Тирегис-Д, таблетки 40мг 12,5мг упаковка №28

Антигипертензивное средство.

Тирегис-Д - комбинированный препарат, в состав которого входит телмисартан (антагонист рецепторов ангиотензина II) и гидрохлортиазид (тиазидный диуретик). В результате аддитивного действия этих веществ препарат обладает более выраженным гипотензивным эффектом, чем отдельные препараты телмисартана и гидрохлортиазида. Однократный прием Тирегис-Д обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение суток во всем терапевтическом диапазоне доз.

Телмисартан – эффективный специфический антагонист рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа (АТ1). Обладает высоким сродством к подтипу АТ1 рецепторов, через которые реализуется действие ангиотензина. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором; не обладает частичной активностью агониста в отношении АТ1 рецепторов. Селективно и надолго связывается с рецепторами подтипа АТ1. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам ангиотензина, в частности, АТ2 и другим, менее изученным, подтипам. Функция этих рецепторов неизвестна. Не установлено, имеет ли место избыточная стимуляция этих рецепторов ангиотензином II при повышении его уровней под действием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона и не снижает уровень ренина в плазме крови; не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (кининаза II), инактивирующий брадикинин. Таким образом, телмисартан не будет потенцировать нежелательные эффекты, опосредованные действием брадикинина.

У здоровых добровольцев телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение АД, вызванное ангиотензином II. Ингибирующее действие препарата сохраняется более 24 часов и фиксируется даже спустя 48 часов.

После приема первой дозы телмисартана гипотензивный эффект постепенно развивается в течение 3 часов. Максимальное снижение АД обычно отмечается через 4-8 недель терапии; гипотензивный эффект сохраняется при длительном приеме препарата. По данным амбулаторного измерения АД, гипотензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема телмисартана, включая последние 4 часа перед приемом очередной дозы препарата. Эти наблюдения подтверждаются при измерениях АД в момент максимального эффекта и сразу перед приемом очередной дозы (в плацебо-контролируемых клинических исследованиях отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному после приема 40 и 80 мг телмисартана сохранялось на уровне более 80%).

У пациентов с артериальной гипертонией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не влияя на частоту пульса. По гипотензивному эффекту телмисартан сравним с наиболее известными гипотензивными препаратами других классов (продемонстрировано в клинических исследованиях сравнительной эффективности телмисартана и следующих препаратов: амлодипин, атенолол, эналаприл, гидрохлортиазид и лизиноприл).

Дозировка 80 мг/25 мг:

В ходе двойного слепого контролируемого клинического исследования среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию дозировкой 80 мг/12.5 мг (n=687 пациентов, отобранных для оценки эффективности), у пациентов, принимающих дозировку 80 мг/25 мг, наблюдали возрастающий гипотензивный эффект (снижение САД и ДАД на 2.7 и 1.6 мм. рт. ст., соответственно) по сравнению с теми, кто продолжал прием препарата в дозировке 80 мг/12.5 мг (разница скорректированных средних изменений исходных значений). В дальнейшем дополнительном исследовании показано еще более выраженное снижение АД на фоне приема дозировки 80 мг/25 мг (итоговое общее снижение АД составило 11.5 (САД) и 9.9 (ДАД) мм. рт. ст.).

По данным сводного анализа результатов двух сходных восьминедельных исследований сравнительной эффективности комбинаций телмисартан/гидрохлоротиазид (80 мг/25 мг) и валсартан/гидрохлоротиазид (160 мг/25 мг) (n=2 121 пациентов, отобранных для оценки эффективности) комбинация телмисартана и гидрохлоротиазида вызывала значимо больший гипотензивный эффект (2.2 (САД) и 1.2 (ДАД) мм. рт. ст.) (разница скорректированных средних изменений исходных значений).

При внезапном прекращении приема телмисартана артериальное давление постепенно, в течение нескольких дней, возвращается к исходному уровню без эффекта «рикошетной» гипертензии.

В условиях клинических исследований с прямым сравнением телмисартана и иАПФ частота сухого кашля была значимо ниже на фоне приема телмисартана.

В ходе исследования PRoFESS («Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes», «Эффективная схема вторичной профилактики повторных инсультов») с участием пациентов 50 лет и старше, недавно перенесших инсульт, наблюдали повышенную частоту развития сепсиса на фоне приема телмисартана по сравнению с плацебо: 0.70% по сравнению с 0.49% [ОР 1.43 (95% ДИ 1.00-2.06)]; кроме того, у пациентов, принимавших телмисартан, наблюдалась повышенная частота сепсиса с летальным исходом: 0.33% по сравнению с 0.16% в группе плацебо [ОР 2.07 (95% ДИ 1.14 - 3.76)]. В настоящее время неизвестно, явилось ли это случайным совпадением или было обусловлено неустановленными механизмами.

