Серетид Мультидиск, пор-к для ингаляций дозирован. 50мкг/доз 100мкг/доз 60доз ингалятор №1

Механизм действия

Серетид^® содержит салметерол и флутиказона пропионат, обладающие разными механизмами действия. Ниже представлены механизмы действия обоих активных веществ.

Салметерол

Салметерол является селективным длительно действующим (до 12 ч) агонистом β₂-адренорецепторов, имеющим длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора.

Салметерол обеспечивает более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), чем применяемые в клинической практике агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия.

Флутиказона пропионат

Флутиказона пропионат, применяемый в виде ингаляций в рекомендованных дозах, проявляет глюкокортикоидную противовоспалительную активность в легких, что приводит к уменьшению клинической симптоматики и снижению частоты обострений бронхиальной астмы без проявления побочного действия, характерного для системных кортикостероидов.

Фармакокинетические характеристики каждого компонента Серетид^® можно рассматривать по отдельности.

Салметерол

Салметерол действует местно в легочной ткани, и поэтому его содержание в плазме не коррелирует с терапевтическим эффектом. Данные о его фармакокинетике ограничены технической сложностью определения в плазме низких концентраций, наблюдаемых при применении ингаляционно в терапевтических дозах (около 200 пг/мл и ниже).

Флутиказона пропионат

Всасывание

Абсолютная биодоступность одной дозы ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей составляет, в зависимости от используемого ингалятора, 5-11% номинальной дозы. У пациентов с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) наблюдается более низкая системная экспозиция ингаляционного флутиказона пропионата.

Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие, причем вначале она более быстрая, но затем замедляется. Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но эта часть вносит минимальный вклад в системную абсорбцию вследствие низкой растворимости препарата в воде и его пресистемного метаболизма; биодоступность из ЖКТ составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме.

Распределение

Распределение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы (1150 мл/мин), большим V_d в равновесном состоянии (около 300 л) и конечным Т_1/2, равным примерно 8 ч.

Степень связывания с белками плазмы – 91%.

Метаболизм и выведение

Флутиказона пропионат быстро элиминируется из крови, главным образом, в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450 до неактивного карбоксильного метаболита. Другие неидентифицированные метаболиты также обнаруживаются в кале.

Почечный клиренс флутиказона пропионата ничтожно мал, с мочой выводится менее 5% дозы, преимущественно, в виде метаболитов. Основная часть выводится через ЖКТ в виде метаболитов и в неизмененном виде.

Данные применения у детей

В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных из 9 контролируемых клинических исследований с различными устройствами (мульдитиск, дозированный ингалятор), в которых принимали участие 350 пациентов с астмой в возрасте с 4 до 77 лет (174 пациента в возрасте 4-11 лет) наблюдалась более высокая системная экспозиция флутиказона после лечения препаратом Серетид^® Мультидиск^™ 50/100 мкг по сравнению с флутиказона пропионатом Мультидиск^™ 100 мкг.

Сравнение среднего геометрического отношения (доверительный интервал 90%) для салметерола/флутиказона пропионата и флутиказона пропионата Мультидиск^™ у детей и подростков/взрослых

Применение препаратов Серетид^® Инхалер 25/50 мкг (2 ингаляции 2 раза/сут с использованием спейсера или без него) и Серетид^® Мультидиск^™ 50/100 мкг (1 ингаляция 2 раза/сут) в течение 21 дня оценивалось у 31 ребенка с легкой астмой в возрасте 4-11 лет. Показатели системной экспозиции салметерола при применении препаратов Серетид^® Инхалер, Серетид^® Инхалер со спейсерным устройством и Серетид^® Мультидиск^™ были схожие (126 пг×ч/мл [95% ДИ: 70, 225], 103 пг×ч/мл [95% ДИ: 54, 200] и 110 пг×ч/мл [95% ДИ: 55, 219] соответственно).

Показатели системной экспозиции флутиказона пропиоанта при применении препарата Серетид^® Инхалер со спейсерным устройством (107 пг×ч/мл [95% ДИ: 45.7, 252.2]) и препарата Серетид^® Мультидиск^™ (138 пг×ч/мл [95% ДИ: 69.3, 273.2]) были схожие, однако при применении препарата Серетид^® Инхалер данные показатели были ниже (24 пг×ч/мл [95% ДИ: 9.6, 60.2]).

