Онбрез Бризхайлер, пор-к для ингаляций в капсулах 150мкг упак. в ком-те с ингалятором №10

Индакатерол - агонист бета₂-адренорецепторов, применяется 1 раз/сут. Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая индакатерол, по крайней мере, отчасти обусловлены стимуляцией внутриклеточной аденилциклазы - фермента, катализирующего превращение АТФ в циклический - 3', 5'-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат). Повышенный уровень циклического АМФ приводит к расслаблению гладких мышц бронхов. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет активность агониста бета₂-рецепторов, которая в 24 раза выше активности к бета₁- рецепторам и в 20 раз выше активности к бета₃-рецепторам. Этот профиль селективности аналогичен формотеролу.

После ингаляции индакатерол действует местно в легких как бронходилататор. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов человека с наномолярной активностью. В изолированном бронхе человека индакатерол продемонстрировал быстрое начало и продолжительность действия.

Онбрез Бризхайлер, принимаемый раз/сут в одно и то же время ежедневно утром или вечером, обеспечивал постоянное значимое улучшение функции легких в течение 24 ч во время ряда клинических фармакодинамических исследований и исследований эффективности применения препарата. Наблюдалось быстрое начало действия в течение 5 мин после ингаляции Онбрез Бризхайлер по сравнению с быстродействующим агонистом бета₂-адренорецепторов сальбутамолом 200 мкг, и статистически значительно более быстрое начало действия по сравнению с сальметеролом/флутиказоном 50/500 мкг. Максимальный эффект препарата Онбрез Бризхайлер достигается через 2-4 ч после ингаляции. Бронхолитический эффект не зависел от времени введения дозы (утром или вечером).

Онбрез Бризхайлер сокращал перерастяжение легких у пациентов с ХОЗЛ умеренной или тяжелой степени, как при движении, так и в состоянии покоя.

Всасывание

Среднее время достижения C_max индакатерола в сыворотке крови составляло примерно 15 минут после введения одноразовых или повторных ингаляционных доз. Системное действие индакатерола увеличивалась при пропорциональном повышении дозы (с 150 мкг до 600 мкг). Абсолютная биодоступность индакатерола после применения ингаляционной дозы в среднем составляла 43%. Системное действие обуславливается сочетанием абсорбции индакатерола в легких и кишечнике.

Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном введении индакатерола 1 раз/сут. Равновесное состояние достигается в течение 12-14 дней.

Среднее отношение кумуляции индакатерола, т.е. AUC при 24-часовом интервале дозирования на 14-й день, в сравнении с первым днем находилось в диапазоне от 2.9 до 3.5 для ингаляционных доз от 150 мкг до 600 мкг 1 раз/сут.

Распределение

После инфузии V_d индакатерола составлял 2557 литров, что свидетельствует об его значительном распределение. Связывание индакатерола in vitro с белками сыворотки и плазмы крови составляло 94.1-95.3% и 95.1-96.2% соответственно.

Метаболизм

После перорального применения радиоактивно меченого индакатерола при исследовании ADME (абсорбции, распределения, метаболизма и выведения) у людей индакатерол в неизмененном виде был основным компонентом, который выявлялся в сыворотке крови и составил около 1/3 суммарного показателя AUC за 24 ч. Гидроксилированный производный метаболит был наиболее значимым в сыворотке крови. Фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол также были значимыми метаболитами. Также были определены следующие метаболиты: диастереомер гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-деалкилированные продукты.

Исследования in vitro показали, что изоформа UGT1A1 оказывается единственной изоформой уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT), которая метаболизировала индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Окислительные метаболиты были найдены при инкубации с рекомбинантными CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4. CYP3A4 считается доминирующим изоферментом, участвующим в процессе гидроксилирования индакатерола.

Исследования in vitro также показали, что индакатерол является низкоаффинным субстратом для эффлюксной помпы Р-гликопротеина.

Выведение

Концентрация индакатерола в сыворотке крови уменьшается в несколько этапов со средним значением конечного T_1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч.

