Ранолазин-НАН, таблетки пролонг. 500мг упаковка №28

Механизм действия ранолазина до сих пор в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем ингибирования позднего тока натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, следовательно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, что ранолазин, за счет снижения позднего тока натрия, уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Можно ожидать, что такое снижение избытка внутриклеточного кальция, будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать желудочковое диастолическое напряжение. Торможение позднего натриевого тока под действием ранолазина клинически проявляется значительным укорочением интервала QT_c и положительным влиянием на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ).

Эти эффекты препарата не зависят от уменьшения ЧСС, АД или расширения сосудов.

Воздействие на гемодинамику

У пациентов, получавших лечение ранолазином отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для терапии стенокардии, отмечено минимальное снижение средней ЧСС (<2 уд./мин) и среднего систолического АД (<3 мм рт.ст.).

Эффекты, проявляющиеся при ЭКГ

У пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечались удлинение интервала QT_c, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови (около 6 мс при приеме по 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца T и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы T. Считается, что эти влияния ранолазина на характеристики электрокардиограммы, снимаемой с поверхности тела, являются результатом ингибирования быстрого калиевого тока, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирования позднего натриевого тока, который укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных по 1308 пациентам и здоровым добровольцам показал среднее удлинение QT_c относительно исходного уровня на 2.4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Скорость удлинения была выше у пациентов с клинически значимой печеночной недостаточностью.

У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" ≥8 сокращений на 1 эпизод.

После перорального приема С_mах ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2-6 ч. При приеме 2 раза/сут равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 дней.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток пролонгированного действия составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действие ранолазина повышается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза/сут наблюдается 2.5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах C_max в равновесном состоянии составляла, в среднем, приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC_0-12 составляла, в среднем, 13 700 (SD 8290) нг×ч/мл после приема препарата по 500 мг 2 раза/сут. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и слабо с альбумином. Средний V_d в равновесном состоянии составляет около 180 л.

Метаболизм

Ранолазин подвергается быстрому и масштабному метаболизму. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального приема 500 мг [¹⁴C]-ранолазина около 13% активного вещества обнаруживается в плазме крови. Большое число метаболитов было выявлено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (>100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Обнаружено 14 основных метаболических путей, из которых наиболее важными являются O-деметилирование и N-деалкилирование. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза/сут у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной метаболической способностью CYP2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.

Выведение

Ранолазин выделяется преимущественно метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального приема однократной дозы 500 мг [¹⁴C]-ранолазина здоровым человеком 73% радиоактивности выявляется в моче и 25% - в кале.

Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Т_1/2 составляет около 2-3 ч после в/в введения. Терминальный Т_1/2 в равновесном состоянии после перорального приема ранолазина составляет около 7 ч, что обусловлено ограничением скорости выведения скоростью абсорбции.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было изучено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов, страдающих стенокардией, и здоровых испытуемых.

Пол не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.

Возраст сам по себе не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры. Однако у пациентов пожилого возраста может наблюдаться увеличение экспозиции ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

У людей, масса тела которых составляет 40 кг, экспозиция ранолазина увеличивается приблизительно в 1.4 раза по сравнению с людьми с массой тела 70 кг.

Хроническая сердечная недостаточность III и IV ФК по NYHA приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1.3 раза.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению с добровольцами с нормальной почечной функцией, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1.7-2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при понижении почечной функции. AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

В популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено повышение влияния ранолазина в 1.2 раза у людей с почечными нарушениями средней степени тяжести (КК 40 мл/мин). У людей с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) наблюдается повышение действия ранолазина в 1.3-1.8 раз.

Экспозиция ранолазина в плазме крови увеличивается в 1.2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1.3-1.8 раз.

Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.

Было проведено изучение фармакокинетики ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Опыт применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Показатель AUC ранолазина не изменялся у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, однако повышался в 1.8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести. У таких пациентов наблюдалось более выраженное удлинение интервала QT.

Фармакокинетические параметры ранолазина не исследовались в педиатрической популяции (<18 лет).

— симптоматическое лечение взрослых пациентов со стабильной стенокардией для дополнительной терапии при недостаточном терапевтическом эффекте базисной терапии или непереносимости антиангинальных лекарственных средств первой линии (таких как бета-адреноблокаторы и/или антагонисты кальция).