Влияние телмисартана на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых болезней и осложнений не изучено.

Гидрохлоротиазид относится к группе тиазидных диуретиков. Механизм гипотензивного действия этих препаратов изучен не полностью. Известно, что они влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлоридов в относительно равных количествах. В результате диуретического действия гидрохлортиазида снижается объем плазмы крови, повышается активность ренина в плазме и секреция альдостерона, что приводит к увеличению потери калия и бикарбонатов с мочой, сопровождающемуся снижением уровня калия в сыворотке крови. При одновременном приеме телмисартана потери калия, вызванные тиазидными диуретиками, уменьшаются, вероятно, за счет ингибирования РААС. Диуретическое действие гидрохлоротиазида развивается через 2 часа после приема препарата; максимальный эффект наблюдается примерно через 4 часа. Длительность диуретического эффекта составляет 6-12 часов.

В эпидемиологических исследованиях показано, что длительный прием гидрохлоротиазида снижает риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых болезней и осложнений.

Влияние фиксированной комбинации телмисартан/гидрохлортиазид на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых болезней и осложнений не изучено.

Гидрохлоротиазид не влияет на фармакокинетику телмисартана (и наоборот) при совместном применении у здоровых добровольцев.

Всасывание

Телмисартан: максимальные концентрации в крови достигаются через 0.5-1.5 часа после перорального приема препарата. Абсолютная биодоступность в дозе 40 мг – 42%, 160 мг – 58%. Прием пищи незначительно снижает биодоступность телмисартана (после приема таблетки 40 мг с пищей значение AUC (площадь под кривой концентрация-время)) снижался примерно на 6%, а дозы 160 мг - на 19%). Спустя 3 часа концентрация телмисартана в плазме крови после приема препарата с пищей не отличается от таковой после приема на голодный желудок. Незначительное уменьшение AUC не должно приводить к снижению терапевтического эффекта. В диапазоне доз 20-160 мг, фармакокинетика пероральной формы телмисартана носит нелинейный характер; с повышением дозы отмечается более чем пропорциональное увеличение концентрации телмисартана в плазме крови (C_max и AUC). При повторном применении телмисартан не накапливается в плазме крови в значимых количествах.

Гидрохлоротиазид: максимальные концентрации гидрохлоротиазида достигаются через 1.0-1.3 часа после перорального приема комбинации телмисартан/гидрохлоротиазид. Абсолютная биодоступность, оцениваемая по данным кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида, составляет около 60%.

Распределение

Телмисартан в значительной степени (более чем на 99.5%) связывается с белками плазмы крови: преимущественно, альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Кажущийся объем распределения телмисартана составляет около 500 литров, что указывает на дополнительное связывание с тканями.

Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 68%; кажущийся объем распределения – 0.83 - 1.14 л/кг.

Биотрансформация

Телмисартан конъюгирует с глюкуроновой кислотой, образуя фармакологически неактивный ацилглюкуронид. Глюкуронид – единственный метаболит телмисартана, определяемый у человека. После однократного приема телмисартана, меченого ¹⁴C, около 11% радиоактивности в плазме приходится на глюкуронид. Изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме телмисартана.

Гидрохлоротиазид у человека не метаболизируется.

Выведение

Телмисартан: после внутривенного или перорального введения телмисартана, меченого ¹⁴C, большая часть исходной дозы (более 97%) выводилась с желчью, а затем с калом, и лишь незначительные количества препарата обнаруживались в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального приема составляет более 1500 мл/мин. Конечный период полувыведения – более 20 часов. Гидрохлоротиазид выводится почками практически в неизмененном виде. Около 60% дозы, принятой внутрь, выводится в течение 48 часов. Почечный клиренс – около 250 - 300 мл/мин. Конечный период полувыведения – 10-15 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилой возраст

Фармакокинетика телмисартана у пожилых людей и взрослых моложе 65 лет не отличается.

Половая принадлежность

У женщин концентрации телмисартана в плазме крови в целом в 2-3 раза выше, чем у мужчин. Однако в ходе клинических исследований не отмечено значимого усиления гипотензивного эффекта телмисартана или увеличения частоты ортостатической гипотензии у женщин. Коррекции дозы препарата не требуется. Также наблюдалась тенденция к более высоким плазменным концентрациям гидрохлоротиазида у женщин. Эти результаты не имеют клинической значимости.

