Плавикс, таблетки п/о 75мг упаковка №14

Ингибитор агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел является пролекарством и должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP2C19, чтобы образовался активный метаболит. Активный метаболит клопидогрела селективно блокирует P2Y12-рецепторы тромбоцитов, подавляя связывание АДФ с этими рецепторами и последующую, обусловленную АДФ активацию, гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Необратимости блокады Р2Y12-рецепторов, сохраняется на весь оставшийся срок жизни тромбоцитов (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавлена вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19, некоторые из которых полиморфны или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, не у всех больных подавление тромбоцитов бывает достаточным.

Регулярный прием препарата в суточной дозе 75 мг с первого дня применения приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Безопасность и эффективность применения клопидогрела были оценены методом двойного слепого исследования в пяти клинических программах, охвативших в общей сложности свыше 80 000 больных: CAPRIE, сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также в CURE, CLARITY и COMMIT и ACTIVE-A, где проводилось сравнение клопидогрела с плацебо (в группах сравнения применялась комбинация с АСК и другая стандартная терапия).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт или диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий

В исследование CAPRIE были включены 19 185 больных с атеротромбозом, проявлявшемся как недавний инфаркт миокарда (менее 35 дней), недавний ишемический инсульт (7 дней - 6 месяцев), диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий (ОЗПА). Больные были рандомизированы по группам, получавшим 75 мг клопидогрела или 325 мг АСК/сут, и оставались под наблюдением в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе пациентов, перенесших инфаркт миокарда, большинство больных получали АСК с первых дней после инфаркта миокарда.

Клопидогрел приводил к статистически достоверному снижению частоты новых ишемических нарушений (инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти) по сравнению с АСК: количество ишемических нарушений среди больных, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата, составило 939 в группе, получавшей клопидогрел и 1020 в группе АСК. Процентное снижение относительного риска было 8.7% в группе АСК [95% CI: 0.2-16.4]; (р=0.045), что соответствует 10 [CI: 0-20] дополнительным больным с успехом профилактики новых ишемических явлений на каждую 1000 пациентов, получавших лечение в течение 2 лет. Анализ общей смертности не продемонстрировал достоверной разницы между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6%).

При анализе подгрупп с применением качественной оценки состояния (инфаркт миокарда, инсульт и ОЗПА) наибольший благоприятный эффект (достигнутая статистическая достоверность при р=0.003) был у больных ОЗПА (особенно у тех, у кого был инфаркт миокарда в анамнезе) (RRR=23.7%; CI: 8.9-36.2) и более слабым (незначительное различие с АСК) у больных, перенесших инсульт (RRR=7.3%; CI: -5.7-18.7). У больных, включенных в исследование только на основе недавнего инфаркта миокарда, результат в группе клопидогрела был численно лучше, но статистически не отличался от АСК (RRR= -4%; CI: -22.5-11.7). Кроме того, анализ подгрупп по возрасту позволяет предположить, что успех клопидогрела у больных старше 75 лет, был меньше, чем у больных моложе 75 лет.

Поскольку исследование CAPRIE не предназначалось для оценки эффективности отдельных подгрупп, то неясно, действительно ли существует разница в снижении относительного риска при квалифицирующих состояниях, или же она случайная.

Острый коронарный синдром

В исследование CURE были включены 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в течение суток с момента последнего приступа боли в грудной клетке или симптомов, указывающих на ишемию. Для включения в исследование требовалось, чтобы у больных были или изменения ЭКГ, указывающие на новые ишемические явления, или повышенные, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с нормой уровни сердечных ферментов: тропонин I или Т. Больных распределили по группам клопидогрела (300 мг нагрузочная доза, с последующей дозой 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба - в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз/сут) и прочими стандартными назначениями. Курс терапии проводили в течение до одного года. В этом исследовании 823 (6.6%) больных одновременно получали лечение антагонистами рецепторов GPIIb/IIIа. Гепарины были назначены более, чем 90% больных, и на относительные проценты кровотечений между клопидогрелом и плацебо гепаринотерапия не оказала достоверного влияния.

