Синглон, таблетки жеват. 4мг упаковка №28

Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Препарат для лечения бронхиальной астмы.

Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются эффективными воспалительными эйкозаноидами, которые высвобождаются разными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные про-астматические медиаторы связываются с рецепторами цистеиниловых лейкотриенов (CysLT). Рецептор CysLT типа 1 (CysLT1) присутствует в дыхательных путях человека (включая клетки гладких мышц и макрофаги дыхательных путей) и на поверхности других провоспалительных клеток (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). CysLTs связаны с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При бронхиальной астме возникают лейкотриен-опосредованные эффекты, включая бронхоспазм, секрецию слизи, изменение проницаемости сосудов и мобилизацию эозинофилов. При аллергическом рините CysLTs выделяются слизистой оболочкой носа после воздействия аллергена при реакциях ранней и поздней фазы; эти рецепторы связаны с симптомами аллергического ринита. Интраназальное провокационное введение CysLTs увеличивало сопротивление верхних дыхательных путей и усиливало симптомы заложенности носа; и приводит к развитию бронхоспазма, секреции мокроты, изменению проницаемости сосудов и мобилизации эозинофилов.

Монтелукаст - это препарат, обладающий активностью при приеме внутрь, который с высокой степенью сродства и избирательностью связывается с CysLTl рецептором. В клинических исследованиях монтелукаст ингибировал бронхоспазм при вдыхании LTD4 в весьма низких дозах (5 мг). Бронходилатация наблюдалась в течение 2 ч после применения препарата внутрь. Эффект бронходилатации, вызванный бета-агонистом, был дополнением к воздействию, оказанному монтелукастом. Применение монтелукаста ингибировало раннюю и позднюю фазы бронхоспазма вызванного введением антигена. Монтелукаст в сравнении с плацебо снижал количество эозинофилов в периферической крови взрослых пациентов и детей. В отдельном исследовании применение монтелукаста существенно снизило количество эозинофилов в дыхательных путях (в мокроте) и в периферической крови, улучшило контролирование клинического течения бронхиальной астмы. У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшал количество эозинофилов в периферической крови и улучшал контроль над клиническим течением заболевания.

В исследованиях у взрослых пациентов монтелукаст (10 мг 1 раз/сут) по сравнению с плацебо существенно улучшал утренний FEV1 (объем форсированного выдоха) (10.4% против 2.7% для базового уровня), PEFR (максимальная объемная скорость выдоха) в первой половине дня (24.5 против 3.3 л/мин для базового уровня) и существенно снижал потребность в бета-агонистах (-26.1% против -4.6% на базовом уровне). Улучшение дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, оцениваемое пациентами, было значительно более выражено в группе пациентов, получающих препарат, по сравнению с группой плацебо.

Исследования у взрослых пациентов продемонстрировали способность монтелукаста усиливать клиническое воздействие ингаляционных ГКС (% изменения по отношению к базовому уровню для ингаляционного беклометазона комбинированного с монтелукастом против приема только беклометазона: FEV1: 5.3% против 1.04%; применение бета-агониста: -8.70% против 2.64%). В сравнении с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза/сут) монтелукаст продемонстрировал более быстрый исходный ответ, хотя на протяжении 12-недельного исследования беклометазон оказывал более выраженный терапевтический эффект (% изменения по отношению к базовому уровню для монтелукаста против беклометазона соответственно для FEV1: 1.49% против 13.3%; применение бета-агониста: -28.28% против -43.89%). Однако при сравнении с беклометазоном доля пациентов, принимавших монтелукаст и достигших сходного клинического ответа, была достаточно существенной (например, 50% пациентов в группе беклометазона достигли улучшения FEV1 примерно на 11% или более по отношению к базовому уровню, в то время как примерно у 42% пациентов в группе монтелукаста отмечен такой же ответ).