Нарушение функции почек

Почечная экскреция не влияет на клиренс телмисартана. Небольшой опыт применения препарата при нарушениях функции почек легкой и умеренной степени (клиренс креатинина 30 - 60 мл/мин, в среднем, около 50 мл/мин) не указывает на необходимость коррекции дозы при снижении функции почек. Телмисартан не удаляется из организма при гемодиализе. При нарушении функции почек выведение гидрохлоротиазида замедляется. В стандартном исследовании среди пациентов со средним значением клиренса креатинина 90 мл/мин отмечалось увеличение конечного периода полувыведения гидрохлортиазида. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью период полувыведения составляет около 34 часов.

Нарушение функции печени

В ходе исследований фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени выявлено увеличение абсолютной биодоступности вплоть до 100%. Период полувыведения не изменяется.

— Лечение эссенциальной гипертензии.

Таблетки Тирегис-Д, содержащие фиксированную комбинацию гипотензивных препаратов (40мг телмисартана/12.5мг гидрохлоротиазида), применяют для лечения взрослых пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля артериального давления при монотерапии телмисартаном.

Таблетки Тирегис-Д, содержащие фиксированную комбинацию гипотензивных препаратов (80мг телмисартана/12.5мг гидрохлоротиазида), применяют для лечения взрослых пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля артериального давления при монотерапии телмисартаном.

Таблетки Тирегис-Д, содержащие фиксированную комбинацию гипотензивных препаратов (80мг телмисартана/25мг гидрохлоротиазида), применяют для лечения взрослых пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля артериального давления на фоне приема таблеток Тирегис-Д с дозировкой 80мг/12.5мг, а также у взрослых пациентов после стабилизации артериального давления на фоне приема телмисартана и гидрохлоротиазида в виде отдельных препаратов.

Режим дозирования

Тирегис-Д рекомендуется назначать пациентам, у которых не удается достичь адекватного контроля артериального давления (АД) при монотерапии телмисартаном. Чтобы подобрать нужную дозировку фиксированной комбинации в составе Тирегис-Д, рекомендуется сначала подобрать дозы телмисартана и гидрохлоротиазида в виде отдельных препаратов. Можно также переходить на прием Тирегис-Д сразу после монотерапии, если это клинически оправдано.

Дозировка 40мг/12.5мг:

— Пациентам, у которых не удается достичь адекватного контроля АД на фоне монотерапии телмисартаном (40 мг/сутки), назначают по 1 таблетке Тирегис-Д (40мг/12.5мг) в сутки.

Дозировка 80мг/12.5мг:

— Пациентам, у которых не удается достичь адекватного контроля АД на фоне монотерапии телмисартаном (80 мг/сутки), назначают по 1 таблетке Тирегис-Д (80мг/12.5мг) в сутки

Дозировка 80мг/25мг:

— Пациентам, у которых не удается достичь адекватного контроля АД на фоне приема таблеток Тирегис-Д с дозировкой 80мг/12.5мг, а также после стабилизации артериального давления на фоне приема телмисартана и гидрохлоротиазида в виде отдельных препаратов, назначают по 1 таблетке Тирегис-Д (80мг/25мг) в сутки.

Тирегис-Д выпускается в дозировках 40мг/12.5мг, 80мг/12.5мг и 80мг/25мг.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

На фоне лечения рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек (см. раздел Особые указания).

При нарушении функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2) противопоказано одновременное применение телмисартана и алискирена (см. раздел Противопоказания).

Пациенты с нарушениями функции печени

При легких и умеренных нарушениях функции печени суточная дозировка Тирегис-Д не должна превышать 40 мг/12.5 мг (один раз в сутки). Тирегис-Д не показан к применению при тяжелых нарушениях функции печени. При нарушении функции печени следует с осторожностью назначать тиазидные диуретики (см. раздел Особые указания).

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность телмисартана/гидрохлоротиазида у детей и подростков до 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способ применения

Таблетки Тирегис-Д применяют внутрь, один раз в сутки, запивая водой. Таблетки можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Краткая характеристика профиля безопасности
На фоне применения препарата чаще всего сообщалось о головокружении. В редких случаях возникал серьезный ангионевротический отек (отек Квинке) (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Дозировки 40 мг/12.5 мг и 80 мг/12.5 мг:
В рандомизированных контролируемых исследованиях с участием 1471 пациентов, получавших монотерапию телмисартаном (636) или телмисартан с гипотиазидом (835), группы были сравнимы по общей частоте неблагоприятных побочных реакций (НПР). Частота НПР не зависела от дозы и не коррелировала с полом, возрастом и расовой принадлежностью пациентов.