Число пациентов с новыми сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составило в группе, леченой клопидогрелом, 582 (9.3%), а в группе, получавшей плацебо - 719 (11.4%), с 20% снижения относительного риска (95% CI 10-28%; р=0.00009) в группе, получавшей клопидогрел (17% относительного снижения риска у больных, получавших консервативное лечение, 29% - у больных после ЧЛКА (чрезкожной люминальной коронарной ангиопластики) со стентированием или без него, и 10% - после шунтирования коронарных артерий. Новые сердечно-сосудистые события удалось предупредить со следующим снижением относительного риска (RRR): 22% (СI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) и 14% (CI: -31.6, 44.2) за интервалы 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев соответственно. Таким образом, через 3 месяца лечения, преимущество, наблюдавшееся в группе клопидогрел + АСК, более не увеличивалось, тогда, как риск кровотечения сохранялся.

Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось снижением потребности в тромболитической терапии (снижение относительного риска 43.3%; CI: 24.3%, 57.5%) и в ингибиторах GPIIb/IIIа (RRR=18.2%; CI: 6.5%, 28.3%).

Число пациентов с обобщенными сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия) составляло 1035 (16.5%) в группе клопидогрела и 1187 (18.8%) в группе плацебо, с снижением относительного риска в группе клопидогрела 14% (95% CI 6-21%, р=0.0005). Это преимущество в основном объясняется статистически достоверным снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4.6%) в группе клопидогрела и 363 (5.8%) в группе плацебо]. Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не отмечалось.

Результаты, полученные при лечении различных групп больных (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, низкий и высокий уровень риска, сахарный диабет, необходимость в реваскуляризации, возраст, пол), согласуются с результатами первичных анализов. В частности, при post-hoc анализе 2172 больных (17% общей леченной популяции исследования CURE), перенесших установку стента (Stent-CURE), результаты показали, что клопидогрел по сравнению с плацебо ясно продемонстрировал существенное снижение относительного риска - 26.2 % - в пользу клопидогрела по первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт), а также существенное снижение относительного риска - 23.9% - в отношении второй первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе больных не вызвал особых причин для опасения. Таким образом, результаты в этой подгруппе находятся в соответствии с общими результатами исследования.

Успехи при лечении клопидогрелом не зависели от других краткосрочных или длительных курсов сердечно-сосудистого лечения (таких, как низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, средства, снижающие уровень липидов крови, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (75-325 мг 1 раз/сут).

Безопасность и эффективность клопидогрела у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST была изучена в двух рандомизированных, плацебо-контролированных, двойных слепых исследованиях, CLARITY и COMMIT.

Исследование CLARITY охватывало 3491 больных, включенных в наблюдение в течение 12 ч после развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, с предполагавшейся тромболитической терапией. Больные получали клопидогрел (ударная доза 300 мг, впоследствие 75 мг/сут, n=1752), или плацебо (n=1739), оба препарата - в комбинации с АСК (150-325 мг в качестве нагрузочной дозы, впоследствии 75-162 мг/сут), фибринолитический препарат и, при необходимости, гепарин. Больных наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой являлось наличие окклюзии инфаркт-связанной артерии на ангиограмме перед выпиской, или смерть или повторный инфаркт миокарда, произошедшие до выполнения ангиографии коронарных сосудов (30-й день исследования). Для больных, не проходивших ангиографии, первичной конечной точкой явилась смерть или повторный инфаркт миокарда до 8-х суток или до выписки из стационара. Среди больных было 19.7% женщин и 29.2% больных в возрасте старше 65 лет. В общей сложности 99.7% больных получали фибринолитики (фибрин-специфические: 68.7%; не фибрин-специфические: 31.1%), 89.5% - гепарин, 78.7% - бета-адреноблокаторы, 54.7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины.

15% больных из группы клопидогрела и 21.7% из группы плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет абсолютное снижение на 6.7% и разницу снижения в 36% в пользу клопидогрела (95% CI, 24.47%; р<0.001), в основном связанную с уменьшением процента окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество оставалось постоянным во всех, предварительно определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу использованного фибринолитика или гепарина подгруппах больных.