Астма

Серетид^® Мультидиск^™ предназначен для постоянной терапии бронхиальной астмы у пациентов, которым показано применение комбинированного лекарственного средства, содержащего бета₂-адреномиметик длительного действия и ингаляционный кортикостероид:

— у пациентов с недостаточным контролем заболевания на фоне постоянной терапии ингаляционными кортикостероидами и периодического использования бета₂-адреномиметика короткого действия "по требованию";

— у пациентов с адекватным контролем заболевания на фоне терапии ингаляционным кортикостероидом и бета₂-адреномиметиком длительного действия.

Примечание: Серетид^® Мультидиск^™ 50 мкг+100 мкг/доза не подходит для лечения тяжелой астмы у взрослых и детей.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Серетид^® показан для лечения симптомов ХОБЛ у пациентов со значением ОФВ1 <60% от должных величин (до ингаляции бронходилататора) и повторными обострениями в анамнезе, у которых выраженные симптомы заболевания сохраняются, несмотря на регулярную терапию бронходилятаторами.

Серетид^® Мультидиск^™ предназначен только для ингаляций.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что для получения оптимального эффекта Серетид^® Мультидиск^™ следует применять ежедневно, даже при отсутствии клинических симптомов заболевания.

Состояние пациента должно регулярно оцениваться врачом для того, чтобы убедиться, что пациент получает оптимальную дозу лекарственного средства. Изменение дозы препарата возможно только по рекомендации врача.

Доза должна титроваться до самой низкой, при которой сохраняется эффективный контроль симптомов. Если контроль поддерживается на фоне приема комбинированного препарата в самых низких дозах 2 раза/сут, то следующим шагом может быть пробное назначение ингаляционных кортикостероидов в виде монотерапии. В качестве альтернативы у пациентов, нуждающихся в бета₂-адреномиметиках длительного действия, возможен переход на прием Серетид^® 1 раз/сут, если, по мнению лечащего врача, этого будет достаточно для поддержания контроля над заболеванием. В этом случае, если пациент испытывает ночные симптомы, дозу Серетид^® следует принимать на ночь, если же симптомы возникают в дневное время, препарат следует принимать утром.

Пациенту следует назначать такую дозировку Серетид^®, которая содержит дозу флутиказона пропионата, соответствующую тяжести его болезни. Если пациенту требуются дозы лекарственного средства, отличающиеся от рекомендуемых, необходимо назначение соответствующих доз бета-агонистов и/или кортикостероидов.

Астма

Взрослые и дети 12 лет и старше

Рекомендуемы дозы:

- одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут,

или

- одна ингаляция (50 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут,

или

- одна ингаляция (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

Кратковременный пробный курс лечения препаратом Серетид^® может быть рекомендован в качестве стартовой поддерживающей терапии у взрослых и подростков со среднетяжелой персистирующей астмой (ежедневное возникновение симптомов, ежедневное использование средств для быстрого купирования симптомов и среднетяжелое или тяжелое нарушение функции легких), когда необходимо быстрое достижение контроля над заболеванием. В этих случаях рекомендуемая начальная доза составляет одну ингаляцию по 50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата 2 раза/сут. После достижения контроля астмы лечение может быть пересмотрено для решения вопроса о возможности назначения ингаляционных кортикостероидов в виде монотерапии. При переходе на монотерапию важно проводить регулярную оценку состояния пациента.

В случае отсутствия одного или двух критериев степени тяжести явная польза применения Серетид^® по сравнению с ингаляционным флутиказона пропионатом в качестве начальной поддерживающей монотерапии не была продемонстрирована. В основном, ингаляционные кортикостероиды остаются терапией первой линии для большинства пациентов. Серетид^® не предназначен для начального ведения астмы легкой степени. Дозировка 50 мкг+100 мкг не подходит для лечения взрослых и детей с тяжелой астмой; у пациентов с тяжелой астмой рекомендуется установить соответствующую дозу ингаляционных кортикостероидов перед применением любых комбинированных препаратов с фиксированной дозой.