Дозировка 80 мг/25 мг:

Общая частота и характеристика НПР, зарегистрированных на фоне лечения комбинацией телмисартана и гидрохлортиазида с дозировкой 80 мг/25 мг, была сравнима с таковой при назначении дозировки 80 мг/12.5 мг. Частота НПР не зависела от дозы и не коррелировала с полом, возрастом и расовой принадлежностью пациентов.

Далее представлены данные по всем клиническим исследованиям с указанием НПР на фоне приема комбинации телмисартан-гидрохлоротиазид, частота которых значимо превышала таковую в группе плацебо (p≤0.05). НПР распределены по классам систем органов (КСО). На фоне лечения телмисартаном/гидрохлоротиазидом могут возникать побочные реакции, описанные при назначении отдельных компонентов препарата, но не возникавшие в ходе клинических исследований.

Внутри КСО побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы, выделенной по частоте возникновения, побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редко: Бронхит, фарингит, синусит

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: Обострение или активация системной красной волчанки¹

Нарушения питания и обмена веществ:

Нечасто: Гипокалиемия

Редко: Гиперурикемия, гипонатриемия

Психические нарушения:

Нечасто: Тревожность

Редко: Депрессия

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: Головокружение

Нечасто: Синкопальные состояния, парестезии

Редко: Бессонница, нарушения сна

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко: Зрительные нарушения, нечеткость зрения

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия:

Нечасто: Вертиго

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: Тахикардия, аритмии

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто: Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: Одышка

Редко: Дыхательная недостаточность (в том числе, на фоне пневмонита и отека легких)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Нечасто: Диарея, сухость во рту, повышенное газообразование

Редко: Боли в животе, запоры, диспепсия, рвота, гастрит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: Нарушение функции печени/заболевания печени²

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Редко: Ангионевротический отек (отек Квинке) (в том числе, со смертельным исходом), эритема, зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: Боли в пояснице, мышечные спазмы, миалгия

Редко: Артралгия, мышечные судороги, боли в конечностях

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы:

Нечасто: Эректильная дисфункция

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто: Боли в грудной клетке

Редко: Гриппоподобный синдром, боли

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто: Повышение уровня мочевой кислоты в крови

Редко: Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение активности «печеночных ферментов»

¹ На основании сообщений, полученных в период пострегистрационного применения препарата

² Подробное описание см. в подразделе «Описание отдельных случаев неблагоприятных реакций»

Дополнительные сведения по действующим веществам:

На фоне лечения телмисартаном/гидрохлоротиазидом могут возникать НПР, описанные при назначении монотерапии телмисартаном и гидрохлоротиазидом, но не возникавшие в ходе клинических исследований с препаратом Тирегис-Д.

Телмисартан

Неблагоприятные реакции в группах плацебо и телмисартана были сопоставимы по частоте.

Общая частота НПР на фоне приема телмисартана в условиях плацебо-контролируемых исследований как правило была сопоставима с плацебо (41.4% и 43.9%, соответственно). Далее приводятся данные по всем клиническим исследованиям среди пациентов с артериальной гипертоний, принимавших телмисартан, а также среди пациентов 50 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: Инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, в том числе, цистит

Редко: Сепсис, в том числе, с летальным исходом³

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто: Анемия

Редко: Эозинофилия, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: Повышенная чувствительность, анафилактические реакции

Нарушения питания и обмена веществ:

Нечасто: Гиперкалиемия

Редко: Гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом)

Нарушения со стороны нервной системы:

Редко: Сонливость

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: Брадикардия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто: Кашель

Очень редко: Интерстициальное заболевание легких³

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Редко: Неприятные ощущения в области желудка

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Редко: Экзема, лекарственный дерматит, токсидермия

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Редко: Артроз, боль в сухожилиях

Нарушения со стороны мочевыделительной системы:

Нечасто: Нарушение функции почек (в том числе, острая почечная недостаточность)

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто: Астения

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

Редко: Снижение уровня гемоглобина

³ Подробное описание см. в подразделе «Описание отдельных случаев неблагоприятных реакций».

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид может вызвать или усугубить гиповолемию, что в свою очередь может привести к нарушениям электролитного баланса (см. раздел Особые указания).