План факторного исследования COMMIT включал 45 852 больных в течение 24 ч после появления симптомов, указывающих на инфаркт миокарда, в т.ч. аномалиями ЭКГ (подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Больные получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22961) или плацебо (n=22891), в комбинации с АСК (162 мг/сут), в течение 28 дней или до выписки. Первичными конечными точками являлись смерть по любой причине, первый повторный инфаркт, инсульт или смерть. В состав группы входило 27.8% женщин, 58.4% больных в возрасте 60 лет и старше (26% в возрасте 70 лет и старше) и 54.5 % больных, получавших фибринолитики.

Клопидогрел достоверно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (р=0.029), а относительный риск комбинации повторный инфаркт, инсульт или смерть - на 9% (р=0.002), что представляет собой абсолютное снижение на 0.5% и 0.9% соответственно. Это преимущество оставалось постоянным во всех группах возраста и пола больных, и не зависело от применения фибринолитиков, и наблюдалось уже через 24 ч после начала применения препарата.

Мерцательная аритмия

В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A – отдельных исследованиях программы ACTIVE – были включены пациенты с мерцательной аритмией (МА), имевшие, по меньшей мере, один фактор риска развития сосудистых осложнений. Основываясь на критериях включения, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если пациентам могла быть назначена терапия антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-A включали пациентов, которым не могла быть назначена терапия АВК, по причине их нежелания или невозможности получать такое лечение.

Исследование ACTIVE-W показало, что лечение антагонистами витамина К было более эффективным в сочетании с клопидогрелом и АСК.

Исследование ACTIVE-A (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым и заключалось в сравнении группы клопидогрела в дозах 75 мг/сут+АСК (n=3772) и группы плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75-100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение всего времени лечения, вплоть до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные по программе исследований ACTIVE, имели задокументированные случаи МА, т.е. либо постоянную МА или, по меньшей мере, 2 эпизода преходящей МА в течение последних 6 месяцев, а также имели хотя бы один из перечисленных факторов риска: возраст ≥75 лет или возраст 55-74 лет в сочетании с сахарным диабетом, требующим лекарственной терапии, задокументированным случаем инфаркта миокарда или задокументированным острым коронарным заболеванием; лечение от системной гипертензии; имевшийся ранее инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или не связанная с ЦНС системная эмболия; дисфункция левого желудочка с ударным объемом левого желудочка <45%; или задокументированная болезнь периферических сосудов. Средний бал по системе оценки CHADS2 составлял 2 (диапазон 0-6).

Основными критериями исключения пациентов из исследования являлись: язва желудка и двенадцатиперстной кишки в течение предыдущих 6 месяцев, предшествующее внутримозговое кровоизлияние, тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×10⁹/л), необходимость терапии клопидогрелом или антикоагулянтами, невосприимчивость к одному из двух соединений.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли принимать антагонисты витамина К по заключению лечащего врача, отклонению параметра МНО, из-за предрасположенности к падениям или травмы головы, или ввиду специфического риска кровотечения; 26% пациентов не захотели принимать антагонисты витамина К.

Группа пациентов включала 41.8% женщин. Средний возраст пациентов – 71 год, 41.6% пациентов были старше 75 лет. В общей сумме 23% пациентов получали антиаритмические средства, 52.1% - бета-адреноблокаторы, 54.6% - ингибиторы АПФ и 25.4% - статины.

Число пациентов, у которых проявился ожидаемый клинический исход (в виде первого проявления инсульта, инфаркта миокарда, не связанной с ЦНС системной эмболии или смерти от сосудистого заболевания) составило 832 (22.1%) в группе лечения клопидогрелом+АСК и 924 (24.4%) в группе плацебо+АСК.

Благоприятный эффект клопидогрела+АСК отмечался на ранних сроках и сохранялся в течение всего периода исследований вплоть до 5 лет; частота встречаемости первичных ожидаемых исходов была согласованно ниже в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК.

Снижение риска основных сосудистых осложнений в группе лечения клопидогрелом+АСК в основном было обусловлено значительным снижением частоты инсультов. Инсульты наблюдались у 296 (7.8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо+АСК.

