Сандиммун Неорал, р-р для приема внутрь 100мг/мл 50мл флакон с дозатором №1

Иммунодепрессант. Представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает выраженное иммунодепрессивное действие, у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне циклоспорин подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие циклоспорин, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммунодепрессанты.

Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

По всему клиническому диапазону доз Сандиммун Неорал^® демонстрирует линейную зависимость экспозиции циклоспорина (AUC) от его дозы, низкую зависимость от желчи, постоянный профиль абсорбции и незначительное влияние со стороны сопутствующего приема пищи и циркадных биоритмов. Эти свойства обеспечивают низкую вариабельность фармакокинетики циклоспорина у отдельных пациентов (10-22% у пациентов с трансплантатом почки) и высокую корреляцию между минимальной концентрацией препарата в крови и его общей экспозицией (AUC), поэтому при применении Сандиммуна Неорала нет необходимости принимать во внимание прием пищи.

Результаты различных исследований показали, что мониторинг кривой AUC для циклоспорина в течение первых 4 ч после приема дозы (AUC_0-4) позволяет более точно прогнозировать экспозицию Сандиммуна Неорала, чем контроль этого параметра при введении дозы (С0 мониторинг).

Результаты других исследований показали, что у пациентов, перенесших трансплантацию, одноразовый мониторинг через 2 ч после приема дозы (С2 мониторинг) хорошо коррелирует с AUC_0-4. Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Всасывание

После приема препарата у пациентов, которым была проведена трансплантация органов, циклоспорин быстро абсорбируется (T_max - 1-2 ч). Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. У стабильных реципиентов с трансплантатом почки средние значения С_max и AUC в равновесном состоянии (доза стандартизирована до 100 мг/сут) составляют 793 нг/мл и 2741 ч×нг/мл, соответственно.

Распределение

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла, кажущийся V_d составляет 3.5 л/кг. В крови распределение зависит от концентрации активного вещества: 33-47% находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. При высоких концентрациях лейкоцитов и эритроцитов поглощение является насыщенным.

Связывание с белками плазмы (преимущественно с липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации. Главным центром метаболизма является CYP4503А4-зависимая монооксигеназная система. Сейчас известны более 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно-и дигидроксилирование и N-деметилирование на различных участках молекулы. Были обнаружены препараты, влияющие на CYP4503А4-зависимые ферментные системы, вследствие чего увеличивается или уменьшается уровень циклоспорина. Все идентифицированные метаболиты содержат исходные структуры пептида в неизмененном виде. Некоторые из них оказывают незначительное иммуносупрессивное действие (до 10% по сравнению с циклоспорином).

Выведение

Величины конечного T_1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Он изменяется от 6.3 ч у здоровых добровольцев до 7-16 ч у пациентов с трансплантатом почки и до 20.4 ч у пациентов с тяжелым заболеванием печени.

Препарат выводится преимущественно с желчью. Только 6% введенной перорально дозы выводится с мочой и менее 1% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

В среднем у детей выведение циклоспорина происходит быстрее, чем у взрослых. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Поэтому коррекция дозы не требуется.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов:

— предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;

— лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга:

— предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;

— предупреждение и лечение болезни "трансплантат против хозяина".

Аутоиммунные заболевания

Эндогенный увеит:

— лечение активного среднего или заднего увеита неинфекционной этиологии, представляющего угрозу для зрения в случаях, когда традиционное лечение было неэффективным, или в случаях развития тяжелых побочных эффектов;

— лечение увеита Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром:

— стероидозависимый и стероидорезистентный идиопатический нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит;

— для индукции и поддержания ремиссии, а также для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит:

— лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

— лечение тяжелых формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит:

— лечение тяжелых форм атопического дерматита, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Суточную дозу препарата Сандиммун Неорал^® всегда следует делить на 2 разовые дозы.

Из-за значительных меж- и внутрииндивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.

У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем циклоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспорина. У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, мониторинг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением режима приема или нарушением условий абсорбции ЖКТ, или фармакокинетическими взаимодействиями.

Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.

Раствор Сандиммуна Неорала следует разбавлять предпочтительно апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Непосредственно перед употреблением раствор следует хорошо перемешать. Для разбавления не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с Р450-зависимой ферментной системой.