При монотерапии гидрохлортиазидом зафиксированы следующие неблагоприятные реакции, частота которых не установлена:

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Частота неизвестна: Сиалоаденит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Частота неизвестна: Апластическая анемия, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна: Анафилактические реакции, повышенная чувствительность к препарату

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Частота неизвестна: Неадекватный контроль сахарного диабета

Нарушения питания и обмена веществ:

Частота неизвестна: Анорексия, снижение аппетита, нарушения баланса электролитов, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиповолемия

Нарушения психики:

Частота неизвестна: Беспокойство

Нарушения со стороны нервной системы:

Частота неизвестна: Головокружение

Нарушения со стороны органа зрения:

Частота неизвестна: Ксантопсия, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Частота неизвестна: Некротизирующий васкулит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частота неизвестна: Панкреатит, неприятные ощущения в области желудка

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Частота неизвестна: Гепатоцеллюлярная желтуха, холестатическая желтуха

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Частота неизвестна: Волчаночноподобный синдром, реакции светочувствительности, кожный васкулит, токсический эпидермальный некролиз

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Частота неизвестна: Слабость

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: Интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, глюкозурия

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Частота неизвестна: пирексия

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

Частота неизвестна: Повышение уровня триглицеридов в крови

Описание отдельных неблагоприятных реакций:

Нарушения функции печени /заболевание печени

Случаи нарушения функции печени /заболевания печени в период пострегистрационного применения телмисартана чаще всего возникали у японских пациентов, которые более подвержены подобным реакциям.

Сепсис

В ходе исследования PRoFESS наблюдали повышенную частоту возникновения сепсиса на фоне применения телмисартана (по сравнению с плацебо). В настоящее время неизвестно, явилось ли это случайным совпадением или было обусловлено неустановленными механизмами (см. раздел Фармакологическое действие).

Интерстициальное заболевание легких

В ходе пострегистрационного применения телмисартана сообщалось о случаях развития интерстициального заболевания легких во время приема препарата, однако причинно-следственная связь не установлена.

Сообщение о случаях неблагоприятных побочных реакций

В период пострегистрационного применения важна любая информация о возможных НПР, поскольку подобные сообщения помогают оценивать профиль безопасности препарата. Сотрудники сферы здравоохранения должны сообщать о любых подозрениях на НПР через систему Фармаконадзора государства.

— Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ.

— Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (гидрохлоротиазид относится к производным сульфонамида).

— Второй и третий триместры беременности (см. разделы Особые указания и Беременность и лактация).

— Холестаз и обструктивные поражения желчных путей.

— Выраженные нарушения функции печени.

— Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

— Рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия.

При сахарном диабете или нарушении функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2) противопоказано одновременное применение телмисартана и алискирена (см. разделы Режим дозирования, Особые указания и Лекарственное взаимодействие).

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II противопоказаны при беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается жизненно необходимым, женщин, планирующих беременность, переводят на альтернативный гипотензивный препарат, профиль безопасности которого у беременных хорошо изучен. При установлении беременности необходимо немедленно отменить антагонисты рецепторов ангиотензина II и, при необходимости, назначить альтернативную терапию (см. разделы Противопоказания и Беременность и лактация).

Нарушение функции печени

Поскольку телмисартан выводится, главным образом, с желчью, Тирегис-Д противопоказан при холестазе, обструктивных поражениях желчных протоков и тяжелой печеночной недостаточности (см. раздел Противопоказания). При вышеперечисленных состояниях печеночный клиренс телмисартана может понизиться.

Кроме того, Тирегис-Д с осторожностью назначают при нарушениях функции печени или прогрессирующем заболевании печени, поскольку даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы у этих пациентов. Опыт клинического применения телмисартана/гидрохлоротиазида при нарушениях функции печени отсутствует.

Вазоренальная артериальная гипертензия

На фоне приема препаратов, влияющих на функцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки увеличивается риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки

Тирегис-Д не следует назначать при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. раздел Противопоказания). Опыт применения комбинированного препарата с телмисартаном и гидрохлоротиазидом у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствует. Поскольку опыт применения комбинированного препарата с телмисартаном и гидрохлоротиазидом при легких и умеренных нарушениях функции почек ограничен, у таких пациентов во время лечения рекомендуется регулярно контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. На фоне приема тиазидных диуретиков у пациентов с нарушением функции почек может развиться азотемия.

Внутрисосудистая гиповолемия

У пациентов с дефицитом объема циркулирующей крови и/или натрия, вызванным интенсивным применением диуретиков, ограничением соли в рационе, диареей или рвотой, возможно развитие симптоматической гипотензии, особенно, после приема первой таблетки препарата. В связи с этим не рекомендуется принимать Тирегис-Д до компенсации этих нарушений.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

При сахарном диабете или нарушении функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) противопоказано одновременное применение телмисартана и алискирена (см. раздел Противопоказания). Вследствие фармакологического ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), особенно, при сочетанном применении ингибиторов РААС, сообщалось о развитии артериальной гипотензии, синкопальных состояний, гиперкалиемии и нарушении функции почек (вплоть до острой почечной недостаточности) у восприимчивых лиц. В связи с этим следует избегать двойной блокады (т.е. назначения телмисартана в сочетании с другими ингибиторами РААС). При необходимости применения двух ингибиторов РААС рекомендуется тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Другие состояния, связанные со стимуляцией активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

При назначении ингибиторов РААС пациентам, тонус сосудов и функция почек которых зависят, преимущественно, от активности РААС (например, при тяжелой застойной сердечной недостаточности или хронического заболевания почек, в том числе, стеноза почечных артерий), сообщалось о развитии острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии и, изредка, острой почечной недостаточности (см. раздел Побочное действие).

