с алкогольным циррозом печени не было отмечено влияния этого заболевания на реакции глюкуронирования МФК. Наличие или отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику МФК может зависеть от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы, или желчевыводящей системы, или прочее).

Опыт применения Мифортика у детей ограничен. Значения C_max и AUC МФК у детей по сравнению со взрослыми пациентами характеризовались большей вариабельностью. При применении Мифортика у детей в разовой дозе 450 мг/м² AUC МФК была выше, чем аналогичный показатель у взрослых при приеме обычной разовой дозы 720 мг. Среднее значение клиренса МФК составило около 7.7 л/ч/м². Можно ожидать, что при дозе Мифортика, равной 200-300 мг/м², AUC МФК составит от 30 до 50 мкг × ч/мл.

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола больных не обнаружено.

Фармакокинетика у пожилых пациентов не изучалась. Концентрация МФК не должна клинически значимо изменяться с возрастом.

— профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Терапию Мифортиком должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.

Препарат принимают внутрь, таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая. Мифортик можно принимать натощак или вместе с приемом пищи.

Терапию Мифортиком у пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 24 ч после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг 2 раза/сут, суточная доза - 1.44 г. У больных, получающих мофетила микофенолат в дозе 2 г/сут, ММФ может быть заменен на Мифортик в дозе 720 мг 2 раза/сут.

Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Эффективность и безопасность Мифортика у детей не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей, перенесших трансплантацию почки. В настоящее время конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.

У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозы Мифортика не требуется.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженными нарушениями функции почек (КК < 25 мл/мин/1.73 м²).

У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, связанными с преимущественным поражением паренхимы, не требуется коррекции дозы Мифортика.

Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.

Ниже перечисленные побочные эффекты, отмечавшиеся в 2 контролируемых клинических исследованиях, в которых изучалась безопасность Мифортика и мофетила микофенолата у 423 пациентов с недавно впервые пересаженной почкой и у 322 пациентов со стабильной функцией трансплантата на длительной поддерживающей терапии (рандомизация 1:1). В обеих группах частота нежелательных явлений была одинакова для обоих препаратов.

При применении Мифортика в сочетании с циклоспорином и глюкокортикостероидами очень часто (≥10%) наблюдались такие нежелательные явления как лейкопения и диарея.

Злокачественные новообразования. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию несколькими препаратами, в т.ч. МФК, повышен риск развития лимфом и других новообразований, в частности, кожи. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 0.3% больных, на протяжении 1 года получавших Мифортик в составе комплексной иммуносупрессивной терапии. Немеланомные карциномы кожи возникали у 0.8% пациентов.

Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции). У всех больных, перенесших трансплантацию, имеется повышенный риск развития инфекционных заболеваний, который возрастает по мере повышения уровня иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с впервые пересаженной почкой, получавших в течение 1 года Мифортик в составе комплексной иммуносупрессивной терапии, наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. ЦМВ инфекция (подтвержденная серологически, виремией или клиническими данными) отмечалась у 21.6% больных с недавно пересаженной почкой и у 1.9% больных со стабильно функционирующим трансплантатом на длительной поддерживающей терапии.

По причине иммуносупрессии риск нежелательных явлений у пациентов пожилого возраста в целом повышен. Однако по данным клинических исследований частота нежелательных явлений у пожилых пациентов, получавших Мифортик в составе комбинированной имуносупрессивной терапии, была примерно такой же, как и у пациентов более молодого возраста.

Ниже перечислены нежелательные явления, встречавшиеся с частотой от 1 до 10% и более 10%, предположительно связанные с приемом МФК.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны дыхательной системы: кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, гастрит, запор, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, жидкий стул, болезненность живота при пальпации.

Со стороны организма в целом: часто - гипертермия, утомляемость.

Со стороны лабораторных показателей: часто - отклонение от нормы показателей функции печени, гиперкреатининемия.

Перечисленные ниже побочные эффекты наблюдались на фоне приема препаратов, содержащих в качестве активного вещества микофеноловую кислоту.

Со стороны пищеварительной системы: колит (в т.ч. ЦМВ-колит), эзофагит (в т.ч. ЦМВ-эзофагит); ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость.

Заболевания, связанные с иммуносупрессией: инфекционные заболевания тяжелого течения, иногда угрожающие жизни, в т.ч. менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез; атипичные инфекции, вызванные микобактериями.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, панцитопения.

— повышенная чувствительность к микофенолату натрия, микофеноловой кислоте, микофенолату мофетила или любому другому компоненту препарата.

Не следует назначать препарат при врожденной недостаточности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера), т.к. Мифортик ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу.

У больных, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в том числе и Мифортик, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.

Больные, получающие терапию Мифортиком, должны незамедлительно сообщать врачу о всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга.

Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом.

У больных, получающих терапию Мифортиком, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой МФК, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У больных, получающих Мифортик, следует регулярно проводить определение числа лейкоцитов и формулы крови: в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев – 2 раза в месяц, затем, в течение первого года – 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1500/мкл) терапию Мифортиком целесообразно прервать или прекратить.

Больные должны быть предупреждены о том, что во время терапии препаратами МФК вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация от гриппа может быть полезной для пациентов, поэтому в этом вопросе следует руководствоваться рекомендациями местных органов управления здравоохранения.

В связи с тем, что использование производных МФК сочеталось с повышенной частотой побочных эффектов со стороны ЖКТ, в т.ч. с нечастыми случаями изъязвлений, кровотечений и перфораций, МФК следует с осторожностью у больных с серьезными заболеваниями ЖКТ в фазе обострения.

В клинических исследованиях Мифортик применялся в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и ГКС. Эффективность и безопасность Мифортика при его применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние приема Мифортика на способность водить автомашину и работать с механизмами не установлено. Механизм действия Мифортика, его фармакодинамические эффекты и зарегистрированные нежелательные явления указывают на малую вероятность влияния. Тем не менее, следует предупреждать пациентов о возможных нежелательных явлениях препарата и осторожности при работах, требующих концентрации внимания.

Случаи передозировки при применении Мифортика не наблюдались. Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится при гемодиализе, не следует ожидать, что этот метод будет эффективно выводить клинически значимые количества активной МФК. Это в значительной степени обусловлено высокой степенью (97%) связывания МФК с белками плазмы. Колестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасывание МФК из кишечника и, следовательно, могут приводить к снижению ее концентрации в крови.

При одновременном применении Мифортика и ацикловира у больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

При одновременном назначении Мифортика с антацидами, содержащими гидроксид магния и алюминия, всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и C_max - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении Мифортика с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.

Поскольку специальных исследований взаимодействия Мифортика и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует назначать одновременно.

В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности Мифортика следует соблюдать осторожность при сочетанном применении колестирамина и препаратов, нарушающих энтерогепатическую циркуляцию.

В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций Мифортика фармакокинетика циклоспорина А не изменялась.

Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении Мифортика и ганцикловира пациентам с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, а за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.

Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как Мифортик – посредством глюкуронизации. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику Мифортика маловероятно, и, следовательно, вряд ли можно ожидать какого-либо клинически значимого взаимодействия. С другой стороны, если принять во внимание тот факт, что влияние длительной терапии Мифортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще не изучено, нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов.

Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.