Частота ишемического инсульта была значительно ниже в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК (6.2% и 9.1% соответственно; относительное снижение риска 32.4%; 95% доверительный интервал, 20.2-42.7%).

Риск развития инсульта любой степени тяжести снижался при использовании клопидогрела+АСК. Кроме того, сообщалось, что в группе клопидогрела+АСК было зафиксировано на 46 неинвалидизирующих инсультов и на 69 инвалидизирующих или смертельных инсультов меньше, чем в группе плацебо+АСК.

Наблюдалась тенденция к сокращению темпов развития инфаркта миокарда в группе, получавшей клопидогрел+АСК (снижение относительного риска, 21,9%; 95% CI, -3% до 40,7%, р=0,08). Частота смертности от сосудистых заболеваний была схожа между двумя группами.

Эффективность клопидогрела+АСК была сохранена в течение всего срока изучения (5 лет), частота инсульта была существенно ниже в группе клопидогрела+АСК по сравнению с группой плацебо+АСК.

Педиатрические пациенты

В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (CLARINET) 906 педиатрических пациентов (новорожденных и младенцев грудного возраста) с врожденным пороком сердца синего типа с наложенным системно-легочным анастомозом получали клопидогрел в дозе 0.2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) на фоне сопутствующей базисной терапии до проведения второго этапа операции. Среднее время между паллиативным шунтированием и началом приема исследуемого лекарственного средства составляло 20 дней. Около 88% пациентов получали сопутствующую терапию АСК (дозы в диапазоне от 1 до 23 мг/кг/сут). Между группами отсутствовало различие по основному составному показателю эффективности – сумме случаев летальных исходов, тромбоза шунта или вмешательств по сердечным показаниям до достижения 120-дневного возраста после перенесенного осложнения тромботической природы (относительное снижение риска 11.1%; 95% ДИ: -19.2, 33.6; р=0.43). Наиболее часто сообщаемой неблагоприятной реакцией в обеих группах было кровоизлияние; однако значимая разница между группами по частоте кровоизлияний отсутствовала. В ходе длительного последующего мониторинга безопасности 26 пациентов в возрасте 1 года с наложенным шунтом получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Никаких новых рисков с точки зрения безопасности в ходе данного мониторинга выявлено не было.

Всасывание

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние C_max в плазме крови неизмененного клопидогрела (примерно 2.2-2.5 нг/мл после однократного приема внутрь в дозе 75 мг) отмечались примерно через 45 мин (30-60 мин) после приема препарата. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела, всасывание составляет, по крайней мере, 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной (неактивный) циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой (15% метаболитов) опосредован многочисленными изоферментами цитохрома Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и необратимо вступает в связь с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

C_max активного метаболита в 2 раза выше после однократного приема клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг, чем после 4 дней приема в поддерживающей дозе 75 мг.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% препарата выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом в течение 120 ч после введения. После приема внутрь в дозе 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет 6 ч. Т_1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приемов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика активного метаболита в особых популяциях, описанных ниже, неизвестна.

После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, провоцируемой АДФ, было слабее (25%), чем наблюдавшееся у здоровых лиц, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которые наблюдалось у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. К тому же, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени подавление агрегации тромбоцитов, спровоцированной АДФ, было аналогичным показателю, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах было аналогичным.

Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которых является промежуточный и недостаточный метаболизм с участием CYP2С19 различается в зависимости от расы или этнической принадлежности. В литературе имеются ограниченные данные об азиатских популяциях, чтобы оценить влияние генотипа данной CYP на клинические исходы нежелательных реакций.

В исследовании с повышением дозы у 86 новорожденных и младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском тромбоза (PICOLO) клопидогрел оценивался в последовательно возрастающих дозах 0.01 мг/кг, 0.1 мг/кг и 0.2 мг/кг у новорожденных и младенцев грудного возраста и в дозе 0.15 мг/кг у новорожденных. Доза 0.2 мг/кг позволяла достичь среднего ингибирования 49.3% (агрегация тромбоцитов, индуцируемая 5 мкМ АДФ), что было сопоставимо со значениями, наблюдаемыми у взрослых, принимающих Плавикс^® в дозе 75 мг/сут.