Первичный гиперальдостеронизм

Как правило, гипотензивная терапия ингибиторами РААС неэффективна при первичном гиперальдостеронизме. В связи с этим не рекомендуется назначать Тирегис-Д этой категории пациентов.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими вазодилататорами, следует соблюдать осторожность при назначении Тирегис-Д пациентам со стенозом аортального или митрального клапана, а также обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Влияние на обмен веществ и эндокринную систему

Тиазидные диуретики могут нарушать толерантность к глюкозе; телмисартан, наоборот, может вызывать гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные сахароснижающие средства (ПССС). В связи с этим следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, изменять дозу инсулина или ПССС. На фоне применения тиазидов может манифестировать латентный сахарный диабет.

Хотя прием тиазидных диуретиков связывают с увеличением уровня холестерина и триглицеридов, при лечении дозой гидрохлоротиазида 12.5 мг, содержащейся в препарате телмисартан/гидрохлоротиазид, сообщалось об отсутствии или минимальной выраженности подобных эффектов. У некоторых пациентов тиазидные диуретики могут провоцировать развитие гиперурикемии или манифестной формы подагры.

Нарушение электролитного баланса

Как и в случае с другими препаратами с мочегонным действием, у таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид и другие тиазидные диуретики могут вызывать нарушения водно-электролитного равновесия (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). Симптомами водно-электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, астения, заторможенность, сонливость, беспокойство, боли или судороги в мышцах, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота) (см. раздел Противопоказания).

- Гипокалиемия

Телмисартан уменьшает выраженность гипокалиемии, вызванной тиазидными диуретиками. Риск гипокалиемии возрастает при сопутствующем циррозе печени, на фоне интенсификации диуреза, у пациентов, недополучающих электролиты с пищей, при сопутствующем применении глюкокортикостероидов или препаратов адренокортикотропного гормона (АКТГ) (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

- Гиперкалиемия

В свою очередь, телмисартан в составе Тирегис-Д может вызывать гиперкалиемию, связанную с антагонистической активностью по отношению к рецепторам ангиотензина II (AT1). Клинически значимых случаев гиперкалиемии при лечении телмисартаном/ гидрохлоротиазидом не зарегистрировано; к факторам риска гиперкалиемии относят сахарный диабет, почечную и/или сердечную недостаточность. При лечении препаратом Тирегис-Д следует с осторожностью использовать калийсберегающие диуретики, препараты калия или калийсодержащие заменители соли (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

- Гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз

Нет сведений о том, что телмисартан/гидрохлоротиазид способен уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызванную применением диуретиков. Гипохлоремия как правило не выражена и не требует коррекции.

- Гиперкальциемия

Даже при отсутствии нарушений кальциевого обмена в анамнезе тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция с мочой, а также вызывать временное незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом течении гиперпаратиреоза. В таком случае следует прекратить прием тиазидных диуретиков до определения функционального статуса паращитовидных желез.

- Гипомагниемия

Установлено, что тиазидные диуретики увеличивают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

Этнические особенности

Гипотензивное действие телмисартана и других антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть менее эффективно у пациентов негроидной расы, по сравнению с представителями других рас. Возможная причина – преобладание низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертонией.

Другое

Как и при лечении другими гипотензивными препаратами, необходимо помнить, что при избыточном снижении АД у пациентов с ишемическим поражением сердечно-сосудистой системы может возникать инфаркт миокарда или инсульт.

Общие сведения

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать и в отсутствие отягощенного аллергического анамнеза или бронхиальной астмы, но чаще они развиваются именно у таких пациентов с аллергическими реакциями или бронхиальной астмой. При лечении тиазидными диуретиками, в том числе, гидрохлоротиазидом, сообщалось о случаях обострения или активации системной красной волчанки (СКВ).

Кроме того, имеются сообщения о развитии реакций светочувствительности на фоне лечения тиазидными диуретиками (см. раздел Побочное действие). При развитии подобной реакции следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать открытые поверхности тела от солнца или искусственных UVA-лучей.