Эффективный T_1/2, определенный на основании показателя кумуляции индакатерола после введения повторной дозы, изменялся в диапазоне от 40 до 52 ч, что согласуется со временем достижения равновесного состояния, которое составляет около 12-14 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Анализ влияния возраста, пола и массы тела на системное действие препарата у пациентов с ХОБЛ после ингаляции показал, что Онбрез Бризхайлер можно применять безопасно во всех возрастных и весовых группах независимо от пола. Различие между этническими подгруппами во всех группах пациентов не наблюдалось.

Фармакокинетика индакатерола изучалась в двух различных UGT1A1 генотипах - полностью функциональный [(ТА)₆, (ТА)₆] генотип и низкоактивный генотип [(ТА)₇, (ТА)₇] (генотип синдрома Жильбера). Исследование показало, что значения AUC и C_max индакатерола при равновесной концентрации были в 1.2-раза выше в генотипе [(ТА)₇, (ТА)₇], что указывает на то, что генотипическая разновидность UGT1A1 оказывает только незначительное воздействие на системную экспозицию к индакатеролу.

— поддерживающая бронходилатационная терапия обструкции дыхательных путей у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Взрослые

Рекомендованная доза - ингаляция содержимого 1 капсулы Онбрез Бризхайлер 150 мкг с помощью ингалятора Онбрез Бризхайлер 1 раз/сут. Дозу можно увеличивать только по рекомендации врача.

Ингаляция содержимого 1 капсулы Онбрез Бризхайлер 300 мкг 1 раз/сут с помощью ингалятора Онбрез Бризхайлер продемонстрировала дополнительное клиническое преимущество для пациентов с тяжелой формой ХОБЛ. Максимальная доза - 300 мкг 1 раз/сут.

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Нет данных о применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени.

Для пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Капсулы Онбрез Бризхайлер следует применять только перорально ингаляционно и только с помощью ингалятора Онбрез Бризхайлер. Капсулы глотать нельзя. При пропуске дозы следующую дозу нужно принимать в то же время на следующий день.

Через ингалятор высвобождается 120 мкг индакатерола при приеме капсулы Онбрез Бризхайлер 150 мкг и 240 мкг индакатерола при приеме капсулы Онбрез Бризхайлер 300 мкг.

Правила применения препарата

Каждая упаковка препарата Онбрез Бризхайлер содержит:

1. Одно ингаляционное устройство - ингалятор Бризхайлер.

2. Блистеры с капсулами с порошком для ингаляций.

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь!

Ингаляционное устройство, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата.

Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только ингалятор Бризхайлер.

Не используйте капсулы препарата с каким-либо другим ингаляционным устройством и, в свою очередь, не используйте ингалятор Бризхайлер для ингаляции других препаратов.

Как использовать ингалятор

Нужно снять крышку.

Держа ингалятор за основание и, отклонив мундштук в направлении стрелки, открыть его.

Непосредственно перед применением сухими руками достать 1 капсулу из блистера.

Поместить капсулу в специально предназначенное место в ингаляторе. Никогда не следует помещать капсулу непосредственно в мундштук.

Закрыть ингалятор до щелчка.

Проколоть капсулу: следует держать ингалятор в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Нужно проколоть капсулу путем одновременного сильного нажатия на обе боковые кнопки. Это следует делать только 1 раз! В момент прокола капсулы должен быть слышен щелчок.

Затем нужно полностью отпустить боковые кнопки.

1.Далее пациент должен сделать полный выдох (до того как он возьмет в рот мундштук ингалятора). Нельзя дуть в мундштук.

2.Далее вложить мундштук ингалятора в рот и плотно сжать губы вокруг него. Держа ингалятор рукой, сделать быстрый равномерный максимально глубокий вдох. Не нажимать на кнопки прокалывающего устройства.

3.Во время ингаляции пациент должен услышать характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы и распылением порошка. Он может почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если пациент не услышал характерного звука, то надо открыть ингалятор и посмотреть, что произошло с капсулой. Возможно, она застряла в ячейке. В этом случае нужно аккуратно извлечь капсулу легким постукиванием по основанию устройства. Ни в коем случае не пытататься высвободить капсулу путем повторных нажатий на кнопки по бокам.