Фармакогенетика

CYP2С19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как было измерено в тесте агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 нефункциональны. На аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 приходится большинство аллелей со сниженной функцией у белокожих (85%) и азиатов (99%) с недостаточным метаболизмом. К другим аллелям с отсутствующей или сниженной функцией относятся в числе прочих CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со сниженной функцией метаболизма являются носителями двух нефункциональных аллелей. Согласно опубликованным данным, частота встречаемости генотипа с низкой метаболической активностью цитохрома CYP2C19 составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% – у представителей негроидной расы и 14% – у представителей монголоидной расы.

В перекрестном исследовании, проведенном у 40 здоровых добровольцев, включавших по 10 человек в четырех группах по типу метаболизма цитохрома CYP2C19 (сверхбыстрый, повышенный, нормальный и недостаточный), проводилась оценка фармакокинетического и антиагрегантного отклика с использованием нагрузочной дозы 300 мг с последующим приемом 75 мг/сут и дозы 600 мг с последующим приемом 150 мг/сут в течение 5 дней в обоих случаях (стационарная фаза). У лиц со сверхбыстрым, повышенным и нормальным метаболизмом не наблюдалось значимых различий в уровне активного метаболита и средней величине ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ). У лиц с недостаточным метаболизмом уровень активного метаболита был снижен на 63-71% по сравнению с лицами с повышенным метаболизмом. У лиц с недостаточным метаболизмом после применения режима дозирования 300 мг/75 мг антиагрегантные отклики были снижены: средние значения ИАТ (5 мкм АДФ) составляли 24% (24 ч) и 37% (5 день) по сравнению со значениями 39% (24 ч) и 58% (5 день) у лиц с повышенным метаболизмом и 37% (24 ч) и 60% (5 день) – у лиц с нормальным метаболизмом. У лиц с недостаточным метаболизмом, получавших режим дозирования 600 мг/150 мг, уровень активного метаболита был выше, чем у лиц, получавших 300 мг/75 мг. Кроме того, ИАТ составляло 32% (24 ч) и 61% (5 день), что превосходило аналогичные показатели у лиц с недостаточным метаболизмом, получавших режим дозирования 300 мг/75 мг, и было схоже со значениями в других группах метаболизма цитохрома CYP2C19, получавших 300 мг/75 мг. Надлежащий режим дозирования у группы пациентов с недостаточным метаболизмом при проведении клинических исследований исходов не устанавливался.

Согласуясь с полученными результатами, в ходе мета-анализа, включавшего 6 исследований на 335 добровольцах, получавших клопидогрел в устойчивом состоянии, было показано, что уровень активного метаболита снижался на 28% у лиц с нормальным метаболизмом и на 72% - у лиц с недостаточным метаболизмом, тогда как ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) (с помощью 5 мкМ АДФ) по сравнению с лицами с повышенным метаболизмом уменьшалось на 5.9% и 21% соответственно.

Влияние генотипа по цитохрому CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, которые проходили терапию клопидогрелом в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях не оценивалось. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов с целью оценки этих эффектов у пациентов, получавших клопидогрел, для которых известны генотипические сведения: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (n=227), TRITON-TIMI38 (n=1477) и ACTIVE-A (n=601), а также ряд опубликованных групповых исследований.

В исследовании TRITON-TIMI38 и в 3 групповых исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) в комбинированной группе пациентов с нормальным либо недостаточным метаболизмом наблюдалась более высокая частота встречаемости сердечно-сосудистых осложнений (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоз стента, по сравнению с группой нормального метаболизма.

В исследовании CHARISMA и одном групповом исследовании (Simon) у пациентов с недостаточным метаболизмом наблюдалась повышенная частота встречаемости осложнений по сравнению с пациентами с повышенным метаболизмом.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном групповом исследовании (Trenk) не было выявлено зависимости между повышением частоты встречаемости осложнений и статусом метаболизма.

Ни одно из этих исследований не имело надлежащего размера для того, чтобы обнаружить различия в исходах для пациентов с недостаточным метаболизмом.