Мерный шприц не должен вступать в контакт с растворителем. Для очистки следует не ополаскивать шприц, а протирать снаружи сухой салфеткой.

Трансплантация солидных органов

Лечение Сандиммуном Неоралом следует начинать за 12 ч до операции в дозе от 10-15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после этого дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).

При применении Сандиммуна Неорала одновременно с другими иммуносупресантами (например, кортикостероидами или в составе комбинированной трех- или четырехкомпонентной терапии) доза может быть уменьшена (3-6 мг/кг/сут в 2 приема на начальном этапе терапии).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение циклоспорина (рекомендуемая доза составляет 3-5 мг/кг/сут). Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12.5 мг/кг, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены в течение 1 года. Если Сандиммун Неорал^® назначают и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12.5-15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна Неорала.

У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун Неорал^® может возникнуть реакция "трансплантат против хозяина", которая обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях рекомендуется начальная пероральная дозовая нагрузка 10-12.5 мг/кг, а затем назначается перорально ежедневная поддерживающая доза, ранее признанная удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун Неорал^® в низких дозах.

При применении Сандиммуна Неорала при любом из нетрансплантационных показаний следует придерживаться следующих общих правил:

— перед началом лечения должен быть установлен, по крайней мере при двух измерениях, надежный исходный уровень креатинина сыворотки, а функция почек должна оцениваться регулярно в течение терапии с целью коррекции дозы;

— единственным путем введения препарата является пероральный прием, а суточная доза должна быть принята в 2 раздельных приема;

— за исключением пациентов с опасным для зрения эндогенным увеитом, а также детей с нефротическим синдромом, общая суточная доза никогда не должна превышать 5 мг/кг;

— для поддерживающей терапии минимальная эффективная и хорошо переносимая доза должна определяться индивидуально;

— у пациентов, для которых в течение определенного срока не достигается адекватный ответ на терапию или эффективная доза не совместима с установленными требованиями безопасности, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в начальной дозе 5 мг/кг/сут в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения.

В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные ГКС (преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут, или другого ГКС в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема) - при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.

Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных ГКС.

Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун Неорал^® следует отменить.

Дозы следует подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (креатинин сыворотки), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут для детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом.

Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Сандиммун Неорал^® можно назначать в сочетании с ГКС в низких дозах и/или НПВС. Сандиммун Неорал^® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема, при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у пациентов, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Сандиммун Неорал^® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением Сандиммуна Неорала в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг/сут.

Атопический дерматит

По причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2.5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа, дозу следует постепенно снижать и, если возможно, то Сандиммун Неорал^® следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс Сандиммуна Неорала.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для сохранения показателей крови в пределах рекомендуемого диапазона.

Детям Сандиммун Неорал^® назначают в тех же дозах, что и взрослым. Существует опыт применения у детей препарата в более высоких дозах, чем у взрослых. Применение Сандиммуна Неорала у детей по нетрансплантационным показаниям не рекомендуется, за исключением нефротического синдрома.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у пациентов пожилого возраста ограничен; после применения препарата в рекомендованных дозах не сообщалось о каких-либо специфических нарушениях.

При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина 17.5% пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих пациентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на > 50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.

Клинические исследования с Сандиммуном Неоралом среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше для того, чтобы сделать выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или порведение сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.

Переход с одной пероральной лекарственной формы Сандиммуна Неорала на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.

Правила применения раствора для внутреннего применения Сандиммун Неорал^®

1. Открыть пластиковую крышку.

2. Удалить уплотняющее кольцо.

3. Вынуть черную пробку и выбросить ее.

4. Закупорить горлышко флакона белой пробкой с трубкой.

5. Вставить шприц в белую пробку.

6. Набрать предписанное количество раствора.

7. Удалить все большие пузыри с помощью движения поршня вперед-назад несколько раз перед тем, как вынуть шприц с необходимой дозой из флакона. Наличие мелких пузырьков не имеет значения и не повлияет на дозу.

8. Выжать препарат из шприца в стакан с небольшим количеством жидкости, но не сока грейпфрута. Лекарственное средство можно перемешивать непосредственно перед употреблением. Следует употребить препарат сразу после приготовления.

9. После использования протрите шприц снаружи с помощью сухой тканевой салфетки (шприц не ополаскивать) и поместите в футляр. Белая пробка с трубкой должна оставаться во флаконе. Закройте флакон с помощью прилагаемой крышки.