4.Если при вдыхании пациент услышал характерный звук, он должен задержать дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и в это же время вынуть мундштук изо рта. После этого сделать выдох.

Далее пациент должен открыть ингалятор и посмотреть, остался ли порошок в капсуле. Если порошок остался в капсуле, закрыть ингалятор и повторить действия, описанные в пунктах с 1 по 4. Как правило, достаточно 1-2 ингаляций, для полного освобождения капсулы.

У некоторых пациентов сразу после проведения ингаляции может начаться непродолжительный кашель. Если это произошло, пациент не должен волноваться, потому что во время ингаляции он получили полную дозу препарата.

После того, как пациент сделал ингаляцию, он должен открыть ингалятор, отклонив мундштук, вынуть пустую капсулу и выбросить ее. Закрыть мундштук ингалятора и закрыть ингалятор крышкой. Не оставлять капсулы в ингаляторе.

Если пациенту удобно, он может сделать отметку в календаре для учета ингаляций

На внутренней поверхности упаковки препарата находится календарь для учета ингаляций. Заполнение данного календаря позволит не забыть о необходимости проведения следующей ингаляции препарата.

Пациент должен знать:

1.Не глотать капсулы с порошком для ингаляций.

2. Использовать только ингалятор, находящийся в упаковке.

3. Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием.

4. Никогда не вкладывать капсулу в мундштук ингалятора.

5. Не нажимать на прокалывающее устройство более одного раза.

6. Никогда не дуть в мундштук ингалятора.

7. Всегда прокалывать капсулу до ингаляции с помощью кнопок прокалывающего устройства..

8. Не мыть ингалятор. Храните его сухим.

9. Не разбирать ингалятор.

10. Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул всегда использовать новый ингалятор, находящийся в упаковке.

11. Не хранить капсулы в ингаляторе.

12. Всегда хранить блистеры с капсулами и ингалятор в сухом месте.

Дополнительная информация

В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот. Пациент не должен об этом волноваться. Следует обратить внимание, что если капсула проколота более одного раза, возрастает риск ее разламывания.

Как чистить ингалятор

Чистить ингалятор следует 1 раз в неделю. Следует протереть мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не использовать воду для чистки ингалятора. Сохранять его сухим.

Наиболее частыми побочными реакциями при назначении препарата в рекомендованных дозах были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, головная боль и мышечные спазмы. В основном, степень выраженности этих побочных реакций легкая или умеренная.

При рекомендуемой дозе профиль нежелательных побочных реакций препарата Онбрез Бризхайлер у пациентов с ХОБЛ демонстрирует клинически незначительные системные эффекты бета₂-адренергической стимуляции. Средние изменения ЧСС составили менее 1 удара в минуту, тахикардия отмечалась нечасто и регистрировалась с аналогичной частотой, что и при применении плацебо. Не обнаруживалось значимого удлинения QT_сF по сравнению с плацебо. Частота заметного удлинения интервала QT_сF (т.е. > 450 мс (мужчины) и > 470 мс (женщины)), а также частота случаев гипокалиемии были аналогичными по сравнению с применением плацебо.

Среднее максимальных изменений уровня глюкозы в крови было аналогичным при применении препарата и плацебо.

Побочные реакции приведены по классам систем органов согласно MedDRA и упорядочены по частоте встречаемости в порядке уменьшения, в соответствии со следующими условными обозначениями (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто - синусит.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ИБС, учащенное сердцебиение; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в горле и гортани, ринорея; нечасто - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечный спазм; нечасто - миалгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь/зуд.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: часто - дискомфорт в области грудной клетки, боль в грудной клетке, периферический отек.

При применении дозы, в 2 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, профиль безопасности Онбрез Бризхайлер в целом был аналогичным профилю безопасности препарата при применении в рекомендованных дозах. Дополнительной побочной реакцией был тремор. Назофарингнт, мышечный спазм, головная боль и периферический отек возникали чаще, чем при назначении рекомендованных доз.