Дети в возрасте 4 лет и старше

Рекомендуемая доза - одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут.

Максимальная разрешенная доза флутиказона пропионата в составе лекарственного средства Серетид^® Мультидиск^™ у детей составляет 100 мкг 2 раза/сут.

В настоящее время нет данных о применении Серетид^® у детей в возрасте до 4 лет.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Взрослые

Для взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза/сут.

Особые группы пациентов

Нет необходимости снижать дозу препарата Серетид^® у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с нарушениями функции почек.

Данных о применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени не получено.

Инструкция по применению ингалятора Мультидиск^™

Ингалятор имеет индикатор, который после проведенной ингаляции показывает число оставшихся доз. Числа идут в убывающем порядке от 60 до 0. Числа от 5 до 0 имеют красный цвет, предупреждая о том, что в ингаляторе осталось только несколько доз. Появление в окошке цифры 0 означает, что ингалятор пуст и непригоден для дальнейшего использования.

Для проведения ингаляции следует выполнить четыре последовательных действия:

1. Открыть ингалятор;

2. Нажать на рычажок;

3. Вдохнуть дозу препарата;

4. Закрыть ингалятор.

1. Открыть ингалятор

Корпус следует держать одной рукой, поместив большой палец другой руки в специальное углубление. Чтобы открыть ингалятор, нажать большим пальцем от себя до упора, пока не послышится щелчок.

2. Нажать на рычажок

Ингалятор следует держать мундштуком к лицу. Ингалятор можно держать правой или левой рукой. Нажать на рычажок в направлении от себя до упора, пока не послышится щелчок. Теперь ингалятор готов к работе. Когда пациент нажимает на рычажок, вскрывается очередная ячейка с порошком для ингаляции. При этом число оставшихся доз уменьшается, что указывается в окошке индикатора. Следует нажимать на рычажок только перед проведением ингаляции, иначе это приведет к напрасной трате препарата.

3. Вдохнуть дозу лекарства

- следует держать ингалятор на некотором расстоянии ото рта и сделать глубокий выдох без усилия. Необходимо помнить: никогда нельзя делать выдох в ингалятор;

- плотно обхватить мундштук губами. Сделать медленный и глубокий вдох через рот (не через нос);

- вынуть ингалятор изо рта;

- задержать дыхание приблизительно на 10 секунд или дольше, насколько возможно;

- сделать медленный выдох. Нельзя делать выдох в ингалятор.

4. Закрыть ингалятор

Для того, чтобы закрыть ингалятор, следует поместить большой палец в специальное углубление и нажимать в направлении к себе до упора, пока не послышится щелчок. Рычажок автоматически возвращается в исходное положение.

Очистка ингалятора

После применения ингалятора мундштук протирают сухой тканью.

Серетид^® содержит салметерол и флутиказона пропионат, и поэтому следует ожидать, что он может вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Нет данных о том, что их одновременное применение вызывает дополнительные побочные эффекты.

Нежелательные реакции перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и встречаемости. Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Частота определялась в ходе клинических исследований, без коррекции по частоте в группе плацебо.

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз полости рта, пневмония^1,3, бронхит^1,3; редко - кандидоз пищевода.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности со следующими проявлениями: нечасто - кожные реакции гиперчувствительности, дыхательные нарушения (одышка); редко - ангионевротический отек (преимущественно отек лица и ротоглотки), дыхательные нарушения (бронхоспазм), анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром Кушинга, кушингоидная внешность, угнетение функции коры надпочечников, замедление роста у детей и подростков, снижение минерализации костной ткани.

Метаболические нарушения и нарушения питания: часто - гипокалиемия³; нечасто - гипергликемия⁴.

Психические нарушения: нечасто - тревога, нарушения сна; редко - нарушения поведения, включая психомоторную гиперактивность и раздражительность (преимущественно у детей); частота неизвестна - депрессия, агрессия (преимущественно у детей).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль¹; нечасто - тремор.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта; редко - глаукома⁴.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия; редко - сердечная аритмия (включая суправентрикулярную тахикардию и экстрасистолию).