Препарат принимают внутрь вне зависимости от времени приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не размельчая, не разламывая и не разжевывая), запивая достаточным количеством воды.

Рекомендованная доза препарата Ранолазин-НАН составляет 500 мг 2 раза/сут. При необходимости через 2-4 недели доза может быть повышена до максимально рекомендованной – 1000 мг 2 раза/сут.

При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранолазин-НАН (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить суточную дозу до 500 мг 2 раза/сут. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата следует прекратить.

Для пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) и ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) (например, верапамил, циклоспорин) рекомендуется осторожный подбор дозы препарата.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано.

Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы препарата. Ранолазин-НАН противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин).

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени рекомендуется осторожный подбор дозы препарата. Ранолазин-НАН противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Подбор дозы препарата для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться увеличение экспозиции ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Повышенная частота возникновения побочных эффектов характерна для пациентов с низкой массой тела (≤60 кг). Подбор дозы препарата для пациентов, относящихся к этой группе, следует проводить с осторожностью.

Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) следует проводить с осторожностью.

Эффективность и безопасность применения препарата Ранолазин-НАН у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Не рекомендуется применение препарата у данной группы пациентов.

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, получающих ранолазин, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением ранолазина. Побочные реакции представлены по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита, дегидратация; редко – гипонатриемия. Были зарегистрированы случаи гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимающих противодиабетические средства.

Нарушения психики: нечасто - тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко - дезориентация.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия; редко - амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия (извращение обоняния, обонятельные иллюзии или галлюцинации).

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - прилив крови к лицу, артериальная гипотензия; редко - похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, носовые кровотечения; редко - ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры, тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко - панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - холодный пот, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, гематурия, хроматурия; редко - острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница.

Прочие: часто - астения; нечасто - усталость, периферические отеки.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела; редко - повышение активности ферментов печени.

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела

В целом, побочные эффекты возникали чаще среди пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью; однако типы явлений в этих подгруппах были сходными с наблюдаемыми в общей популяции. Из наиболее часто отмечаемых явлений, следующие реакции встречались при приеме ранолазина (с указанием плацебо-скорректированных частот) чаще у пожилых (≥75 лет), чем у более молодых пациентов (<75 лет): запор (8% и 5%), тошнота (6% и 3%), артериальная гипотензия (5% и 1%) и рвота (4% и 1%).

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК ≥30–80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией (КК >80 мл/мин) к числу наиболее часто возникающих явлений (с указанием плацебо-скорректированных частот) относятся: запор (8% и 4%), тошнота (7% и 5%) и рвота (4% и 2%).

Как правило, тип и частота побочных эффектов, отмечаемых у пациентов с низкой массой тела (≤60 кг) были сходными с аналогичными эффектами, наблюдаемых у пациентов с более высокой массой тела (>60 кг); однако плацебо-скорректированные частоты следующих частых побочных эффектов были выше у пациентов с низкой массой тела: тошнота (14% и 2%), рвота (6% и 1%), артериальная гипотензия (4% и 2%).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

У здоровых людей и пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечалось небольшое, не имеющее клинической значимости, обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке. Это явление не было связано с нефротоксичностью. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение КК при отсутствии изменений СКФ, согласующееся с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

— тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);

— печеночная недостаточность средней или тяжелой степени;

— одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);

— одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IА (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона;

— беременность;

— период лактации;

— детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);

— повышенная чувствительность к ранолазину или к любому другому компоненту препарата.

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина у пациентов, у которых может ожидаться повышение его экспозиции (при наличии следующих состояний):

- одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней силы действия;

- одновременное применение с ингибиторами P-gp;

- печеночная недостаточность легкой степени;

- легкая или умеренная почечная недостаточность (КК 30-80 мл/мин);

- пожилой возраст;

- низкая масса тела (≤60 кг);

- хроническая сердечная недостаточность средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV).

У пациентов, у которых сочетаются несколько из перечисленных факторов, можно ожидать дополнительного повышения экспозиции. Возможно возникновение дозозависимых побочных эффектов. При использовании препарата Ранолазин-НАН у пациентов с сочетанием нескольких перечисленных факторов следует проводить частый мониторинг побочных эффектов, при необходимости следует снизить дозу или прекратить лечение.