Описание отдельных побочных реакций на препарат

Во время клинических исследований фазы III было отмечено, что в среднем у 17-20% пациентов возникал спорадический кашель, который начинался в течение 15 секунд после ингаляции и обычно длился 5 секунд. Этот кашель обычно переносился пациентами хорошо и не приводил к прекращению участия пациента в исследованиях при применении препарата в рекомендованных дозах. Данных о том, что кашель после ингаляции связан с бронхоспазмом, осложнениями, ухудшением состояния, обострением тяжести заболевания или снижением эффективности лечения нет.

Гиперчувствительность

Известны случаи немедленных реакций гиперчувствительности после применения препарата Онбрез Бризхайлер. В случае появления признаков, указывающих на аллергические реакции (в частности, сложности с дыханием или глотанием, отечность языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), применение препарата должно быть немедленно прекращено и назначено альтернативное лечение.

Бронхиальная астма

Онбрез Бризхайлер не следует применять при астме из-за отсутствия данных о последствиях долгосрочного применения Онбрез Бризхайлер при этом заболевании.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при применении другой ингаляционной терапии, применение Онбрез Бризхайлер может привести к возникновению парадоксального бронхоспазма, что может быть опасным для жизни. В таком случае применение Онбрез Бризхайлер следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Увеличение тяжести заболевания

Онбрез Бризхайлер не показан в начале лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. как ургентная терапия. В случае увеличения тяжести ХОБЛ при применении препарата Онбрез Бризхайлер следует провести повторную оценку состояния здоровья пациента и режима лечения ХОБЛ. Превышать суточную дозу препарата Онбрез Бризхайлер больше установленной максимальной дозы не рекомендуется.

Системные эффекты

После применения Онбрез Бризхайлер в рекомендованных дозах клинически значимого эффекта на сердечно-сосудистую систему обычно не наблюдается, как и в случае применения других агонистов бета₂-адренорецепторов, индакатерол необходимо осторожно применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с коронарной недостаточностью, сердечной аритмией и артериальной гипертензией, пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также пациентам, которые неадекватно реагируют на воздействие агонистов бета₂-адренорецепторов.

Как и другие агонисты бета₂-адренорецепторов, индакатерол может вызывать клинически значимый эффект на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов, что определяется повышением частоты пульса, повышением АД и/или другими симптомами. При этом может возникнуть необходимость в отмене препарата. Кроме того, сообщалось, что агонисты бета₂-адренорецепторов приводят к изменениям ЭКГ, таким как сглаживание зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

У некоторых пациентов агонисты бета₂-адренорецепторов могут вызвать выраженную гипокалиемию, что может привести к развитию побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Уменьшение содержания калия в сыворотке крови обычно временное и не требует его пополнения. У пациентов с ХОЗЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть усилена гипоксией и сопутствующим лечением, что может повысить склонность к сердечной аритмии.

Ингаляционное применение высоких доз бета2-адренергических агонистов может увеличить уровень глюкозы в плазме крови. После начала лечения препаратом Онбрез Бризхайлер уровень глюкозы в плазме крови должен более тщательно контролироваться у больных диабетом.

В ходе клинических исследований клинически значимые изменения уровня глюкозы в крови на 1-2% отмечались чаще при применении препарата Онбрез Бризхайлер в рекомендуемой дозе по сравнению с группой плацебо. Препарат Онбрез Бризхайлер не изучался у пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом.

Как и при применении других ингаляционных бета₂-адренергических препаратов, Онбрез Бризхайлер не следует применять чаще или в дозах, превышающих рекомендованные.

Онбрез Бризхайлер не следует применять вместе с другими агонистами бета₂-адренорецепторов длительного действия или с препаратами, содержащими агонисты бета₂-адренорецепторов длительного действия.

Использование в педиатрии

Исследования по применению препарата Онбрез Бризхайлер детям не проводились, поскольку ХОБЛ у детей не встречается.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Онбрез Бризхайлер может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, поэтому при применении препарата рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

Симптомы. У пациентов с ХОБЛ однократный прием препарата в дозе, превышающей максимальную рекомендованную терапевтическую дозу в 10 раз, был связан с умеренным повышением частоты пульса, повышением систолического давления и удлинением интервала QT_с.

