Престанс, таблетки 5мг 5мг флакон №30

Комбинированный антигипертензивный и антиангинальный препарат.

Периндоприл

Периндоприл - ингибитор АПФ - фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

Ингибирование АПФ приводит к снижению ангиотензина II в плазме, что приводит к повышению активности ренина в плазме (за счет ингибирования отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и снижению выделения альдостерона. Т.к. АПФ блокирует активность брадикинина, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы (а также к активизации системы простагландина). Возможно, что данный механизм способствует развитию гипотензивного действия ингибиторов АПФ и частично вызывает некоторые из побочных эффектов (например, кашель).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту, периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro.

Артериальная гипертензия

Периндоприл является препаратом для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести: слабой, средней и тяжелой. Снижает систолическое и диастолическое АД как в положении лежа на спине, так и в положении стоя.

Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению повышенного АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.

Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, СКФ при этом не изменяется.

Максимальное гипотензивное действие развивается через 4-6 ч после приема препарата в однократной дозе и сохраняется в течение не менее 24 ч: эффект при минимальной активности препарата составляет приблизительно 87-100% от эффекта при максимальной активности.

Снижение АД наступает быстро. У пациентов, восприимчивых к лечению, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома отмены.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Подтверждено, что у человека периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение потока/просвета малых артерий.

Пациенты со стабильной коронарной болезнью сердца (ИБС)

Многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование EUROPA продолжалось 4 года.

12 218 пациентов старше 18 лет прошли рандомизацию для приема периндоприла терт-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) (n=6110) или плацебо (n=6108).

У пациентов в популяции исследования была установленная болезнь коронарных артерий без клинических симптомов сердечной недостаточности. В целом, 90% пациентов в прошлом перенесли инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию коронарной артерии. Большинство пациентов получали исследуемый препарат дополнительно к традиционно принятой терапии, включающей ингибиторы тромбоцитов, гиполипидемические препараты и бета-адреноблокаторы.

Основным критерием эффективности была общая сумма числа случаев сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с успешной реанимацией. Лечение периндоприлом терт-бутиламином 8 мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) при приеме 1 раз/сут привело к абсолютному значимому снижению первичной конечной точки на 1.9% (снижение относительного риска на 20%, ДИ 95% [9.4; 28.6]) - р<0.001).

У пациентов, имевших в анамнезе инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию, достигалось абсолютное снижение на 2.2%, что соответствует снижению относительного риска по первичной конечной точке на 22.4% (ДИ 95% [12.0; 31.6] - р<0.001) по сравнению с плацебо.

Данные клинических исследований двойной блокады РААС

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследование влияния терапии телмисартаном при монотерапии и комбинации с рамиприлом на конечные точки) и VA NEPHRON-D (Комитет ветеранов: нефропатия при диабете)) изучили применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET было проведено у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D было проведено у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили существенного благотворного влияния на функцию почек и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией.

Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также относятся и к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование влияния терапии алискиреном на конечные точки при сахарном диабете 2 типа, при сердечно-сосудистом заболевании и заболевании почек) было проведено для выявления преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Исследование было досрочно прекращено в связи с повышенным риском неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смертность и инсульт наблюдались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо. О неблагоприятных явлениях и серьезных побочных эффектах, представляющих интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) сообщалось чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Амлодипин

Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридинового ряда. Блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но считается, что противоишемическое действие обусловлено расширением периферических артериол, что приводит к снижению ОПСС (постнагрузки), на преодоление которой требуется усиленная работа сердца; т.к. ЧСС остается стабильной, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде. Механизм действия амлодипина, вероятно, также связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда; эта дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении стоя и лежа в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, поэтому амлодипин не вызывает развитие острой артериальной гипотензии.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, задерживает наступление приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови.

Препарат можно применять у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Пациенты с заболеванием коронарных артерий

Эффективность амлодипина для профилактики появления клинических симптомов у пациентов с ИБС была оценена в независимом, мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT (Сравнение Амлодипина vs. Эналаприл по Ограничению возникновения тромбозов) у 1977 пациентов. Из этих пациентов 663 пациента получали лечение амлодипином в дозе 5-10 мг, 673 пациента получали лечение эналаприлом в дозе 10-20 мг и 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бета-адреноблокаторами, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой в течение 2 лет. Основные результаты эффективности представлены в Таблице 1. Было показано, что лечение амлодипином ассоциировано с меньшим процентом госпитализаций по поводу стенокардии и реваскуляризацией у пациентов с заболеванием коронарных артерий.