Со стороны дыхательной системы: очень часто - назофарингит^2,3; часто - раздражение глотки, охриплость голоса/дисфония, синусит^1,3; редко - парадоксальный бронхоспазм⁴.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги, травматические переломы^1,3, артралгия, миалгия.

Прочие: часто - ушибы^1,3.

¹ часто сообщалась в группе плацебо;

² очень часто сообщалось в группе плацебо;

³ сообщалось в течение трех лет в исследовании ХОБЛ;

⁴ см. раздел "Особые указания".

Описание отдельных побочных реакций

Фармакологические побочные эффекты агониста β₂-адренорецепторов, такие как тремор, сердцебиение и головная боль, бывают транзиторными и ослабевают по мере продолжения терапии.

Ингаляционные препараты могут вызывать парадоксальный бронхоспазм, который проявляется в увеличении хрипов и одышке непосредственно после приема дозы. Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилятатора. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма необходимо сразу же прекратить применение препарата Серетид^®, оценить состояние пациента и при необходимости назначить альтернативную терапию.

В связи с наличием флутиказона пропионата в составе препарата у некоторых пациентов могут возникать огрубление или охриплость голоса и кандидоз (молочница) полости рта и глотки, и в редких случаях, пищевода. Огрубление голоса и частоту кандидоза полости рта и глотки можно уменьшить путем полоскания рта водой и/или чистки зубов после ингаляции Серетид^®. Симптоматический кандидоз полости рта и глотки можно лечить местными противогрибковыми препаратами, продолжая терапию лекарственным средством Серетид^® Мультидиск^™.

Применение у детей

К возможным системным эффектам относятся синдром Кушинга, кушингоидная внешность, угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков. У детей также могут наблюдаться тревога, нарушения сна и поведения, включая гиперактивность и раздражительность.

— повышенная чувствительность к активным или вспомогательным компонентам препарата.

Серетид^® Мультидиск^™ не предназначен для облегчения острых симптомов, поскольку в таких случаях следует применять быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилятатор. Пациентов нужно проинформировать о том, чтобы они всегда имели под рукой препарат для купирования острого приступа астмы.

Лечение препаратом Серетид^® не следует начинать у пациентов во время обострения или при значительном или быстром ухудшении течения заболевания.

В ходе лечения препаратом Серетид^® могут наблюдаться серьезные побочные реакции, связанные с астмой, а также обострения заболевания. Пациентов следует проинформировать о необходимости продолжать лечение и обратиться к лечащему врачу в случае, если симптомы астмы не поддаются контролю или ухудшаются после начала лечения препаратом Серетид^®.

Необходимость в более частом применении препаратов для купирования острых приступов астмы (бронходилятаторов короткого действия) или снижение их терапевтического эффекта свидетельствует об ухудшении контроля заболевания, и в таких ситуациях пациенту следует обратиться к врачу.

Внезапное и прогрессивное ухудшение контроля астмы представляет потенциальную угрозу жизни, и в таких ситуациях пациенту должно быть проведено срочное медицинское обследование. Следует рассмотреть необходимость увеличения дозы кортикостероидов.

После достижения контроля астмы можно рассмотреть вопрос о постепенном снижении дозы препарата Серетид^®. При снижении дозы важно проводить регулярное обследование пациентов. Следует использовать минимальную эффективную дозу препарата Серетид^®.

Пациентам с обострением ХОБЛ, как правило, назначаются системные кортикостероиды, поэтому в таких ситуациях пациенты должны знать, что им следует обратиться за медицинской помощью, если на фоне применения Серетид^® возникает ухудшение симптоматики.

Лечение препаратом Серетид^® нельзя резко прекращать у пациентов с астмой в связи с риском обострения. Дозу следует снижать под наблюдением врача. У пациентов с ХОБЛ прекращение терапии может приводить к симптоматической декомпенсации и должно проводиться под наблюдением врача.

Как и при применении всех ингаляционных кортикостероидов, Серетид^® следует с осторожностью применять у пациентов с активным или латентным туберкулезом легких и грибковыми, вирусными или другими инфекциями дыхательных путей. В случае необходимости следует незамедлительно начать соответствующее лечение.