Передозировка индакатерола может привести к эффектам, характерным для стимуляторов бета₂-адренорецепторов, т.е. к тахикардии, тремору, учащенному сердцебиению, головной боли, тошноте, рвоте, сонливости, желудочковой аритмии, метаболическому ацидозу, гипокалиемии и гипергликемии.

Лечение. При передозировке индакатеролом показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях пациента необходимо госпитализировать. Возможно применение кардиоселективных бета-блокаторов, но только под наблюдением врача и с чрезвычайной осторожностью, поскольку их применение может спровоцировать бронхоспазм.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT_с

Как и другие агонисты бета₂-адренорецепторов, индакатерол следует осторожно применять пациентам, принимающим ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или лекарственные препараты, действие которых может приводить к удлинению интервала QT, поскольку любой из этих эффектов на интервал QT может быть усилен. Лекарственные препараты, которые могут индуцировать удлинение интервала QT, могут повысить риск возникновения желудочковой аритмии.

Симпатомиметические средства

Одновременное применение других симпатомиметических средств (в качестве монотерапии или как часть комбинированной терапии) может усилить побочные эффекты препарата Онбрез Бризхайлер.

Гипокалиемия

Сопутствующее лечение производными метилксантина, стероидами или диуретиками может усилить возможный гипокалиемический эффект агонистов бета₂-адренорецепторов.

Блокаторы бета-адренорецепторов

Блокаторы бета-адренорецепторов могут ослабить или противодействовать эффекту агонистов бета₂-адренорецепторов. Поэтому индакатерол нельзя применять вместе с блокаторами бета-адренорецепторов (включая глазные капли), за исключением случаев их вынужденного обоснованного применения. При необходимости следует отдать предпочтение кардиоселективным блокаторам бета-адренорецепторов, хотя применять их следует с осторожностью.

Метаболизм и лекарственные взаимодействия

Ингибирование ключевых участников клиренса индакатерола, CYP3A4 и Р-гликопротеина, не оказывает воздействия на безопасность терапевтических доз препарата Онбрез Бризхайлер. Исследования лекарственного взаимодействия были проведены используя сильные и специфические ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир). Верапамил использовался в качестве прототипного ингибитора Р-гликопротеина и привел к 1.4 - двукратному увеличению значения AUC и 1.5-кратному увеличению значения C_max. Совместное применение эритромицина и препарата Онбрез Бризхайлер привело к увеличению AUC в 1.4-1.6 раза, и C_max - в 1.2 раза. Комбинированное ингибирование Р-гликопротеина и CYP3A4 при помощи очень сильного двойного ингибитора кетоконазола способствовало 2-кратному и 1.4-кратному увеличению AUC и C_max соответственно. Сопутствующее лечение ритонавиром, еще один двойной ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина, привело к 1.6-1.8-кратному увеличению AUC, в то время как значение C_max не изменилось. В своей совокупности, данные указывают на то, что на системный клиренс оказывает воздействие модуляция активности как Р-гликопротеина, так и CYP3A4 и что 2-кратное увеличение AUC, вызванное сильным двойным ингибитором кетоконазолом, может считаться результатом максимального комбинированного ингибирования. Величина увеличения экспозиции по причине лекарственных взаимодействий не вызывает каких-либо опасений о безопасности, принимая во внимание безопасный опыт лечения препаратом Онбрез Бризхайлер в ходе клинических испытаний в течение вплоть до одного года в дозах в 2-4 раза выше рекомендуемых терапевтических доз.

Не было выявлено, что препарат Онбрез Бризхайлер вызывает лекарственные взаимодействия с сопутствующими лекарственными средствами. In vitro исследования показали, что индакатерол обладает ничтожно малым потенциалом вызывать метаболические взаимодействия с лекарственными средствами при уровнях системной экспозиции, достигаемых в клинической практике.