Орунгал, р-р для приема внутрь 10мг/мл 150мл флакон №1

Орунгал^® - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

— дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

— дрожжеподобными грибами и дрожжами (Candida spp., в том числе С. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

В целом итраконазол хорошо всасывается. C_max в плазме достигаются через 2.5 ч после приема препарата. Итраконазол подвергается метаболизму в печени с образованием большого количества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, концентрации которого в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола. Конечный T_1/2 итраконазола составляет 40 ч после повторного приема. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью T_1/2 итраконазола несколько увеличен. Фармакокинетика итраконазола характеризуется нелинейностью, вследствие чего накопление в плазме достигается при длительном применении. Равновесные концентрации итраконазола в плазме достигаются через 15 дней со значением C_max около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз/сут. Клиренс итраконазола при более высоких дозах снижается из-за его метаболизма в печени по механизму насыщения. Приблизительно 35% итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% - с калом.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после применения раствора. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей - около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.

Распределение

Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99.8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола - гидроксиитраконазола - связывание с белками составляет 99.6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0.2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два-три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение концентраций итраконазола в тканях мозга и плазме приблизительно одинаково. Концентрация препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме.

Метаболизм

Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации гидроксиметаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием фермента CYP3A4.

Выведение

Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% - с калом. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом. Почечная экскреция исходного вещества составляет менее 0.03% дозы.

— лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;

— профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).

Внутрь. Принимать натощак.

Раствором нужно прополоскать рот и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода:

200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу:

100-200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза/сут на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении еще 2 недель. В дозе 400 мг в день, при отсутствии положительного эффекта, препарат не рекомендуется принимать дольше 14 дней.

Профилактика грибковых инфекций:

внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В клинических исследованиях профилактическое лечение начинали непосредственно перед использованием цитостатических препаратов и, как правило, за 1 неделю до пересадки костного мозга. Лечение продолжали до восстановления нормального уровня нейтрофилов (> 1000 клеток на мкл).

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000) или частота не известна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Представленная частота побочных эффектов препарата основана на клиническом опыте применения после регистрации трех лекарственных форм препарата Орунгал^®: капсулы, раствор для приема внутрь и раствор для внутривенного введения.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

Нарушения со стороны иммунной системы: частота не известна - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия; частота не известна - гипертриглицеридемия;

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - периферическая нейропатия, головокружение; частота не известна - парестезия, гипестезия;

Нарушения со стороны органов зрения: нечасто - нечеткое зрение, диплопия;

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: частота не известна - звон в ушах, временная или постоянная потеря слуха;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частота не известна - хроническая сердечная недостаточность;

Нарушения со стороны системы органов дыхания: часто - одышка; частота не известна - отек легких;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, рвота, тошнота, диарея, дисгевзия; нечасто - диспепсия, запор; частота не известна - панкреатит;

Нарушения со стороны со стороны печени и желчевыводящей системы: часто - повышение уровня печеночных ферментов; нечасто - гепатит, гипербилирубинемия; частота не известна - гепатотоксичность, острая печёночная недостаточность;

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: часто - сыпь; нечасто - зуд; частота не известна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, светочувствительность;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: частота не известна - миалгия, артралгия;

Нарушения со стороны почек: частота не известна - поллакиурия, недержание мочи;

Нарушения со стороны репродуктивной системы: частота не известна - нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция;

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: часто - гипертермия; нечасто - отечный синдром.

Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам.

Одновременный прием:

— препаратов метаболизируемых с участием фермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал таких, как терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон;

— метаболизируемых с участием фермента CYP3А4 ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА таких, как аторвастатин, симвастатин и ловастатин;

— мидазолама (перорально) и триазолама;

— препаратов алкалоидов спорыньи таких, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;

— нисолдипин.

Клинически выраженная вентрикулярная дисфункция: хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций).

С осторожностью: цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, гиперчувствительность к другим азолам, детский и пожилой возраст.

Влияние на сердечную деятельность: в исследовании лекарственной формы препарата Орунгал^® для в/в введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал^®. При суточной дозе итраконазола 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности, при меньших суточных дозах такой закономерности не было выявлено; риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Орунгал^® не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения хронической сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; заболевания легких, такие как обструктивные болезни легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, во время лечения необходимо контролировать симптомы и признаки хронической сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием препарата Орунгал^® необходимо прекратить.

Муковисцидоз: у пациентов с муковисцидозом было отмечено непостоянство терапевтических концентраций итраконазола при постоянном приеме раствора в дозе 2.5 мг/кг массы тела два раза в день.

Применение в педиатрической практике: поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь у детей недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза/сут. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры, рвота, мукозит наблюдались чаще, чем у взрослых. Однако, достоверно установить что является причиной данных побочных реакций - Орунгал^® или одновременно принимаемые химиотерапевтические препараты - затруднительно.

Применение у больных пожилого возраста: поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь пациентами пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола таким больным только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск.

Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применении препарата Орунгал^® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжелые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал^® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.

Нарушения функции печени: итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный T_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек: поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный T_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Применение у пациентов с тяжелой нейтропенией: принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора Орунгал^®, а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять раствор Орунгал^® в качестве средства начальной терапии.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом раствора Орунгал^®.

Потеря слуха: сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха была необратима.

Непереносимость фруктозы: Орунгал^®, раствор для приема внутрь, содержит сорбитол, поэтому пациенты с редкими врожденными заболеваниями, такими как непереносимость фруктозы, не должны принимать этот препарат.

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой

Исследования по изучению влияния лекарственного средства Орунгал^® на способность управлять автомобилем и работу с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха.

Данные отсутствуют. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. В течение первого часа после приема препарата нужно сделать промывание желудка. При необходимости пациенту назначается активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе. Специфического антидота не существует.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола

Итраконазол в основном метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами фермента CYP3A4. Установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с этими препаратами не рекомендуется. Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта. Сильные ингибиторы фермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых ферментами семейства цитохрома 3А. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. При применении сопутствующих препаратов необходимо изучить информацию, касающуюся их метаболизма. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.

Примерами таких лекарственных средств являются:

Препараты, которые нельзя назначать при проведении курса лечения итраконазолом:

— терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с раствором Орунгал^® может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsadedepointes);

— мидазолам для приема внутрь и триазолам;

— метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА такие, как симвастатин и ловастатин;

— препараты алкалоидов спорыньи такие, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;

— нисолдипин.

Необходимо с осторожностью применять итраконазол совместно с блокаторами кальциевых каналов. В дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию с участием метаболизирующего фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

Препараты, при назначении которых необходимо проводить мониторинг их концентрации в плазме крови, терапевтического эффекта и возникновения возможных побочных эффектов. В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.

— пероральные антикоагулянты;

— ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;

— некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды Барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;

— метаболизируемые ферментом CYP3A4 блокаторы кальциевых каналов, такие как дигидропиридины и верапамил;

— некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус (также известный как рапамицин);

— некоторые глюкокортикостероиды такие, как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метил-преднизолон;

— дигоксин (через ингибирование Р-гликопротеина);

— другие препараты: карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам для внутривенного введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, репаглинид, дизопирамид, цилостазол, элетриптан, галофантрин, фентанил;

— взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено;

— не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

Влияние на связывание с белками

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин при связывании с белками плазмы.