В редких случаях Серетид^® может вызывать сердечные аритмии, например, суправентикулярную тахикардию, экстрасистолию и фибрилляцию предсердий, а также незначительное временное снижение калия в сыворотке при приеме высоких терапевтических доз. Поэтому Серетид^® следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми нарушениями, включая нарушения сердечного ритма, сахарный диабет, тиреотоксикоз, нелеченную гипокалиемию и пациентам, предрасположенным к низкому уровню калия в сыворотке.

Имеются очень редкие сообщения о повышении уровня глюкозы в крови, и это следует учитывать при назначении препарата больным сахарным диабетом.

Ингаляционные препараты могут вызывать парадоксальный бронхоспазм, который проявляется усилением хрипов и одышкой непосредственно после ингаляции препарата. Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма необходимо сразу же прекратить применение препарата Серетид^®, оценить состояние пациента и при необходимости назначить терапию другими лекарственными препаратами.

Имеются сообщения о фармакологических побочных эффектах лечения агонистом β₂-адренорецепторов, таких как тремор, сердцебиение и головная боль, которые обычно бывают транзиторными и ослабевают по мере продолжения терапии.

Серетид^® содержит лактозу в количестве до 12.5 мг/доза, что, как правило, не вызывает проблем у пациентов с непереносимостью лактозы.

Любой ингаляционный кортикостероид может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах; однако возникновение таких эффектов наблюдается с гораздо меньшей вероятностью, чем при лечении пероральными кортикостероидами. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоидную внешность, угнетение функции надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому, а в более редких случаях ряд психологических и поведенческих нарушений, включая психомоторную гиперактивность, нарушение сна, тревогу, депрессию или агрессию (в частности, у детей). Поэтому важно проводить регулярную оценку ведения пациента с уменьшением дозы ингаляционного кортикостероида до минимальной, которая обеспечивает поддержание эффективного контроля астмы.

Длительная терапия ингаляционными кортикостероидами в высоких дозах может привести к подавлению функции коры надпочечников и развитию острого адреналового криза. Очень редкие случаи угнетения функции коры надпочечников и острого адреналового криза описаны также при применении флутиказона пропионата в диапазоне доз от 500 до 1000 мкг. Ситуации, потенциально запускающие острый адреналовый криз, включают травму, хирургическое вмешательство, инфекции или любое быстрое снижение дозы препарата. Имеющиеся симптомы обычно нечеткие и могут включать анорексию, боли в животе, потерю массы тела, утомляемость, головную боль, тошноту, рвоту, снижение АД, снижение умственных способностей, гипогликемию и судороги. Может потребоваться дополнительное введение системных кортикостероидов в период стресса или плановой операции.

Преимущества ингаляционной терапии флутиказона пропионатом позволяют минимизировать потребность в стероидах для приема внутрь, однако пациенты, переводимые с терапии пероральными кортикостероидами, могут находиться в группе риска угнетения функции надпочечников в течение значительного периода времени. Поэтому лечение таких пациентов должно проводиться с особой осторожностью при постоянном мониторинге функции коры надпочечников. Пациенты, получавшие высокие дозы кортикостероидных препаратов при неотложных состояниях в прошлом, могут также находиться в группе риска. В экстренных и плановых стрессовых клинических ситуациях следует всегда иметь в виду возможность остаточных нарушений функции надпочечников и рассматривать необходимость соответствующей кортикостероидной терапии. Для оценки степени нарушения функции надпочечников перед плановыми хирургическими вмешательствами может потребоваться консультация специалиста.

Ритонавир может существенно увеличивать концентрацию флутиказона пропионата в плазме. В этой связи следует избегать совместного применения этих препаратов, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск развития системных кортикостероидных побочных эффектов. Подобный риск развития системных побочных эффектов имеется при совместном назначении флутиказона пропионата с другими сильными ингибиторами CYP3A.