Основные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением циклоспорина, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.

Побочные эффекты обычно зависят от дозы и отвечают на ее снижение.

Вследствие высокой начальной дозы и более продолжительной терапии, необходимых после трансплантации, побочные эффекты проявляются чаще и с большими осложнениями у пациентов с трансплантатами, чем у пациентов с другими заболеваниями.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию циклоспорином или комбинированную терапию, включающию циклоспорин, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные). Имеют место как местные, так и общие поражения. Усиливаются проявления инфекций, которые были указаны в анамнезе. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию связанной с полиомавирусом нефропатии (PVAN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию циклоспорином или комбинированную терапию, включающию циклоспорин, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных нарушений, других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Частота возникновения новообразований связана преимущественно с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Побочные эффекты в ходе клинических испытаний приведены согласно частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судороги, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - приливы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто - язвенная болезнь, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - гирсутизм; часто - акне, высыпания.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: редко - нарушение менструального цикла.

Со стороны организма в целом: часто - лихорадка, отеки.

Побочные реакции на препарат, отмечавшиеся в ходе постмаркетинговых исследований (частота неизвестна)

Следующие побочные реакции известны из постмаркетингового опыта применения Сандиммуна Неорала из спонтанных сообщений и данных литературы. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции пациентов неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту; поэтому частота считается неизвестной. В каждом классе органов побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности реакции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, включая задний реверсивный энцефалопатический синдром (PRES), такие признаки и симптомы как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение чувствительности (восприимчивости), возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, с возможным нарушением зрения вторичным по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, периферическая невропатия, мигрень.

Со стороны пищеварительной системы: острый панкреатит, гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом в некоторых случаях.

Со стороны кожи и подкожной ткани: гипертрихоз.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, мышечный спазм, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Со стороны организма в целом: усталость, увеличение массы тела.

Имели место постмаркетинговые спонтанные сообщения и сообщения о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших циклоспорин. Большинство сообщений касалось пациентов, имеющих серьезные сопутствующие заболевания, с разными исходными условиями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее использование препаратов с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, зарегистрированы летальные исходы.

Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNIs), в т.ч. циклоспорином и циклоспорин-содержащими схемами, подвергаются повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. По данным клинических испытаний и постмаркетингового анализа имеются сообщения о случаях, связанных с использованием циклоспорина. Случаи острой нефротоксичности ассоциировались с нарушениями ионного гомеостаза, такими как гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия. Сообщалось о случаях хронических морфологических изменений, которые включали в себя гиалиноз артериол, трубчатую атрофию и интерстициальный фиброз.

Сандиммун Неорал^® должны назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии, при условии обеспечения адекватного наблюдения за пациентом, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль лабораторных показателей безопасности. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом и соответствующими ресурсами, включая лабораторный контроль. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению больного.

Как и другие иммунодепрессанты, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Так, применение иммуносупрессантов в комплексе требует внимания для предотвращения лимфопролиферативных нарушений и развития опухолей солидных органов. В связи с возможным риском злокачественных образований на коже, пациентам, принимающим Сандиммун Неорал^®, следует избегать длительного воздействия ультрафиолетового излучения.

Как и другие иммунодепрессанты, циклоспорин может влиять на развитие бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, часто вызываемых оппортунистическими возбудителями. Поскольку это может привести к летальным последствиям, нужно применять соответствующую терапевтическую стратегию для пациентов с долговременной иммуносупрессией, особенно в случаях длительного комбинированной иммуносупрессивной терапии.

В течение первых нескольких недель терапии Сандиммуном Неоралом может появиться частое и потенциально опасное осложнение - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и зависят от дозы, обычно реагируют на снижение дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например, гиалиноз артериол, трубчатая атрофия и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Сандиммун Неорал^® может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и редко - ферментов печени. Необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени и почек; при необходимости следует снизить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

У пациентов пожилого возраста следует контролировать показатели функции почек с особой тщательностью.

Для мониторирования уровней циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЖХГ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального мониторирования концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени можно использовать как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке - это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние пациента. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

При лечении Сандиммуном Неоралом требуется регулярный контроль АД . При развитии артериальной гипертензии следует назначить соответствующую антигипертензивную терапию. Предпочтение следует отдавать тому антигипертензивному средству, которое не влияет на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Поскольку Сандиммун Неорал^® вызывает обратимое небольшое повышение липидов крови, рекомендуется определять содержание липидов в крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы Сандиммуна Неорала.