Таблица 1. Коэффициент значимых клинических исходов CAMELOT

ЗСН - застойная сердечная недостаточность
ДИ - доверительный интервал
ИМ - инфаркт миокарда
ТИА - транзиторная ишемическая атака

Использование у пациентов с сердечной недостаточностью

Контролируемые клинические исследования у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV класса по классификации NYHA, в которых изучались гемодинамические параметры и переносимость физических нагрузок, показали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению по критериям переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клиническим симптомам.

Плацебо-контролируемое исследование (PRAISE) у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV класса по классификации NYHA, получающих терапию дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ, продемонстрировало, что амлодипин не приводит к увеличению риска смертности или комбинированного показателя смертности и тяжести заболевания.

В продленном пролонгированном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV класса по классификации NYHA без клинических симптомов и объективных признаков или без предшествующей ИБС, получающих постоянные подобранные дозы ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков, было показано, что амлодипин не оказывает эффекта на общую кардиоваскулярную смертность. В этой популяции прием амлодипина был ассоциирован с повышением количества сообщений об отеке легких.

Профилактика приступа стенокардии (исследование ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности, получившее название Исследование гипотензивного и гиполипидемического видов лечения в предупреждении сердечных приступов (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), в котором использовались новые виды терапевтического лечения: амлодипин 2.5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве препаратов первой линии лечения в сравнении с тиазидным диуретиком хлорталидоном 12.5-25 мг/сут при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с гипертензией в возрасте 55 лет и старше, они наблюдались, в среднем, в течение 4.9 лет. У пациентов имелся как минимум один дополнительный фактор риска коронарной болезни сердца, включая: инфаркт миокарда или инсульт, перенесенные за > 6 месяцев до набора для участия в исследовании, или другое задокументированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51.5%), сахарный диабет 2 типа (36.1%), холестерин ЛПВП < 35 мг/дл (11.6%), гипертрофия левого желудочка, установленная с помощью ЭКГ или эхокардиографии (20.9%), курение (21.9%).

Первичной конечной точкой является общая сумма смертей от коронарной болезни сердца или нефатальных инфарктов миокарда. По первичной конечной точке значительных различий между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: СР 0.98 (ДИ 95% [0.90-1.07] р=0.65). По вторичным конечным точкам, частота наступления сердечной недостаточности (входящей в композитную комбинированную сердечно-сосудистую конечную точку) была значительно выше в группе амлодипина, чем в группе хлорталидона (10.2% по сравнению с 7.7%; СР 1.38. (ДИ 95% [1.25-1.52] р<0.001). Однако по смертности по всем причинам значимой разницы между терапией амлодипином и хлорталидоном не было, СР 0.96 (ДИ 95% [0.89-1.02] р=0.20).

Скорость и степень абсорбции периндоприла и амлодипина при применении препарата Престанс существенно не отличаются от скорости и степени при приеме монопрепаратов в форме таблеток.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Периндоприл является пролекарством. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Было показано, что существует линейная зависимость между концентрацией периндоприла в плазме крови и его дозой.

Распределение

Связывание периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20% и зависит от концентрации препарата. V_d несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг.

Выведение

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч.

Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4 сут.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у больных с сердечной и почечной недостаточностью. Поэтому у данных групп пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови.

При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменена у больных с циррозом печени: печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекция дозы не требуется.

Амлодипин

Всасывание

При приеме внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается. C_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

V_d - примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что связывание амлодипина в белками плазмы составляет около 97.5%.

Метаболизм и выведение

Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Конечный T_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. Около 60% принятой дозы амлодипина выводится почками, 10% - в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Время до достижения C_max амлодипина сходно у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что сопровождается увеличением AUC и T_1/2. Увеличение AUC и T_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было таким же как ожидаемое у пациентов изучаемой возрастной группы.

Применение у пациентов с нарушением функции печени: очень ограниченные данные были получены в клинических исследованиях касательно приема амлодипина пациентами с нарушенной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью был снижен клиренс амлодипина, в результате чего удлинялся T_1/2 и увеличивалась AUC приблизительно на 40-60%.

— эссенциальная артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином;

— ИБС: стабильная стенокардия у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином.

Препарат назначают внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут предпочтительно утром перед приемом пищи.

Фиксированная комбинация не должна применяться как начальная терапия. Если необходимо изменение дозировки, то доза препарата Престанс может быть снижена или заменена свободной комбинацией доз компонентов.

Пациенты с нарушением функции почек и пациенты пожилого возраста

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови. Престанс можно назначать пациентам с КК ≥ 60 мл/мин. Престанс противопоказан пациентам с КК < 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальное титрование доз отдельных компонентов.