В исследовании TORCH у пациентов с ХОБЛ, получающих Серетид^® дозировкой 50+500 мкг 2 раза/сут, наблюдалось повышенное количество сообщений об инфекциях нижних дыхательных путей (в частности, пневмония и бронхит), по сравнению с группой плацебо. Подобное увеличение наблюдалось также и в исследованиях SCO40043 и SCO1000250, в которых сравнивались более низкая доза Серетид^® 50+250 мкг 2 раза/сут, не утвержденная для лечения ХОБЛ, и салметерол в дозе 50 мкг 2 раза/сут в виде монотерапии. Схожая частота развития пневмонии в группе приема препарата Серетид^® наблюдалась во всех исследованиях. В исследовании TORCH пациенты более старшего возраста, пациенты с низким ИМТ (<25 кг/м² ) и пациенты с очень тяжелой формой заболевания (ОФВ1 <30% от должных величин) находились в группе повышенного риска развития пневмонии, независимо от лечения. Врачам следует быть бдительными в отношении возможного развития пневмонии и других инфекций нижних дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ, т.к. клинические проявления данных инфекций и ХОБЛ часто бывают схожими. При развитии пневмонии у пациента с тяжелой формой ХОБЛ лечение препаратом Серетид^® следует пересмотреть.

Данные крупного клинического исследования SMART (the Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial) показали, что у пациентов афроамериканского происхождения риск серьезных нежелательных явлений со стороны дыхательной системы или летального исхода выше при приеме салметерола по сравнению с плацебо. Неизвестно, связано ли это с фармакогенетическими или другими факторами. Пациентов черной расы африканского или афрокарибского происхождения следует проинформировать о том, что в случаях, когда симптомы астмы не поддаются контролю или ухудшаются на фоне применения Серетид^®, необходимо, продолжая лечение, обратиться к врачу. Совместное применение с системным кетоконазолом значительно повышает системную экспозицию салметерола, что может приводить к повышению частоты системных побочных эффектов (например, удлинение интервала QT_c и учащенное сердцебиение). В связи с этим следует избегать совместного применения Серетид^® с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4, за исключением случаев, когда польза от применения превышает потенциальный повышенный риск развития системных побочных эффектов на фоне лечения салметеролом.

Использование в педиатрии

Дети и подростки в возрасте младше 16 лет, принимающие высокие дозы флутиказона (обычно 1000 мкг/сут и более), относятся к группе особого риска развития системных побочных эффектов. Системные эффекты, в частности, могут наблюдаться при длительном использовании препарата в высоких дозах. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоидную внешность, угнетение функции надпочечников, острый адреналовый криз, замедление роста у детей и подростков, а в более редких случаях ряд психологических и поведенческих нарушений, включая психомоторную гиперактивность, нарушение сна, тревогу, депрессию или агрессию. Следует рассмотреть необходимость осмотра ребенка или подростка педиатром, специализирующимся на лечении болезней органов дыхания.

Рекомендуется регулярно измерять рост детей, которые получают длительную терапию ингаляционным кортикостероидом.

Дозу ингаляционного кортикостероида следует уменьшать до минимальной, обеспечивающей поддержание эффективного контроля астмы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Серетид^® Мультидиск^™ не оказывает влияния или оказывает крайне незначительное влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

Данные из клинических исследований по передозировке Серетид^® отсутствуют; данные по передозировке каждого из компонентов представлены ниже.

Салметерол

Симптомы: головокружение, повышение систолического АД, тремор, головная боль и тахикардия.

Лечение: в тех случаях, когда бывает необходимо отменить Серетид^® вследствие передозировки входящего в его состав салметерола, пациенту следует назначить соответствующий замещающий кортикостероид. Кроме того, может иметь место гипокалиемия, в связи с чем необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови. Может потребоваться калийзаместительная терапия.

Флутиказона пропионат

Острая передозировка: ингаляция доз флутиказона пропионата выше рекомендуемых может вызвать временное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Обычно это не требует принятия экстренных мер, поскольку в большинстве случаев нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней, что подтверждается уровнем кортизола в плазме.

Хроническая передозировка ингаляционного флутиказона пропионата (см. раздел "Особые указания"): необходимо проведение мониторинга функционального резерва коры надпочечников и может понадобиться применение системных кортикостероидов. После стабилизации следует продолжить применение ингаляционного кортикостероида в рекомендованной дозе.