В 12-недельном плацебо контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст 4 мг, принимаемый 1 раз/сут, улучшал контроль симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо, несмотря на сопутствующую противоастматическую терапию (ингаляционные/небулайзерные ГКС или ингаляционный/небулайзерный кромогликат натрия). 60% пациентов не получали сопутствующую контролирующую терапию. Монтелукаст уменьшил выраженность дневных (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничение деятельности) и ночных симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо. Монтелукаст в сравнении с плацебо снизил потребность в бета-агонистах и ГКС, применяемых при необходимости (при ухудшении состояния). У пациентов, получавших монтелукаст, отмечалась более длительная ремиссия, чем у пациентов в группе плацебо. Терапевтический эффект отмечался после приема первой дозы. В 12-месячном плацебо контролируемом исследовании, проведенном у детей в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой легкой степени тяжести и эпизодическими обострениями, монтелукаст 4 мг при однократном приеме в день существенно (р<0.001) снижал частоту эпизодов обострений бронхиальной астмы (ЕЕ) в сравнении с плацебо (1.60 ЕЕ против 2.34 ЕЕ соответственно) [эпизод обострения определен как период > 3 дней подряд с дневными симптомами бронхиальной астмы, требующими госпитализации, или применения бета-агониста, или пероральных/ингаляционных ГКС]. Снижение частоты эпизодов обострения бронхиальной астмы составило 51.9% при 95% доверительном интервале в 16.9 и 44.1.

В 8-недельном исследовании у детей в возрасте 6-14 лет монтелукаст 5 мг при приеме 1 раз/сут, существенно улучшал дыхательную функцию по сравнению с плацебо (FEV1: 8.71% против 4.16% по отношению к базовому уровню; PEFR в первой половине дня: 27.9 против 17.8 л/мин по отношению к базовому уровню) и снижал потребность в бета-агонистах (-11.7% против +8.2% по отношению к базовому уровню). В 12-месячном исследовании по сравнению эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля симптомов бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести эффективность монтелукаста была не хуже флутиказона по увеличению числа дней без астматических симптомов (RFD). В среднем за 12-месячный период лечения процент RFD увеличился с 61.6 до 84.0 в группе монтелукаста и с 60.9 до 86.7 в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение процента RFD, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2.8 при 95% доверительном интервале от -4.7 до -0.9. Монтелукаст и флутиказон в течение 12-месячного периода лечения улучшали контроль за следующими показателями, связанными с бронхиальной астмой:

— FEV1 повысился с 1.83 до 2.09 л в группе монтелукаста и с 1.85 до 2.14 л в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение FEV1, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -0.02 л при 95% доверительном интервале от -0.06 до 0.02. Среднее повышение FEV1 в процентном выражении по отношению к базовому уровню составило 0.6% для монтелукаста и 2.7% для флутиказона. Разница в процентных значениях FEV1 между группами (среднее увеличение, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2.2% при 95% доверительном интервале от -3.6 до -0.7;

— количество дней, в течение которых применялись бета-агонисты, уменьшилось с 38.0 до 15.4% в группе монтелукаста и с 38.5 до 12.8% в группе флутиказона. Различие в количестве дней с применением бета-агонистов между группами (среднее, выровненное по методу наименьших квадратов) составило 2.7 при 95% доверительном интервале от 0.9 до 4.5;

— приступы бронхиальной астмы (приступ бронхиальной астмы определен как период ухудшения астматических симптомов, в течение которого требуется прием пероральных ГКС, незапланированное посещение врача/кабинета неотложной помощи или госпитализация) отмечались у 32.2% пациентов в группе монтелукаста и у 25.6% пациентов в группе флутиказона; относительный риск составил 1.38 (при 95% доверительном интервале от 1.04 до 1.84);

— системные (преимущественно пероральные) ГКС в ходе исследования принимали 17.8% пациентов в группе монтелукаста и 10.5% пациенты в группе флутиказона. Разница средних, скорректированных по методу наименьших квадратов, между группами составила 7.3% при 95% доверительном интервале от 2.9 до 11.7.

Существенное ослабление бронхоспазма, возникающего на фоне физической нагрузки (EIB), было продемонстрировано в 12-недельном исследовании у взрослых пациентов (максимальное падение FEV1 на 22.33% для монтелукаста против 32.40% для плацебо; время до возвращения FEV1 к базовому уровню ±5%: 44.22 мин против 60.64 мин для плацебо). Эффект оставался неизменным в ходе всего 12-недельного периода. Ослабление EIB было также выявлено в краткосрочном исследовании у детей от 6 до 14 лет (максимальное падение FEV1 на 18.27%) против 26.11%; время до возвращения FEV1 к базовому уровню ±5%: 17.76 мин против 27.98 мин. Эффект в обоих исследованиях достигался в конце интервала между приемами лекарственного препарата однократно в день.