Острая миопия и закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являющийся производным сульфонамида, способен вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой транзиторной миопии и закрытоугольной глаукоме. Проявления этих состояний включают внезапное снижение зрения или боль в глазных яблоках спустя несколько часов или недель после начала гипотензивной терапии. При отсутствии лечения закрытоугольная глаукома может приводить к полной потере зрения. Основной лечебной мерой является немедленное прекращение приема гидрохлоротиазида. Если после этого сохраняется повышение внутриглазного давления, следует своевременно начать консервативное лечение или провести хирургическое вмешательство. Фактором риска закрытоугольной глаукомы при лечении гидрохлоротиазидом является анамнез аллергических реакций на сульфонамиды или пенициллин.

Данные доклинических исследований по безопасности

При совместном применении телмисартана и гидрохлоротиазида в дозах, сопоставимых с дозами терапевтического диапазона у человека, у нормотензивных крыс и собак наблюдали те же эффекты, что и при изолированном введении этих препаратов. Данные по токсикологии не имеют клинической значимости для человека.

Дозировка 80мг/25мг:

Отдельных исследований с препаратом, содержащим фиксированную дозу 80мг/25мг, не проводилось. По результатам предыдущих доклинических исследований, при совместном применении телмисартана и гидрохлоротиазида в дозах, сопоставимых с дозами терапевтического диапазона у человека, у нормотензивных крыс и собак наблюдали те же эффекты, что и при изолированном введении этих препаратов. Данные по токсикологии не имеют клинической значимости для человека.

В предыдущих доклинических исследованиях с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II описаны следующие токсические эффекты: снижение показателей красной крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит), изменение почечной гемодинамики (повышение азота мочевины крови и креатинина), повышенная активность ренина в плазме крови, гипертрофия/гиперплазия юкстагломерулярных клеток Гурмагтига и поражение слизистой оболочки желудка. Поражение желудка предотвращали или уменьшали посредством перорального введения раствора NaCl и группового размещения животных. У собак наблюдали расширение и атрофию почечных канальцев. Эти нарушения считают последствием фармакологического действия телмисартана.

Четких доказательств тератогенного действия не получено; однако при введении токсичных доз телмисартана наблюдали более низкую массу тела и задержку открытия глаз в постнатальном периоде. В условиях in vitro телмисартан не проявлял мутагенной и кластогенной активности; в исследованиях на крысах и мышах канцерогенного эффекта не выявлено. В условиях некоторых экспериментальных моделей получены неоднозначные данные по генотоксическому и канцерогенному действию гидрохлортиазида. Однако большой опыт применения гидрохлоротиазида у человека не указывает на повышенную частоту опухолевых заболеваний в связи с применением препарата.

Потенциал фетотоксического действия комбинации телмисартан/гидрохлоротиазид описан в разделе Беременность и лактация.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами

Необходимо помнить, что на фоне приема Тирегис-Д и подобных ему гипотензивных препаратов могут возникать такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость.

Клинические данные по передозировке телмисартана ограничены. Степень удаления гидрохлортиазида при проведении гемодиализа не установлена.

Симптомы

Наиболее выраженными симптомами при передозировке телмисартана являются артериальная гипотензия и тахикардия; кроме того, сообщалось о развитии брадикардии, головокружения, рвоты, повышения уровня креатинина в сыворотке крови и острой почечной недостаточности. Передозировка гидрохлоротиазидом сопровождается потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия), а также гиповолемией вследствие избыточного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к возникновению мышечных спазмов и/или усугублению нарушений ритма, вызванных сопутствующим применением гликозидов наперстянки или определенных антиаритмических средств.

Лечение

Телмисартан не выводится при гемодиализе. Следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Тактика лечения зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и выраженности симптоматики. Рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Также может быть эффективным применение активированного угля. Следует как можно чаще контролировать уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови. При развитии артериальной гипотензии пациента укладывают на спину и в срочном порядке восполняют объем электролитов и жидкости, используя соответствующие растворы.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Одновременное применение телмисартана и алискирена противопоказано при сахарном диабете или нарушении функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2) и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы Противопоказания и Особые указания).

Препараты лития

При использовании препаратов лития совместно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, усилении его токсичности. При сочетании препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II, в том числе, с комбинацией телмисартан/гидрохлоротиазид, в редких случаях сообщалось о подобных эффектах. В связи с этим не рекомендуется сочетать препараты лития с Тирегис-Д. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови во время лечения.

Лекарственные средства, вызывающие усиленное выведение калия и гипокалиемию (другие диуретики, выводящие калий, слабительные, глюкокортикостероиды, препараты АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натриевая соль, салициловая кислота и ее производные).