Данные доклинических исследований

В ходе доклинических исследований на крысах и павианах наиболее часто наблюдаемыми эффектами были изменения печени. Они имели место при применении в дозах, не менее чем в 25 раз превышавших экспозицию у людей, получавших клопидогрел в клинической дозе 75 мг/сут, и являлись следствием воздействия на метаболические ферменты печени. У людей, получавших клопидогрел в терапевтической дозе, влияния на метаболизирующие ферменты печени не наблюдалось.

У крыс и павианов отмечалась также плохая переносимость со стороны ЖКТ (гастрит, эрозия слизистой оболчки желудка и/или рвота) при применении клопидогрела в очень высоких дозах.

Доказательств канцерогенного эффекта при введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг/сут (соответствуют, как минимум, 25-кратным терапевтическим дозам, применяемым в клинической практике) нет.

Клопидогрел в исследованиях in vitro и in vivo и не проявил признаков генотоксичности.

Клопидогрел не влиял на плодовитость крыс обоих полов и не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов. При введении его кормящим крысам, клопидогрел вызывал небольшую задержку в развитии потомства. Специальные фармакокинетические эксперименты, проведенные с меченым радиоактивным изотопом клопидогрелом, показали, что исходное соединение и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключить наличие прямого (незначительная токсичность) и непрямого воздействия (изменение вкуса молока).

Для профилактики атеротромботических нарушений:

— у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированным заболеванием периферических артерий;

— у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. пациенты, которым было проведено чрескожное коронарное вмешательство (в комбинации с АСК);

— у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии (в комбинации с АСК).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при мерцательной аритмии:

— у пациентов с мерцательной аритмией, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений, у которых невозможно применение терапии антагонистами витамина К, и имеющих низкий риск возникновения кровотечений (в сочетании с АСК).

Взрослым и пациентам пожилого возраста клопидогрел следует назначать по 75 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз/сут (с АСК в дозе 75-325 мг/сут). Т.к. более высокие дозы АСК сопряжены с повышенным риском кровотечения, не рекомендуется превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают применение схемы в течение до 12 мес, а максимальный эффект наблюдается через 3 мес.

При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом препарата в нагрузочной дозе в 300 мг в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. У пациентов старше 75 лет лечение Плавиксом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Польза от комбинации клопидогрела с АСК по истечении 4 недель в данном контексте не изучалась.

При мерцательной аритмии клопидогрел назначают 1 раз/сут в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начинать и затем продолжать прием АСК (75-100 мг/сут).

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациенту следует принять пропущенную дозу незамедлительно, следующую дозу следует принять в запланированное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациенту следует принять следующую дозу в запланированное время, не удваивая ее.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая метаболическая активность изофермента CYP2C19 вызывает пониженную ответную реакцию на клопидогрел. Более высокий режим дозирования (600 мг нагрузочной дозы с последующим приемом 150 мг 1 раз/сут) повышает ответную реакцию у пациентов с низкой метаболической активностью. Надлежащий режим дозирования в этой группе пациентов при проведении клинических исследований не устанавливался.

Безопасность и эффективность применения клопидогрела у детей и подростков не установлены.

Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек небольшой.

Опыт лечения пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, небольшой.

Безопасность клопидогрела была исследована более чем на 44 000 больных, включая свыше 12 000 пациентов, принимавших препарат в течение года или более длительный срок. Клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, обсуждаются ниже. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут. Общая переносимость препарата была подобна переносимости АСК, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. В дополнение к данным клинических исследований поступали спонтанные сообщения о побочных реакциях.

Кровотечение является самой частой реакций, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период, где главным образом, данный побочный эффект регистрировался в течение первого месяца лечения.

В исследовании CAPRIE общая частота кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел или АСК, была 9.3%. Частота тяжелых случаев при применении клопидогрела и АСК была сопоставима.