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Амлодипин не выводится при диализе.

Амлодипин применяют в одинаковых дозах у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, переносимость одинаково хорошая. Пациентам пожилого возраста препарат назначают в такой же дозе, однако повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Режим дозирования для пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью установлен не был, поэтому, при назначении препарата Престанс следует соблюдать осторожность и начинать с минимальной дозы. Чтобы найти оптимальную начальную и поддерживающую дозы для пациентов с печеночной недостаточностью, пациенту необходимо индивидуально подобрать необходимую дозировку с использованием свободной комбинации периндоприла и амлодипина. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Престанс следует назначать, начиная с минимальной дозы и медленно титровать.

Дети и подростки до 18 лет

Престанс не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла и амлодипина в виде комбинированной терапии у данных групп пациентов.

Периндоприл

— повышенная чувствительность к периндоприлу или любому другому ингибитору АПФ;

— ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;

— наследственный/идиопатический ангионевротический отек;

— II и III триместры беременности;

— комбинированное применение с алискиренсодержащими лекарственными средствами у пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60мл/мин/1.73 м²).

Амлодипин

— повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;

— тяжелая артериальная гипотензия;

— шок, включая кардиогенный шок;

— обструкция выходного тракта левого желудочка (например, тяжелый стеноз аорты);

— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Престанс

— все противопоказания, связанные с каждым из компонентов в отдельности, как перечислено выше, распространяются на препарат Престанс;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Все указания, связанные с каждым из компонентов в отдельности, как перечислено ниже, распространяются на фиксированную комбинацию Престанс.

Периндоприл

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, проходящих лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл. Эти реакции могут возникать в любой момент во время терапии. В таких случаях прием препарата Престанс следует немедленно прекратить и проводить необходимый мониторинг вплоть до полного исчезновения симптомов. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов можно применять антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых связок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) подкожно и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и окончательного исчезновения симптомов.

Повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ существует у пациентов, перенесших ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них), в некоторых случаях, без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизирущей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых), развивались анафилактоидные реакции. В ряде случаев этих реакций удавалось избегать путем временной отмены ингибитора АПФ, а при случайном приеме препарата анафилактоидная реакция возникала снова.

Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ отмечались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией печени и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следуют применять периндоприл у пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени. У некоторых из таких пациентов возникали тяжелые инфекции, в отдельных случаях устойчивые к интенсивной терапии антибиотиками. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боли в горле, жар).

Двойная блокада РААС

Есть данные о том, что комбинированное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушения почечной функции (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного приема ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется, особенно пациентам с диабетической нефропатией.

В отдельных случаях, когда совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II абсолютно показано необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса и АД. Это относится к назначению кандесартана или валсартана в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Проведение двойной блокады РААС под тщательным наблюдением специалиста и обязательным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и АД возможно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиронолактона), у которых наблюдается персистирование симптомов хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Артериальная гипотензия с клиническими проявлениями редко развивается у пациентов без сопутствующих заболеваний. Риск чрезмерного снижения АД повышен у больных со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. У пациентов с повышенным риском развития артериальной гипотензии с клиническими проявлениями необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом Престанс.

Такие же предосторожности применимы к пациентам с ИБС или цереброваскулярным заболеванием с чрезмерным падением АД при инфаркте миокарда или цереброваскулярным событием.

В случае развития артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лежа на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

Митральный стеноз, аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия

Престанс, как и другие ингибиторы АПФ, следует с особой осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью (КК < 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ отмечались случаи повышения содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимые при отмене терапии. Это наиболее вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. При реноваскулярной гипертензии также имеется повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения сосудов почек возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови (особенно при комбинации периндоприла и диуретика), обычно незначительное и преходящее. Это наиболее вероятно у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

В редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался развитием синдрома, который начинается с холестатической желтухи, прогрессирует в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ пациенты должны прекратить прием препарата и обратиться к врачу для проведения тщательного медицинского обследования.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек.

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что артериальная гипертензия у пациентов негроидной расы очень часто протекает на фоне низкой активности ренина.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ были отмечены случаи кашля. Кашель имеет непродуктивый, непрекращающийся характер и проходит при прекращении терапии. Кашель, вызванный приемом ингибитора АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При хирургическом вмешательстве или во время анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, Престанс может блокировать образование ангиотензина II , как следствие компенсаторного высвобождения ренина. Рекомендуется прекратить лечение за день до операции. При наступлении гипотензии, которая предположительно связана с этим механизмом действия, следует увеличить ОЦК.