Поскольку препарат в ряде случаев вызывает или усиливает ранее существовавшую гиперкалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке, особенно у больных с выраженным нарушением функции почек. Пациенты, получающие Сандиммун Неорал^®, должны избегать избыточного поступления калия с пищей и не должны получать калийсодержащие препараты и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, принимая во внимание уровень калия в сыворотке.

Осторожность требуется при лечении пациентов с гиперурикемией.

Во время лечения Сандиммуном Неоралом вакцинация может оказаться менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагнезиемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль содержания магния рекомендован в перитрансплантационный период относительно возникновения неврологических признаков/симптомов. При необходимости нужно назначить препараты магния.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении циклоспорина с лерканидипином.

Содержание этанола должно быть принято во внимание при назначении препарата беременным или кормящим грудью женщинам, пациентам с заболеванием печени или эпилепсией, больным алкоголизмом или в случае, если Сандиммун Неорал^® назначается ребенку.

Меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом), с неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, со злокачественными новообразованиями.

Эндогенный увеит

Поскольку Сандиммун Неорал^® может вызывать нарушения функции почек, лечение можно назначать только при условии исходно нормальной функции почек. В период лечения следует проводить частый контроль функции почек. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) в более чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина остаются в пределах лабораторной нормы.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с эндогенным увеитом на данный момент ограничен.

Сандиммун Неорал^® следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическим синдромом Бехчета. Неврологическое состояние у таких пациентов следует должно тщательно контролировать.

Нефротический синдром

Поскольку Сандиммун Неорал^® может вызывать нарушения функции почек, в период лечения необходим частый контроль функции почек. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) в более, чем одном измерении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2.5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Из-за нарушения функции почек, обусловленного нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное действием Сандиммуна Неорала. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения содержания сывороточного креатинина. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более года.

В редких случаях у больных, страдающих нефротическим синдромом, получавших иммунодепрессанты (в т.ч. Сандиммун Неорал^®), отмечалось появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).

Ревматоидный артрит

Поскольку Сандиммун Неорал^® может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень сывороточного креатинина как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем - 1 раз в месяц. После 6 месяцев терапии креатинин сыворотки следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, наличия сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Неорала, при назначении сопутствующей терапии НПВС или повышении их дозы. Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если сывороточный креатинин возрастает более чем на 50%. то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Как и при длительном применении других иммунодепрессантов, следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при применении Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.

Псориаз

Поскольку Сандиммун Неорал^® может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях, предшествующих лечению. Содержание сывороточного креатинина следует контролировать с интервалом 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем если уровень креатинина остается стабильным, то измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц. Если сывороточный креатинин остается повышенным более, чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению содержания креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Назначение Сандиммуна Неорала пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с псориазом на данный момент ограничен.

У больных псориазом, получающих лечение Сандиммуном Неоралом, как и при применении других иммунодепрессантов в течение длительного времени, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи не типичных для псориаза и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У нескольких больных псориазом, получавших лечение Сандиммуном Неоралом, отмечались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях требовалась немедленная отмена препарата.

Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое В-излучение или PUVA -терапию.

Атопический дерматит

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, следует точно определить исходное содержание сывороточного креатинина как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Содержание креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем если уровень креатинина остается стабильным, то измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц.

Если сывороточный креатинин остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Рекомедуется рассмотреть дальнейшее снизжение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации сывороточного креатинина продолжают оставаться в пределах нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению содержания креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Поскольку опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с атопическим дерматитом в настоящее время ограничен, применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.

Назначение Сандиммуна Неорала пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего атопического дерматита, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с приливами при атопическом дерматите и неизменно проходит самостоятельно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. При лимфоаденопатии, сохраняющейся несмотря на уменьшение активности заболевания,следует провести подвергнута биопсию для исключения наличия лимфомы.

Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом при условии назначения соответствующих антибактериальных препаратов.

Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.

В связи с потенциальным риском развития злокачественных опухолей кожи, при лечении Сандиммуном Неоралом больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа В или PUVA-терапии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о влиянии на способность управлять автотранспортом или другими механизмами отсутствуют.