В исследовании CURE у пациентов, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до хирургического вмешательства, не отмечалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию. У пациентов, продолжавших принимать препарат в течение 5 дней до коронарного шунтирования, частота составляла 9.6% в случае клопидогрела+АСК и 6.3% в случае плацебо+АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел+АСК по сравнению с группой плацебо+АСК. Частота крупных кровотечений была в обеих группах аналогичной. Эта величина была устойчивой во всех подгруппах пациентов, определенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и аналогичной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-A частота крупных кровотечений была большей в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК (6.7% и 4.3% соответственно). Крупные кровотечения в обеих группах имели в основном внечерепное происхождение (5.3% в группе клопидогрел+АСК; 3.5% в группе плацебо+АСК) или происходили в ЖКТ (3.5% и 1.8% соответственно). В группе клопидогрела+АСК наблюдалось повышенная частота внутричерепных кровотечений по сравнению с группой плацебо+АСК (1.4% и 0.8% соответственно). Между группами отсутствовала статистически значимая разница по частоте смертельных кровотечений и геморрагических инсультов (0.8% и 0.6% соответственно).

Побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях или в пострегистрационный период, представлены ниже. Их частота определялась следующим образом: очень частые (≥10%), частые (≥1% и <10%), нечастые (≥0.1% и <1%); редкие (≥0.01% и <0.1%), очень редкие (<0.01%), частота неизвестна (не может быть определена из доступных данных). В каждом классе систем органов нежелательные реакции на лекарственное средство представлены в порядке уменьшения их степени.

Со стороны системы кроветворения: нечастые - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редкие - нейтропения (в т.ч. тяжелая); очень редкие - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения, анемия, тяжелая тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редкие - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Состороны ЦНС: очень редкие - спутанность сознания, галлюцинации; нечастые - внутричерепное кровотечение (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечастые - кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: редкие - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редкие - васкулит, гипотензия.

Со стороны свертывающей системы крови: частые - гематома; нечастые - удлинение времени кровотечения; очень редкие - тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны.

Со стороны дыхательной системы: частые - носовое кровотечение; очень редкие - кровохаркание, легочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: частые - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечастые - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редкие - ретроперитонеальное кровотечение; очень редкие - желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, патологические показатели функционального теста печени.

Со стороны кожных покровов: частые - кровоподтеки; нечастые - сыпь, зуд, пурпура; очень редкие - ангионевротический отек, буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редкие - гемартроз, артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечастые - гематурия; очень редкие - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Прочие: частые - кровотечения в месте введения; очень редкие - повышенная температура, вкусовые нарушения.

— тяжелые нарушения функции печени;

— острое кровотечение (в т.ч. при язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки или внутричерепном кровоизлиянии);

— повышенная индивидуальная чувствительность к клопидогрелу или любому компоненту препарата.

Кровотечения и гематологические побочные эффекты

В случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на риск кровотечения и гематологических побочных эффектов необходимо немедленно провести анализ крови. Ввиду повышенного риска кровотечения, следует соблюдать осторожность при совместном применении варфарина с клопидогрелом.

Как и другие антитромбоцитарные препараты, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования клопидогрела с АСК, НПВС (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2), гепарином или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. Необходимо тщательно контролировать пациентов на наличие признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с пероральными коагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, применение клопидогрела следует прекратить за 5-7 дней до операции. Пациенты также должны информировать лечащего врача и стоматолога о приеме клопидогрела, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). У пациентов, принимающих клопидогрел, следует с осторожностью использовать лекарственные препараты, способные вызывать заболевания ЖКТ (такие как АСК и НПВС).

Пациентов следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко после применения клопидогрела, иногда непродолжительного, отмечались случаи ТТП. Они характеризуются тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопряженными с неврологическими нарушениями, дисфункцией почек или гипертермией. ТТП является состоянием, требующим немедленного вмешательства, включая плазмаферез.

Ишемический инсульт

В связи с отсутствием данных клопидогрел не рекомендуется принимать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.

Изофермент CYP2C19

У пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2C19 клопидогрел в рекомендуемых дозах образует меньше активного метаболита клопидогрела и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Пациенты с пониженной метаболической активностью с острым коронарным синдромом или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству, которые проходят терапию клопидогрелом в рекомендуемых дозах, могут быть подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функциональной активностью CYP2C19.

Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2С19, ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия не определена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2С19.