Гиперкалиемия

Во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом, отмечались случаи развития гиперкалиемии. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушения функции почек, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация при сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению уровня калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезной, иногда фатальной аритмии. Если необходим одновременный прием периндоприла и указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Пациенты с сахарным диабетом

Пациентам с сахарным диабетом, получающим пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Амлодипин

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

У пациентов пожилого возраста дозу препарата следует повышать с осторожностью.

Печеночная недостаточность

T_1/2 и значения AUC выше у пациентов с поврежденной функцией печени. Рекомендованные дозы для этой категории пациентов не установлены, поэтому лечение следует начинать с минимальной эффективной дозы и с осторожностью повышать ее. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью требуется медленное титрование дозы и тщательное наблюдение.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме не коррелирует со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе.

Сердечная недостаточность

При назначении амлодипина пациентам с сердечной недостаточностью требуется осторожность.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (классы III и IV по классификации NYHA) случаи развития отека легких были выше в группе пациентов, леченных амлодипином, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, т.к. у них возможно повышение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности в будущем.

Престанс

Не рекомендуется комбинация препарата Престанс с литием, калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками или дантроленом.

Из-за наличия лактозы в составе препарата не следует назначать препарат пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы, дефицитом лактазы lapp.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Престанс на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Если пациент страдает от головокружения, головной боли, усталости, утомляемости или тошноты, то реакция может быть нарушена. Пациенты должны соблюдать осторожность при подобных видах деятельности, особенно в начале терапии.

Доклинические данные по безопасности

Периндоприл

В исследованиях хронической токсичности при пероральном введении (у крыс и обезьян), органом-рецептором являются почки, нарушения носят обратимый характер.

В исследованиях in vitro и in vivo мутагенности отмечено не было.

Исследования репродуктивной токсичности (на крысах, мышах, кроликах и обезьянах) не выявили признаков эмбриотоксичности или тератогенности. Однако было показано, что ингибиторы АПФ, как класс, оказывают нежелательное воздействие на позднее развитие плода, что приводит к гибели плода и врожденным нарушениям у грызунов и кроликов: наблюдались поражения почек и рост перинатальной и постнатальной смертности.

Не отмечено канцерогенности в исследованиях при длительном введении у крыс и мышей.

Амлодипин

Исследования репродуктивной токсичности у крыс и мышей показали задержку родоразрешения, увеличение длительности родов и снижение выживаемости потомства при дозах, приблизительно в 50 раз превышающих максимально рекомендуемые для человека из расчета мг/кг.

Эффекта на фертильность крыс, леченных амлодипином, не было (для самцов в течение 64 дней и самок в течение 14 дней до спаривания) при дозах до 10 мг/кг/сут (восьмикратная* рекомендуемая доза для человека, из расчета 10 мг/м²). В других исследованиях, в которых самцам крыс вводили амлодипин безилат в течение 30 дней в дозах, сравнимых с человеческими из расчета мг/кг, было обнаружено снижение в плазме ФСГ и тестостерона, а также снижение плотности спермы и количества материнских сперматид и клеток Сертолли.

У крыс и мышей, которым вводили амлодипин в течение 2 лет в дозах 0.5, 1.25 и 2.5 мг/кг/сут, не выявлено признаков канцерогенности. Самые высокие дозы (для мышей, такие же как и для крыс, превышающие максимально рекомендованные в 2 раза, из расчета 10 мг/кг/сут) были близки к максимально переносимым дозам для мышей, но не для крыс. Исследования мутагенности не выявили относящихся к препарату эффектов на генном или хромосомном уровне.

*рассчитано на массу тела пациента 50 кг

Информация о передозировке препарата Престанс отсутствует.

Периндоприл

Данные о передозировке периндоприла у человека ограничены.

Симптомы: при передозировке ингибиторов АПФ возможны артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, усиленное сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

Лечение: при артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину. Рекомендуется в/в инфузия физиологического раствора. Если есть возможность, следует рассмотреть вариант лечения ангиотензином II в виде инфузии и/или в/в введения катехоламинов. Периндоприл выводится из системного кровообращения при гемодиализе. В случае брадикардии, резистентной к терапии, показано проведение электрокардиостимуляции. Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, уровень электролитов и креатинина в сыворотке.

Амлодипин

Опыт намеренной передозировки амлодипина у человека ограничен.