В случаях как острой, так и хронической предозировки флутиказона пропионата терапия препаратом Серетид^® должна быть продолжена в подходящей для контроля симптомов дозировке.

Бета-адреноблокаторы могут противодействовать эффекту салметерола или снижать его.

Следует избегать применения селективных и неселективных бета-адреноблокаторов, за исключением тех случаев, когда они незаменимы в лечении пациента. Терапия бета₂-агонистами потенциально может приводить к развитию тяжелой гипокалиемии. Особую осторожность следует соблюдать при острой тяжелой астме, поскольку данный эффект может усиливаться сопутствующим применением производных ксантина, стероидов и диуретиков.

Сопутствующее применение других лекарственных средств, содержащих бета-адренергические компоненты, может иметь потенциально суммирующий эффект.

Флутиказона пропионат

В обычных ситуациях ингаляции флутиказона пропионата сопровождаются низкими концентрациями его в плазме вследствие интенсивного метаболизма при первом прохождении и высокого системного клиренса под влиянием изофермента CYP3А4 системы цитохрома Р450 в кишечнике и печени. Благодаря этому клинически значимое взаимодействие с участием флутиказона пропионата маловероятно.

В исследовании на здоровых добровольцах с применением интраназального флутиказона пропионата ритонавир, высокоактивный ингибитор изофермента CYP3А4 цитохрома Р450, в дозе 100 мг 2 раза/сут повышал концентрации флутиказона пропионата в плазме в несколько сотен раз, вследствие чего существенно снижались концентрации сывороточного кортизола. Подобной информации для ингаляционного флутиказона пропионата не получено, однако предполагается существенное увеличение уровня флутиказона пропиоаната в плазме. Есть сообщения о синдроме Кушинга и угнетении функции надпочечников. Учитывая сказанное, следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для пациента перевешивает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

В небольшом исследовании на здоровых добровольцах кетоконазол, несколько менее сильный ингибитор цитохрома CYP3A, повышал системную экспозицию флутиказона пропионата после однократной ингаляции на 150%. Это приводило к более выраженному снижению концентрации кортизола в плазме по сравнению с флутиказона пропионатом, назначаемым отдельно. Предполагается, что одновременное назначение флутиказона пропионата с другими сильными ингибиторами CYP3A, например, с итраконазолом, и умеренными ингибиторами CYP3A, такими как эритромицин, также приведет к увеличению системной экспозиции флутиказона пропионата и повышению риска системных побочных эффектов. Необходимо соблюдать осторожность и по возможности избегать длительной сопутствующей терапии подобными лекарственными средствами.

Салметерол

Сильные ингибиторы CYP3A4

Совместное применение кетоконазола (400 мг внутрь 1 раз/сут) и салметерола (50 мкг ингаляционно 2 раза/сут) пятнадцатью здоровыми добровольцами в течение 7 дней привело к существенному повышению экспозиции салметрола в плазме (увеличение C_max в 1.4 раза и AUC в 15 раз). Это может приводить к увеличению частоты других системных реакций салметерола (удлинение интервала QT_c и учащенное сердцебиение), по сравнению с монотерапией салметеролом или кетоконазолом.

Клинически значимые влияния на АД, ЧСС, уровень глюкозы и калия в крови не наблюдались. Совместное назначение с кетоконазолом не приводило к увеличению Т_1/2 салметерола или кумуляции салметерола при повторном дозировании.

Следует избегать совместного применения Серетид^® с кетоконазолом, за исключением случаев, когда польза от применения превышает потенциальный повышенный риск развития системных побочных эффектов салметерола. Существует вероятность подобного риска взаимодействия с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, телитромицин, ритонавир).

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Совместное применение эритромицина (500 мг внутрь 3 раза/сут) и салметерола (50 мкг ингаляционно 2 раза/сут) пятнадцатью здоровыми добровольцами в течение 6 дней привело к небольшому, статистически незначимому повышению экспозиции салметерола в плазме (увеличение C_max в 1.4 раза и AUC в 1.2 раза). Совместное применение с эритромицином не приводило к серьезным побочным реакциям.