Риск повышения экспозиции, ведущий к увеличению частоты возникновения побочных эффектов в указанных подгруппах, является более высоким у пациентов с недостаточной активностью CYP2D6 (пациенты с "медленным" метаболизмом), по сравнению с пациентами с нормальной метаболической активностью CYP2D6 (пациенты с "быстрым" метаболизмом). Вышеприведенные меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с "медленным" метаболизмом CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболической активности CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с "быстрым" метаболизмом CYP2D6 нет необходимости в соблюдении специальных мер предосторожности. У пациентов, с установленным (например, путем генотипирования) или ранее известным интенсивным статусом метаболизма CYP2D6, препарат Ранолазин-НАН можно применять с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.

Удлинение интервала QT

Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QT_c от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2.4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно соответствует повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе ранолазина от 500 до 1000 мг 2 раза/сут. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов, с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QT_c.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности. Ранолазин-НАН не следует применять у пациентов, принимающих индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой).

Почечная недостаточность

Почечная функция снижается с возрастом, поэтому важно регулярно проверять ее во время лечения ранолазином.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований по влиянию ранолазина на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами не проводилось. Ранолазин-НАН может вызвать головокружение, нечеткость зрения, диплопию, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации, что может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Симптомы: в исследовании переносимости перорально принимаемой высокой дозы у пациентов со стенокардией частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. Кроме этих побочных эффектов в исследовании влияния передозировки ранолазина при в/в введении с участием здоровых добровольцев были отмечены диплопия, заторможенность и обмороки.

Лечение: в случае передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Около 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, поэтому полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин

Ингибиторы CYP3A4 или P-gp. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза/сут повышает AUC ранолазина в 3–3.9 раз во время лечения ранолазином. Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано. Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (в дозе 180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор CYP3A4 средней силы действия, вызывает дозозависимое повышение средних C_ss ранолазина в 1.5-2.4 раза. Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется осторожный подбор дозы ранолазина. Может потребоваться понижение дозы ранолазина.

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (в дозе 120 мг 3 раза/сут) повышает C_ss ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется осторожный подбор дозы ранолазина. Может потребоваться понижение дозы ранолазина.

Индукторы CYP3A4. Рифампицин (в дозе 600 мг 1 раз/сут) снижает C_ss ранолазина приблизительно на 95%. Не следует начинать лечение ранолазином во время приема индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой).

Ингибиторы CYP2D6. Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6; поэтому ингибиторы этого изофермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Сильный ингибитор CYP2D6 пароксетин, в дозе 20 мг 1 раз/сут, повышает средние концентрации ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1.2 раза (при приеме ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут). Коррекции дозы не требуется. При уровне доз 500 мг 2 раза/сут совместное применение сильного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства

Ранолазин является ингибитором P-gp (от средней до сильной выраженности действия) и слабым ингибитором CYP3A4, и может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Может увеличиваться тканевое распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.

Может потребоваться коррекция дозы субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку ранолазин может повышать концентрацию этих лекарственных средств в плазме крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме в 1.8 раз. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может увеличиться экспозиция метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида или, в меньшей степени, трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин. Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга концентрации дигоксина в начале и при окончании терапии ранолазином.

Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина в дозе 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты в плазме в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг 1 раз/сут.

Аторвастатин. Прием ранолазина в дозе по 1000 мг 2 раза/сут повышает C_max и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг 1 раз/сут, в 1.4 и 1.3 раза соответственно. При этом C_max и AUC метаболитов аторвастатина изменяется менее чем на 35%. При приеме препарата Ранолазин-НАН может потребоваться надлежащий клинический мониторинг и ограничение дозы аторвастатина.

Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы при приеме ранолазина.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. На фоне применения ранолазина у пациентов было отмечено увеличение плазменной концентрации такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию его дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Препараты, транспортируемые переносчиком органических катионов-2 (OCT2). Плазменная экспозиция метформина (в дозе 1000 мг 2 раза/сут) возрастала в 1.4 и 1.8 раз у пациентов с сахарным диабетом при одновременном приеме ранолазина в дозах 500 мг и 1000 мг 2 раза/сут соответственно. Возможно влияние ранолазина на экспозицию других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин.

Существует теоретический риск того, что при одновременном лечении ранолазином и другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT_c, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повысится риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).