Симптомы: имеющиеся данные позволяют предположить, что передозировка может привести к чрезмерной вазодилатации, значительной артериальной гипотензии и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось о клинически значимой и, вероятно, длительной артериальной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение: в некоторых случаях может быть полезно промывание желудка (у здоровых добровольцев прием активированного угля в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг снижал величину абсорбции амлодипина). При клинически значимой артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лежа с приподнятыми ногами, принимать меры, направленные на поддержку параметров сердечно-сосудистой системы, включая регулярный мониторинг сердечной и респираторной функции, контроль ОЦК и объема выделяемой мочи.

Сосудосуживающие препараты (при отсутствии противопоказаний к их применению), способствуют восстановлению сосудистого тонуса и АД. В/в введение глюконата кальция способствует устранению последствий блокады кальциевых каналов.

В связи с высокой степенью связывания амлодипина с белками, диализ малоэффективен.

Периндоприл

Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС посредством комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с применением только одного препарата, воздействующего на РААС. На основе имеющихся данных, двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ, БРА II или антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией. У пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²) одновременное применение алискирена с ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II противопоказано.

В отдельных случаях, когда совместное применение ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД.

Нерекомендуемые комбинации

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки и калийсодержащие заменители соли. В некоторых случаях при приеме периндоприла развивается гиперкалиемия, хотя обычно содержание калия в сыворотке остается в пределах нормы. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли могут привести к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому комбинация периндоприла с такими препаратами не рекомендуется. Если совместное применение показано в связи с выраженной гипокалиемией, то комбинированную терапию следует проводить с особой осторожностью и под регулярным контролем содержания калия в сыворотке.

Литий. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечены случаи обратимого повышения концентрации лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты (тяжелая нейротоксичность). Сочетание периндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови.

Эстрамустин. Комбинированное применение Престанса с эстрамустином сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Комбинации, при которых требуется особая осторожность

НПВС (включая аспирин в дозе ≥ 3 г/сут). При одновременном приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, с НПВС (например, с ацетилсалициловой кислотой в дозе ≥ 3 г/сут, с ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВС) возможно уменьшение гипотензивного эффекта. Сочетание ингибиторов АПФ и НПВС может повышать риск ухудшения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность и повышение содержания калия в сыворотке, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. Комбинации таких препаратов следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Следует следить за адекватной гидратацией организма. В начале, а также периодически во время комбинированной терапии следует контролировать функцию почек.

Гипогликемические препараты (инсулин, производные сульфонилмочевины). Ингибиторы АПФ способны усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается редко (вероятно, за счет улучшения переносимости глюкозы с последующим снижением потребности в инсулине).

Комбинации, при которых требуется осторожность

Диуретики. У пациентов, получающих диуретики, особенно при пониженном ОЦК и/или дефиците солей, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться выраженное снижение АД. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, увеличения ОЦК или приемом соли перед началом лечения, а также назначая периндоприл в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

Симпатомиметики могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Препараты золота. При назначении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, пациентам, получающим инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) в редких случаях были отмечены нитратоподобные реакции (гиперемия кожи лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия).

Амлодипин

Нерекомендуемые комбинации

Дантролен (инфузия). У лабораторных животных при введении верапамила и дантролена в/в наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс в связи с развитием гиперкалиемии, что приводило к летальному исходу. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать комбинаций с блокаторами кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Комбинации, при которых требуется особая осторожность

Индукторы CYP3A4. Нет данных об эффекте индукторов CYP3A4 на амлодипин. При одновременном применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) возможно снижение концентрации амлодипина в плазме. При данных комбинациях требуется осторожность.

Ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) возможно значительное увеличение экспозиции амлодипина. Клинический эффект этих изменений может проявляться в большей степени у пациентов пожилого возраста. В таких случаях может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Комбинации, которые следует учитывать

При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами происходит усиление гипотензивного эффекта амлодипина.

Другие комбинации

В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Престанс

Комбинации, при которых требуется особая осторожность

Баклофен усиливает гипотензивный эффект препарата Престанс. При данной комбинации следует контролировать АД и функцию почек и при необходимости корректировать дозу препарата Престанс.

Комбинации, при которых требуется осторожность

Антигипертензивные препараты (такие как бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры могут усиливать гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина. Необходима осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Кортикостероиды, тетракозактид снижают гипотензивное действие (задержка соли и жидкости, вызванная действием кортикостероидов).

Альфа-адреноблокаторы (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают гипотензивное действие и повышают риск ортостатической гипотензии.

Амифостин способен усиливать гипотензивное действие амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестезирующие препараты усиливают гипотензивное действие и повышают риск ортостатической гипотензии.