Тигацил, пор-к для инфузий 50мг флакон №10

Антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

Механизм развития устойчивости

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости.

Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa (система оттока MexXY-OprM). Микроорганизмы, принадлежащие к Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp., менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам.

Контрольные значения МПК

Ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST).

* Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro в отношении Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.

Установлена эффективность тигециклина для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Поэтому контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для Bacteroides spp. и Clostridium spp., в ряде случаев превышающих 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

К препарату чувствительны грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis^* (включая чувствительные к ванкомицину штаммы), Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы), Enterococcus faecium (включая чувствительные и резистентные к ванкомицину штаммы), Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus* (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae*, группа Streptococcus anginosus* (включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus), Streptococcus pyogenes*, Streptococcus pneumoniae* (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы), группа Streptococci viridans; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii*, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli* (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca*, Klebsiella pneumoniae* (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Klebsiella pneumoniae* (включая штаммы, продуцирующие AmpC), Legionella pneumophila*, Moraxella catarrhalis*, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Salmonella enterica ser. Enteritidis, Salmonella enterica ser. Paratyphi, Salmonella enterica ser. Typhi, Salmonella enterica ser. Typhimurium, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Stenotrophomonas maltophilia; анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis*, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron*, Bacteroides uniformis*, Bacteroides vulgatus*, Clostridium difficile, Clostridium perfringens*, Peptostreptococcus spp., Peptostreptococcus micros*, Porphyromonas spp., Prevotella spp.; атипичные микроорганизмы: Chlamydia pneumoniae*, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycoplasma pneumoniae*.

Микроорганизмы, обладающие собственной устойчивостью: Pseudomonas aeruginosa.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована на чувствительных изолятах по одобренным показаниям к применению.

Всасывание

Поскольку тигециклин вводят в/в, он характеризуется 100% биодоступностью.

Распределение

При концентрациях от 0.1 до 1 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный V_d тигециклина составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через ГЭБ в организме человека отсутствуют.

C_ss^max тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. AUC_{0-12 ч} составила 2349±850 нг×час/мл.

Метаболизм

В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р450.

Выведение

Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после в/в инфузии составляет 24 л/ч. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный T_1/2 из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 ч, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а T_1/2 увеличен на 23% и 43%, соответственно.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин, n=6) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в т.ч. и на фоне гемодиализа. У пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени AUC на 30% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика тигециклина у пациентов пожилого возраста, в целом, не отличалась от других возрастных групп.

Фармакокинетика тигециклина у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.

Клиренс тигециклина не зависит от расы.

Клиренс, в т.ч. нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в т.ч., превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.

Тигециклин показан для лечения следующих инфекций у взрослых пациентов:

— осложненные инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. вызываемые устойчивыми к действию метициллина Staphylococcus aureus. Тигециклин не показан для лечения инфекций, связанных с синдромом диабетической стопы;

— осложненные интраабдоминальные инфекции;

— внебольничная пневмония.

Тигециклин следует использовать в тех ситуациях, когда показано или предполагается, что другие виды лечения не применимы.

При подборе антибактериальных препаратов следует принимать во внимание официальные рекомендации по подбору лечения.

Препарат вводят в/в капельно в течение 30-60 мин.

Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее - по 50 мг через каждые 12 ч.

Курс лечения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях составляет 5-14 дней, при внебольничной пневмонии - 7-14 дней.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией больного на лечение.

Пациентам с легкими и среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) после введения начальной дозы Тигацила 100 мг, в последующем препарат назначают по 25 мг каждые 12 ч; при этом необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию больного на лечение.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлена. Поэтому применение тигециклина у пациентов младше 18 лет не рекомендуется.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Перед применением следует растворить содержимое каждого флакона Тигацила в 0.9% растворе натрия хлорида, 5% растворе декстрозы для инъекций или растворе Рингера лактата в количестве 5.3 мл для получения готового раствора с концентрацией тигециклина 10 мг/мл (5 мл готового раствора содержат 50 мг тигециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6%). Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата.

5 мл готового раствора переносят во флакон с раствором для инфузий емкостью 100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять готовый раствор из 2 флаконов, для дозы 50 мг - из 1 флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для в/в инфузии не должна превышать 1 мг/мл.

Цвет готового раствора должен быть желтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

Готовый раствор Тигацила можно хранить при комнатной температуре не более 24 ч (готовый раствор - во флаконе до 6 ч, оставшееся время - в виде разведенного конечного раствора). Сразу после разведения готового раствора конечный раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 48 ч.

Введение. Тигацил следует вводить в/в через отдельную инфузионную систему или через Т-образный катетер. Если в/в катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов, то его необходимо промыть перед инфузией Тигацила 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер.

Наиболее часто: тошнота (26%) и рвота (18%), которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или 2 день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии Тигацилом чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота.

Классификация побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (≤1/10 000), единичные случаи (спонтанные постмаркетинговые сообщения).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: в единичных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; нечасто - тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; нечасто - острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ACT и АЛТ в сыворотке (повышение активности АЛТ и ACT отмечали чаще после окончания терапии тигециклином); нечасто - желтуха; в единичных случаях - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; в единичных случаях - тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Общие реакции и реакции в месте введения: часто - замедленное заживление ран; нечасто - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности амилазы в сыворотке, повышение азота мочевины крови, гипопротеинемия, гипогликемия.