Нарушения функции почек

Ограничен терапевтический опыт по применению клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек. Поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушения функции печени

Клопидогрел следует назначать с осторожностью пациентам с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Вспомогательные вещества

Плавикс^® содержит лактозу. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы, дефицитом лактазы lapp или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Препарат содержит гидрогенезированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспорта и работе с механизмами.

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями.

Лечение: при обнаружении кровотечения следует проводить соответствующую терапию. Антидот фармакологического действия клопидогрела не был обнаружен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, действие клопидогрела может быть приостановлено переливанием тромбоцитарной массы.

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, т.к. возможно увеличение интенсивности кровотечений. Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетику S-варфарина или МНО у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, совместное применение клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения ввиду независимых эффектов на гемостаз. Тем не менее, в высоких концентрациях in vitro клопидогрел ингибирует CYP2C9. Влияние клопидогрела на метаболизм некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, и тех НПВС, метаболизм которых происходит с помощью фермента CYP2C9 маловероятно. Данные исследования CAPRIE указывают на то, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются при помощи CYP2C9 могут с безопасностью применяться совместно с клопидогрелом.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза/сут не вызывало достоверного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК возможно, и оно ведет к повышению опасности кровотечения. Поэтому совместное применение этих двух препаратов следует рассматривать с осторожностью. Однако имеются данные о безопасном применении клопидогрела и АСК в течение до одного года.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, клопидогрел не требует коррекции дозы гепарина и не изменяет действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином возможно, и оно ведет к повышению опасности кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, специфических фибринных или нефибринных тромболитиков и гепарина была исследована у пациентов с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков и гепарина с АСК.

НПВС

В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВС в настоящее время неясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении препаратов этой группы. Таким образом, назначение НПВС (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2) с клопидогрелом требует осторожности.

Другие формы комбинированной терапии

Поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита. Клиническая значимость этого взаимодействия точно не установлена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2С19. К лекарственным препаратам, угнетающим активность CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол. Если одновременно с клопидогрелом требуется использование ингибиторов протонной помпы, то рекомендуется использование препаратов с наименьшей ингибирующей активностью в отношении CYP2C19, таких как пантопразол или лансопразол.

Ингибиторы протонной помпы

Совместное применение клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг (одновременно или с перерывом в 12 ч между приемами) снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела на 45% (при приеме нагрузочной дозы) и 40% (при приеме дневной дозы). При совместном использовании Плавикса и омепразола среднее подавление агрегации тромбоцитов было снижено на 39% (24 ч) и 21% (на 5-й день). Ожидается, что эзомепразол показывает схожие результаты при взаимодействии с клопидогрелом.

Данные наблюдений и клинических исследований о клиническом влиянии данного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия на сердечно-сосудистые патологии, противоречиво. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения омепразола и эзомепразола с Плавиксом.

Менее выраженное понижение действия метаболита наблюдается при применении совместно с пантопразолом и лансопразолом.

При совместном применении клопидогрела и пантопразола в дозе 80 мг количество активного метаболита клопидогрела было снижено на 20% (при приеме нагрузочной дозы) и 14% (при приеме дневной дозы). Средний уровень ингибирования агрегации тромбоцитов был снижен на 15% (при приеме нагрузочной дозы) и 11% (при приеме дневной дозы). Полученные результаты указывают на возможность совместного использования клопидогрела и пантопразола.

Отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные препараты, понижающие кислотность желудочного сока, такие как блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарное действие клопидогрела.

Другие препараты

Были проведены клинические исследования с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциального фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия.

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом и нифедипином или с обоими препаратами.

Кроме того, фармакодинамическое действие клопидогрела осталось практически неизменным при одновременном применении с фенобарбиталом или эстрогенами.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при одновременном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции клопидогрела.

За исключением специфической информации о лекарственной несовместимости, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела и некоторых лекарственных препаратов, обычно применяемых у больных атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогрела, получали одновременно с ним различные препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальциевых каналов, препараты, снижающие уровень холестерина в крови, коронарные вазодилататоры, антидиабетические препараты (включая инсулин), антиэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного взаимодействия.