Было проведено клиническое исследование для оценки эффективности монтелукаста при симптоматическом лечении сопутствующего сезонного аллергического ринита у взрослых пациентов с бронхиальной астмой в возрасте старше 15 лет. В этом исследовании монтелукаст в таблетках по 10 мг 1 раз/сут показал статистически значимое существенное улучшение балльных оценок для суточных симптомов ринита в сравнении с плацебо. Эти балльные оценки представляют собой среднее для дневных (средняя заложенность носа, ринорея, чиханье и зуд в носу) и ночных симптомов (средняя заложенность носа при пробуждении, затруднения при засыпании, пробуждение в ночное время). Общая оценка симптомов аллергического ринита врачами и пациентами выявила существенное улучшение в сравнении с плацебо. Оценка симптомов бронхиальной астмы не являлась первоочередной целью в данном исследовании.

У пациентов-астматиков, чувствительных к аспирину (ацетилсалициловой кислоте) и принимающих сопутствующую терапию ингаляционными и/или пероральными ГКС, лечение монтелукастом в сравнении с плацебо приводило к существенному улучшению контроля симптомов бронхиальной астмы (FEV1 8.55% против -1.74% по отношению к базовому уровню и снижение общей потребности в бета-агонисте -27.78% против 2.09% по отношению к базовому уровню).

Всасывание

Монтелукаст быстро абсорбируется после приема внутрь. После приема внутрь таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 10 мг средняя C_max в плазме достигается через 3 ч после приема взрослыми пациентами натощак. В среднем биодоступность после приема внутрь составляет 64%. Обычные продукты питания не влияют на биологическую доступность и C_max препарата. В клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность и эффективность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг независимо от времени приема пищи.

Для жевательных таблеток 5 мг C_max достигается у взрослых пациентов через 2 ч после их приема натощак. В среднем биодоступность составляет 73%; она снижается до 63% при приеме препарата после стандартного приема пищи.

C_max достигалась через 2 ч у детей в возрасте от 2 до 5 лет после приема жевательной таблетки 4 мг натощак. Средняя C_max была на 66% выше, в то время как средняя C_min была ниже, чем у взрослых после приема таблетки 10 мг.

Распределение

Связывание монтелукаста с белками плазмы составляет более 99%. V_d монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 л. Исследования с меченым монтелукастом, проведенные на крысах, продемонстрировали минимальное проникновение препарата через ГЭБ. Концентрации меченого материала через 24 ч после применения препарата были минимальными во всех других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст подвергается экстенсивному метаболизму. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрации метаболитов монтелукаста в стабильном состоянии в плазме не были обнаружены у взрослых и детей.

Исследования in vitro на микросомах печени человека продемонстрировали, что изоферменты CYP3А4, 2А6 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. В последующих исследованиях in vitro на микросомах печени человека было установлено, что монтелукаст в терапевтических концентрациях в плазме не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Вклад метаболитов в терапевтическое действие монтелукаста минимален.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых людей составляет в среднем 45 мл/мин. После приема внутрь меченого монтелукаста 86% препарата выделялось в течение 5 дней кишечником и < 0.2% - почками. Совместно с рассчитанной биодоступностью монтелукаста после приема внутрь эти результаты свидетельствуют о том, что препарат и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, не требуется коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Для пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

— в качестве дополнительной терапии для лечения персистирующей бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести у пациентов, заболевание которых не контролируется приемом ингаляционных ГКС и используемые при необходимости бета-агонисты кратковременного действия не обеспечивают должного клинического эффекта (таблетки жевательные 4 мг и 5 мг, таблетки 10 мг);

— профилактика бронхиальной астмы, преобладающим компонентом которой является бронхоспазм, возникающий на фоне физической нагрузки (таблетки жевательные 4 мг и 5 мг, таблетки 10 мг);

— альтернативная терапия низким дозам ингаляционных ГКС для пациентов с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести без выраженных приступов в предшествующий период, требующих перорального приема ГКС; для пациентов, не способных применять ингаляционные ГКС (таблетки жевательные 4 мг и 5 мг);

— облегчение симптомов аллергического ринита у пациентов, которым Синглон^® назначен для лечения бронхиальной астмы (таблетки 10 мг).

Взрослым и подросткам в возрасте 15 лет и старше для лечения бронхиальной астмы или бронхиальной астмы и сопутствующего сезонного аллергического ринита внутрь независимо от приема пищи назначают по 10 мг (1 таб. ежедневно вечером).

Доза для детей в возрасте 2-5 лет: 1 жевательная таблетка 4 мг ежедневно вечером, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Коррекции дозы в пределах данной возрастной группы не требуется.

Доза для детей в возрасте 6-14 лет: 1 жевательная таблетка 5 мг ежедневно вечером за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Коррекции дозы в пределах данной возрастной группы не требуется.

Общие рекомендации

Терапевтическое действие препарата на симптомы, связанные с бронхиальной астмой, проявляется в течение одного дня. Пациенту следует продолжать прием как в периоды контролируемого течения бронхиальной астмы, так и в периоды ухудшения течения заболевания.

Доза препарата одинакова для пациентов женского и мужского пола.

Синглон^® в качестве альтернативной терапии низким дозам ингаляционных ГКС при персистирующей бронхиальной астме легкой степени тяжести: препарат не рекомендуется назначать в качестве монотерапии пациентам с персистирующей бронхиальной астмой средней степени тяжести. Применение препарата Синглон^® в форме таблеток жевательных 4 мг и 5 мг у детей с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести в качестве альтернативной терапии приему низких доз ингаляционных ГКС должно рассматриваться только для тех пациентов, у которых в недавнем прошлом отсутствовали серьезные приступы бронхиальной астмы, требующие приема пероральных ГКС, или тех пациентов, которые не способны использовать ингаляционные ГКС. Под персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести подразумеваются симптомы бронхиальной астмы, возникающие чаще чем 1 раз в неделю, но реже чем 1 раз в день; симптомы, возникающие в ночное время чаще, чем 2 раза в месяц, но реже чем 1 раз в неделю при нормальной функции легких между событиями. Если в период врачебного наблюдения (обычно в течение одного месяца) не удается обеспечить удовлетворительный контроль симптомов бронхиальной астмы, следует рассмотреть необходимость в дополнительном или ином противовоспалительном лечении, базирующемся на пошаговой терапии бронхиальной астмы. За пациентами осуществляется периодическое наблюдение для контроля симптомов бронхиальной астмы.

Терапия Синглоном в комбинации с другими препаратами для лечения бронхиальной астмы: если препарат назначен на фоне приема ингаляционных ГКС, не следует резко заменять ингаляционные ГКС Синглоном.

Синглон^® в форме таблеток 10 мг назначается для лечения бронхиальной астмы в качестве дополнительной терапии пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды и применяемые по необходимости бета-агонисты кратковременного действия не обеспечивают клинический контроль заболевания. При этом ингаляционные кортикостероиды нельзя заменять Синглоном.

У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют.

Взрослым и пациентам в возрасте от 15 лет препарат назначают в форме таблеток 10 мг.

Детям в возрасте 6-14 лет препарат назначают в форме жевательных таблеток 5 мг, детям в возрасте 2-5 лет - в форме жевательных таблеток 4 мг.

Безопасность и эффективность препарат Синглон^® в форме жевательных таблеток 4 мг для детей в возрасте до 2 лет не установлена.

В клинических исследованиях были описаны следующие неблагоприятные реакции, которые обычно (>1/100, <1/10) наблюдались у пациентов, получавших монтелукаст с большей частотой возникновения по сравнению с пациентами в группе плацебо:

При продолжительном лечении в ходе клинических исследований с ограниченным числом пациентов (до 2 лет для взрослых и до 12 мес для пациентов в возрасте 6-14 лет) профиль безопасности препарата не изменялся.

В ходе постмаркетингового исследования были выявлены следующие неблагоприятные реакции:

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: повышенная склонность к кровотечениям.

Со стороны психики: нарушения сна, включая ночные кошмары, галлюцинации, психомоторная гиперактивность (включая раздражительность, беспокойство, возбуждение, включая агрессивное поведение, и тремор), депрессия и бессонница.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружения, парестезия/гиперестезия, припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота и рвота, повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ), холестатический гепатит.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию; эозинофильные инфильтраты печени; ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны кожных покровов: экхимозы, зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, включая спазмы мышц.

Общие реакции: астения/усталость, дискомфорт, отек. В очень редких случаях на фоне приема монтелукаста у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, развивается синдром Черджа-Стросса.

— повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: беременность и период лактации.

Пациентам не следует принимать Синглон^® для купирования острых приступов бронхиальной астмы; для этой цели необходимо иметь подходящее быстро эффективное, легко доступное противоастматическое средство. При возникновении приступа рекомендуется использовать ингаляционные бета-агонисты. При увеличении потребности в использовании бета-агонистов кратковременного действия пациентам следует как можно быстрее обратиться к врачу.

Нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные ГКС препаратом Синглон^® в форме таблеток жевательных.

Нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные ГКС препаратом Синглон^® в форме таблеток.

Отсутствуют данные, свидетельствующие о возможности снижения дозы пероральных ГКС при сопутствующем применении Синглона.

В редких случаях у пациентов, принимающих препараты для лечения бронхиальной астмы, включая Синглон^®, может возникнуть системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими проявлениями васкулита и синдрома Черджа-Стросса; в этом случае применяют системные ГКС. Такие случаи обычно, но не всегда, связаны с уменьшением дозы или отменой пероральных ГКС. Нельзя ни исключить, ни подтвердить вероятность того, что прием антагонистов лейкотриеновых рецепторов может быть связан с возникновением синдрома Черджа-Стросса. Врачи должны быть осведомлены относительно возможности возникновения у их пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, нарастания легочных симптомов, осложнений со стороны сердца и/или невропатии. Пациенты, у которых возникли вышеперечисленные симптомы, должны пройти повторное обследование, а режимы их лечения должны быть пересмотрены.

Синглон^® в форме жевательных таблеток содержат аспартам - источник фенилаланина. Пациентам с фенилкетонурией следует иметь в виду, что каждая жевательная таблетка 4 мг содержит 1.2 мг аспартама, а каждая жевательная таблетка 5 мг - 1.5 мг.

Прием препарата Синглон^® не влияет на необходимость избегать приема ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и других НПВС пациентам с бронхиальной астмой с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Не следует назначать Синглон^® 10 мг пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Предполагается, что Синглон^® не влияет на способность пациентов к управлению автомобилем или другими механизмами. Однако следует соблюдать осторожность, т.к. во время лечения в очень редких случаях у пациентов отмечалась сонливость.

Симптомы: боли в животе, сонливость, жажда, головная боль, рвота, психомоторная гиперактивность.

Лечение: симптоматическое. Отсутствуют данные о возможности выведения монтелукаста при перитонеальном диализе или гемодиализе.

Монтелукаст можно применять совместно с другими препаратами, традиционно назначаемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы. В исследованиях по выявлению взаимодействия монтелукаст в рекомендованных дозах не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетику следующих лекарств: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

AUC монтелукаста в плазме снижалась примерно на 40% у пациентов, которые принимали монтелукаст и фенобарбитал. Поскольку в метаболизме монтелукаста принимает участие CYP3А4, следует проявлять осторожность, особенно у детей, при применении монтелукаста с такими индукторами CYP3А4 как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

В исследованиях in vitro было установлено, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP2С8. Однако результаты исследования клинического взаимодействия монтелукаста и росиглитазона (пример маркерных субстратов для лекарств, основной метаболизм которых осуществляется ферментом CYP2С8) не выявили ингибирующего действия монтелукаста на CYP2С8 in vivo. Поэтому ожидается, что монтелукаст не будет существенно изменять превращения препаратов, которые метаболизируются с участием данного фермента (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).