При одновременном назначении вышеуказанных препаратов и комбинации телмисартан/гидрохлоротиазид следует регулярно контролировать уровень калия в плазме крови, поскольку возможно усиление калийуретического эффекта гидрохлоротиазида (см. раздел Особые указания).

Препараты, способствующие повышению уровня калия в крови или развитию гиперкалиемии (ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители соли, циклоспорин и такие препараты, как гепарин натрия).

При одновременном назначении вышеуказанных препаратов и комбинации телмисартан/гидрохлоротиазид следует регулярно контролировать уровень калия в плазме крови. Опыт применения других препаратов, снижающих активность РААС, свидетельствует о том, что сочетание вышеуказанных средств может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. В связи с этим подобные комбинации не рекомендуются. (см. раздел Особые указания).

Препараты, эффект которых изменяется при колебаниях уровня калия в крови

При одновременном назначении Тирегис-Д и препаратов, эффект которых изменяется на фоне колебаний уровня калия в крови (гликозиды наперстянки, антиаритмические препараты), следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови и cледить за изменениями на ЭКГ. Это же относится к случаям, когда Тирегис-Д используют в сочетании с препаратами, вызывающими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (в том числе, антиаритмические средства):

- антиаритмические средства класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид)

- антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)

- некоторые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол и дроперидол)

- другие препараты (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для в/в введения)

Предрасполагающим фактором для развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» является гипокалиемия.

Гликозиды наперстянки

При гипокалиемии или гипомагниемии, вызванной тиазидными диуретиками быстрее возникает дигиталисная аритмия (см. раздел Особые указания).

Дигоксин

При одновременном назначении телмисартана и дигоксина наблюдали умеренное повышение максимальной (49%) и минимальной (20%) концентрации последнего в плазме крови. В начале терапии телмисартаном, а также при изменении дозы или отмене телмисартана следует контролировать концентрацию дигоксина в крови и следить, чтобы она не выходила за пределы терапевтического диапазона.

Другие гипотензивные средства

Телмисартан может усиливать эффект других гипотензивных средств.

Противодиабетические средства (инсулин и ПССС)

Может потребоваться коррекция дозы противодиабетического средства (см. раздел Особые указания).

Метформин

Метформин назначают с осторожностью из-за риска развития почечной недостаточности с лактацидозом на фоне приема гидрохлортиазида.

Холестирамин и колестиполовые смолы

В присутствии анионно-обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается.

Нестероидные противовоспалительные средства

НПВС (т.е. ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозировках, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут ослаблять диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты тиазидных диуретиков, а также гипотензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (при обезвоживании или у пациентов пожилого возраста с компрометированной функцией почек) применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами циклооксигеназы может привести к более выраженным нарушения почечной функции, в том числе, развитию острой почечной недостаточности, которая, однако, как правило обратима. В связи с этим следует с осторожностью комбинировать НПВС с препаратами, содержащими блокаторы РААС и диуретики, особенно, у пожилых пациентов. При назначении комбинированной терапии и далее на фоне лечения необходима адекватная гидратация и регулярный контроль функции почек.

В одном из исследований наблюдали повышение показателей AUC _0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза при одновременном применении телмисартана и рамиприла. Клиническая значимость этих результатов не установлена.

Прессорные амины (норадреналин)

Эффекты прессорных аминов могут ослабляться.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (тубокурарин)

Гидрохлоротиазид может усиливать эффект недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Поскольку гидрохлоротиазид повышает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов, в частности, повышение дозы пробенецида и сульфинпиразона. При одновременном назначении тиазидных диуретиков может повышаться частота реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция и за счет этого повышать его уровень в сыворотке крови. При одновременном назначении препаратов кальция следует регулярно контролировать уровень кальция в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата кальция.

Бета-блокаторы и диазоксид

Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект этих препаратов.

Холиноблокаторы (атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков, снижая двигательную активность ЖКТ и скорость опорожнения желудка.

Амантадин

Тиазидные диуретики могут увеличивать риск побочных эффектов амантадина.

Цитотоксические препараты (циклофосфамид, метотрексат)

Тиазидные диуретики могут снижать выведение этих препаратов с мочой, усиливая таким образом их миелосупрессивный эффект.

Баклофен и амифостин обладают такими фармакологическими свойствами, что теоретически могут усиливать эффект всех гипотензивных препаратов, включая телмисартан.

Этиловый спирт, барбитураты, наркотические средства и антидепрессанты могут провоцировать ортостатическую гипотензию при одновременном применении с телмисартаном.