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к антибиотикам группы тетрациклинов.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо использовать тигециклин только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к препарату. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигециклин может использоваться для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

В клинических исследованиях использования тигециклина для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, осложненных интраабдоминальных инфекций, инфекций диабетической стопы, внебольничной пневмонии и исследований для определения активности в отношении устойчивости патогенов, было отмечено некоторое увеличение уровня общей смертности в группе тигециклина по сравнению с препаратами сравнения. В обобщенном анализе 13 клинических исследований 3 и 4 фазы показатели общей смертности составили 4% (150/3788) в группе тигециклина и 3% (110/3646) в группе, получавшей препараты сравнения. Разница по нескорректированному риску составила 0.9% (95% ДИ 0.1, 1.8). В общем анализе данных исследований, основанных на модели случайных эффектов с весовыми критериями для каждого исследования, разница скорректированного риска была 0.6% (95% ДИ 0.1, 1.2) между группами тигециклина и препаратов сравнения. Причина различий неизвестна, однако нельзя исключать меньшую эффективность и безопасность в сравнении с препаратами сравнения. Это рекомендуется учитывать при выборе антибиотикотерапии.

У пациентов с суперинфекциями, в частности с госпитальной (нозокомиальной) пневмонией, уровень клинических исходов был хуже. Если после начала терапии тигециклином будет выявлено, что очаг инфекции расположен не в коже и мягких тканях, или не интраабдоминально, то следует рассмотреть назначение другой терапии с доказанной эффективностью. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При возникновении суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Использование тигециклина для применения по неутвержденным показаниям не рекомендуется.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин.

Сообщалось о случаях нарушения работы печени, в основном, холестатического плана, в т.ч. о развитии печеночной недостаточности с фатальным исходом. Несмотря на то, что нарушения функции печени возникало в основном у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями и пациентов, принимавших сопутствующие лекарственные препараты, нельзя исключать возможный вклад тигециклина в развитие таких нарушений. Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Нежелательные реакции могут развиваться уже после того, как терапия была завершена.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин может вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии. Поэтому тигециклин должен с осторожностью использоваться у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне приема тигециклина, в некоторых случаях с летальным исходом. Необходимо проявлять осторожность при применении тигециклина у пациентов с подозрением на острый панкреатит (клинические симптомы или соответствующие изменения лабораторных показателей). Известно о случаях развития острого панкреатита у пациентов, не имевших факторов риска развития данного заболевания. Обычно симптомы панкреатита исчезают после отмены препарата. Необходимо учитывать возможность отмены препарата у пациентов с симптомами панкреатита.

Опыт применения тигециклина для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен.

В ходе клинических испытаний применения тигециклина для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, наиболее распространенным типом инфекции у пациентов, принимавших тигециклин, являлся целлюлит (59%), далее - крупные абсцессы (27.5%). К участию в исследованиях не привлекались пациенты с тяжелым основным заболеванием, например, вызванным ослаблением иммунитета, пациенты с пролежнями или пациенты с инфекциями, требующими лечения продолжительностью более 14 дней (например, некротический фасциит). В исследованиях участвовало ограниченное число пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет (20%), заболевания периферических сосудов (7%), употребление наркотиков внутривенно (2%), а также ВИЧ-инфекция (1%). Также существует ограниченный опыт применения тигециклина для лечения инфекций с сопутствующей бактериемией (3%). Ввиду ограниченности данных следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. Результаты крупных исследований пациентов с инфекциями, связанными с синдромом диабетической стопы, показали, что тигециклин был менее эффективным, чем препарат сравнения, следовательно, не рекомендуется использовать тигециклин в таких случаях.

В ходе клинических испытаний применения тигециклина для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, наиболее распространенным типом инфекции у пациентов, принимавших тигециклин, являлся аппендицит (51%), далее - осложненный холецистит (14%), интраабдоминальный абсцесс (10%), перфорация кишечника (10%) и перфорация желудка или двенадцатиперстной кишки менее в течение 24 часов (5%). 76% таких пациентов также имели сопутствующий диффузный перитонит (выявляемый хирургически). В исследовании принимало участие ограниченное число пациентов с тяжелым основным заболеванием, например, вызванным ослаблением иммунитета, и пациентов с оценкой APACHE II >15 (4%) или с выявляемыми хирургически множественными интраабдоминальными абсцессами (10%). Также существует ограниченный опыт применения тигециклина для лечения инфекций с сопутствующей бактериемией (6%). Ввиду ограниченности данных следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

При назначении тигециклина пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями, вследствие прободения кишечника, или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Поскольку тигециклин может удлинять как ПВ/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб.

Развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести отмечено при приеме практически всех антибактериальных препаратов, в т.ч.тигециклина. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае.

Применение тигециклина как и любого и другого антибиотика может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, в том числе грибов. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем.

Результаты исследования применения тигециклина на крысах выявили развитие изменения цвета костей. Использование тигециклина в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Тигацил не следует использовать в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны.

Эффективность и безопасность тигециклина при лечении внебольничной пневмонии была изучена у взрослых в двух рандомизированных, двойных слепых активно контролируемых интернациональных мультицентровых исследованиях.

Эффективность и безопасность тигециклина у пациентов с госпитальной (нозокомиальной) пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. Больные, получающие тигециклин, могут испытывать головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и использованию механизмов

Передозировка препарата Тигацила не описана.

В/в введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты.

Гемодиализ не обеспечивает выведения тигециклина из организма.

При сопутствующем применении Тигацила и варфарина (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, уменьшение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении Тигацила одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль Тигацила.

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс Тигацила. В свою очередь Тигацил вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений.

Тигацил в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (500 мкг с последующим назначением в суточной дозе 250 мкг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении Тигацила совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Совместимость

Тигацил совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При назначении через Т-образный катетер Тигацил растворенный в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы для инъекций совместим с амикацином, добутамином, допамина гидрохлоридом, гентамицином, галоперидолом, раствором Рингера лактата, лидокаина гидрохлоридом, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидина гидрохлоридом, теофиллином и тобрамицином.

Несовместимость

При применении через Т-образный катетер Тигацил несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.