Данные по острой передозировке Сандиммуна Неорала у людей отсутствуют.

Симптомы. Пероральный прием в дозах до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль и тахикардия, а у некоторых пациентов к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации.

Лечение. Во всех случаях передозировки следует провести общие поддерживающие меры, а затем - симптоматическое лечение. Принудительная рвота и промывание желудка могут помочь в течение первых часов после перорального приема. Препарат практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Пищевые взаимодействия: сообщалось, что одновременное применение сока грейпфрута увеличивает биодоступность циклоспорина.

Различные препараты могут повышать или снижать концентрацию циклоспорина в плазме или в крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и выведении циклоспорина, в частности изоферменты цитохрома Р450.

Когда нельзя избежать сопутствующего назначения препаратов, взаимодействующих с циклоспорином, следует соблюдать следующие рекомендации:

— у пациентов с трансплантатом: нужно проводить частое измерение уровней циклоспорина и при необходимости корректировать дозу Сандиммуна Неорала, особенно во время введения или отмены сопутствующего препарата;

— у пациентов, проходящих лечение по нетрансплантационным показаниям: при назначении сопутствующих препаратов, повышающих уровень циклоспорина в крови, регулярный контроль функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, могут быть более необходимыми, чем измерение уровня циклоспорина в крови.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме или в крови: антибиотики-макролиды (включая эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеаз, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме или в крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин в/в; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты зверобоя обыкновенного (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Другие важные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при применении Сандиммуна Неорала одновременно с препаратами, обладающими нефротоксичностью: аминогликозиды (включая гентамицин, тобрамицин), амфотерицин B , ципрофлоксацин, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС (диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов (в т.ч. циметидин, ранитидин), метотрексат. При назначении лекарственных средств, которые проявляют нефротоксический синергизм, нужно внимательно контролировать функции почек (уровень креатинина). В случае значительного ухудшения функции почек дозу сопутствующего препарата следует снизить или назначить альтернативное лечение.

Следует избегать одновременного применения с такролимусом, что обусловлено повышенной вероятностью нефротоксичности.

Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только циклоспорина. Следует избегать применения нифедипина у пациентов с гиперплазией десен, как побочным дейстием циклоспорина.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении циклоспорина с леркадипином. После одновременного назначения циклоспорина и леркадипина значение AUC лерканидипина вырастает в 3 раза, значение AUC циклоспорина - на 21%.

Циклоспорин является сильнодействующим ингибитором гликопротеина и может увеличить концентрации в крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами гликопротеина, таких как алискирен. После одновременного применения циклоспорина и алискирена, C_max алискирена была увеличена примерно в 2.5 раза, a AUC примерно в 5 раз. Тем не менее, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменился. Рекомендуется с осторожностью совместно применять циклоспорин и алискирен.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта "первого прохождения" диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВС, имеющих низкий эффект "первого прохождения" (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности. НПВС назначать в дозах ниже, чем дозы, которые используются пациентами, не получающими циклоспорин.

Для реципиентов трансплантата имели место отдельные сообщения о значительном, но обратимом нарушении функции почек (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения производных фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного ухудшения функции почек совместное применение препаратов должно быть исключено.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы (статинов) и этопозида. У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином. Циклоспорин потенциально может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и невропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если применяется дигоксин, колхицин или ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы (статины) одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.

Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал^® и статины в связи с возможностью развития таких явлений, как мышечная боль, слабость, миозит и, в отдельных случаях, рабдомиолиза при одновременном назначении циклоспорина и ловастатина, симвастатина, аторвастатина, правастатина и, реже, флувастатина. Терапия статинами может быть временно приостановлена или отменена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в исследованиях при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные концентрации репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

При одновременном применении с бозентаном циклоспорин увеличивает уровни бозентана в плазме крови (примерно 2-кратное увеличение экспозиции бозентана и снижение экспозиции циклоспорина на 35%).

Введение многократных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличение экспозиции амбризентана, в то время как экспозиция циклоспорина была незначительно увеличена (примерно на 10%). Значительное повышение экспозиции антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной; также необходимо избегать применения живых вакцин.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с препаратами, препятствующими выведению калия (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или с препаратами, содержащими калий, поскольку это может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке.