Триномия, капсулы 100мг 20мг 2,5мг упаковка №28

Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет ацетилирования циклооксигеназы, что приводит к подавлению синтеза тромбоксана A2 (простагландина, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и оказывающего сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект является устойчивым и, как правило, длится в течение всего 8-дневного периода жизни тромбоцитов.
Ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландин, ингибирующий агрегацию тромбоцитов, но оказывающий сосудорасширяющий эффект) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота элиминируется из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки вновь синтезируют простациклин. В результате этого применение однократной низкой суточной дозы ацетилсалициловой кислоты (<100 мг/сутки) приводит к ингибированию тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина.
Ацетилсалициловая кислота также относится к группе кислотообразующих НПВС с анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Механизм действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, участвующих в синтезе простагландинов. В более высоких дозах ацетилсалициловая кислота используется для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела и для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.
Экспериментальные данные показали, что ибупрофен может ингибировать агрегацию тромбоцитов при более низких дозах при одновременном введении с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании, сравнивающем эффект введения одной дозы ибупрофена 400 мг за 8 часов или за 30 минут до введения 81 мг ацетилсалициловой кислоты (таблетка с немедленным высвобождением) наблюдалось снижение эффекта ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределенность в отношении экстраполяции этих данных в клиническую практику. Поэтому нет соответствующего заключения относительно регулярного использования ибупрофена, и также отсутствует соответствующий клинический эффект, связанный со случайным использованием ибупрофена.
Аторвастатин
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, скорость-лимитирующим ферментом, который отвечает за превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат (предшественник стеролов, включая холестерин). В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) формируются из ЛПОНП и катаболизируются, в основном, посредством рецептора с высокой аффинностью к ЛПНП (ЛПНП-рецептор).
Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрацию сывороточных липопротеинов путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, биосинтеза холестерина в печени и увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усиленному поглощению и катаболизму ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин приводит к выраженному и устойчивому увеличению активности рецепторов к ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых обычно не наблюдается ответа на гиполипидемические лекарственные средства.
Аторвастатин снижает уровень общего холестерина (30-46%), холестерина ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%) и триглицеридов (14-33%), в то время как уровни холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1 вариабельно увеличиваются. Эти эффекты являются стойкими у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Как было доказано, снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В необходимо для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых явлений и смертности, связанной с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Влияние аторвастатина на смертельную и несмертельную ишемическую болезнь сердца оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании: Англо-скандинавское исследование исходов заболеваний сердца, гиполипидемическая группа (ASCOT-LLA). Пациенты страдали артериальной гипертензией, возраст 40-79 лет, ранее не имели случаев инфаркта миокарда или лечения стенокардии, а уровни общего холестерина составляли ≤6.5 ммоль/л (251 мг/дл). У всех пациентов было по крайней мере 3 из предопределенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: мужской пол, возраст >55 лет, курение, диабет, ИБС у близких родственников в анамнезе, соотношение общего ХС к ХС ЛПВП больше 6, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, цереброваскулярное нарушение, специфические изменения ЭКГ, протеинурия/альбуминурия. По оценкам, не все включенные в исследование пациенты имели высокий риск первичного сердечно-сосудистого осложнения.

Пациентам проводили антигипертензивную терапию (основанную на режиме применения амлодипина или атенолола), а также аторвастатином 10 мг в сутки (n=5168) либо плацебо (n=5137).

Влияние аторвастатина на снижение абсолютного и относительного риска было следующим:

¹ На основании различий в показателях общего количество явлений, проявившихся в течение среднего периода наблюдения 3.3 года.

ИБС = ишемическая болезнь сердца

Общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний значительно не снизились (185 vs. 212 явлений, p=0.17 и 74 vs. 82 явлений, p=0.51). В анализе подгруппы по полу (81% мужчин, 19% женщин) положительный эффект аторвастатина наблюдался у мужчин, но не мог быть установлен у женщин, возможно, из-за низкой частоты случаев в женской подгруппе. Общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний были значительно выше у женщин (38 vs. 30 и 17 vs. 12), но показатели не были статистически значимыми. Исходная антигипертензивная терапия оказывала влияние на лечение. Первичная конечная точка (смертельная ИБС плюс несмертельный инфаркт миокарда) значительно снижалась аторвастатином у пациентов, принимавших амлодипин (ОР 0.47 (0.32-0.69), р=0.00008), но не у пациентов, принимавших атенолол (ОР 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).

Эффект аторвастатина на смертельные и несмертельные сердечно-сосудистые заболевания также оценивали в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании «Совместное исследование аторвастатина при диабете» (CARDS) у пациентов с диабетом 2 типа, возраст 40-75 лет, без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, с Х-ЛПНП ≤4.14 ммоль/л (160 мг/дл) и уровнем глюкозы ≤6.78 ммоль/л (600 мг/дл). У всех пациентов было по крайней мере 1 из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, курение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия.

Пациентов лечили либо аторвастатином 10 мг в день (n=1428), либо плацебо (n=1410). Период наблюдения составил в среднем 3.9 года.

¹На основании различий в показателях общего количество явлений, проявившихся в течение среднего периода наблюдения 3.9 года.

ИБС = ишемическая болезнь сердца, ИМ = инфаркт миокарда, ОИМ = острый инфаркт миокарда, АКШ = аортокоронарное шунтирование, ЧТКА=чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.

Не было обнаружено каких-либо различий в эффекте лечения по полу, возрасту или базовому уровню ЛПНП у пациента. Наблюдалась благоприятная тенденция относительно смертности (82 случая смерти в группе плацебо vs. 61 смерти в группе аторвастатина, p=0.0592).

Рамиприл

Механизм действия

Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также катализирует разрушение активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование разрушения брадикинина приводит к вазодилатации.

Так как ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. Средний ответ на монотерапию ингибитором АПФ был ниже у гипертензивных пациентов негроидной расы (афро - карибского происхождения) (как правило, популяция артериальной гипертензии с низким уровнем ренина), чем у пациентов других рас.

Фармакодинамические эффекты

Антигипертензивные свойства:

Прием рамиприла вызывает выраженное снижение периферического сопротивления артерий. Значительных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не отмечается. Прием рамиприла пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов при приеме одной дозы препарата антигипертензивное действие начинается через 1-2 часа после приема, а максимальный эффект достигается через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект однократной дозы обычно длится 24 часа. Максимальное антигипертензивное действие при продолжительном лечении рамиприлом обычно проявляется через 3-4 недели. Показано, что антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении в течение 2-х лет.

Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления.

Сердечная недостаточность:

При дополнении к стандартной терапии диуретиками и сердечными гликозидами рамиприл продемонстрировал эффективность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса II-IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов. Лекарственное средство оказывает положительное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сопротивления сосудов, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса), снижая также нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция:

Было проведено профилактическое плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE), в котором рамиприл добавляли к стандартной терапии у более чем 9200 пациентов. В исследование были включены пациенты с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (ишемическая болезнь сердца, инсульт или заболевание периферических сосудов в анамнезе), либо с сахарным диабетом и минимум с одним дополнительным фактором риска (документированная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный общий уровень холестерина, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности или курение).
Исследование показало, что рамиприл статистически значимо уменьшает заболеваемость инфарктом миокарда, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, отдельно и в комбинации (первичные комбинированные явления).

Таблица. Исследование HOPE: Основные результаты

Исследование MICRO-HOPE, предопределенное субисследование HOPE, изучало эффект добавления рамиприла 10 мг к текущей схеме лечения в сравнении с плацебо у 3577 пациентов в возрасте не менее 55 лет (без верхнего предела возраста), причем большинство пациентов страдало диабетом 2 типа (и имели, по крайней мере, еще одним фактор риска развития сердечно-сосудиского заболевания), имели нормальное или повышенное артериальное давление.
Первичный анализ показал, что у 117 (6.5%) участников исследования, принимавших рамиприл, и 149 (8.4%), принимавших плацебо, развилась явная нефропатия, что соответствует 24% относительному снижению риска; 95% ДИ [3-40], p=0.027.
Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное плацебо-контролируемое исследование, целью которого было оценить влияние лечения рамиприлом на скорость снижения скорости клубочковой функции (СКФ) у 352 пациентов с нормальным артериальным давлением или с гипертензией (18-70 лет), страдающих легкой (т.е. средняя экскреция белка в моче >1 и <3 г / 24 часа) или тяжелой формой протеинурии (≥3 г / 24 ч) вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе субпопуляции были проспективно стратифицированы.
Основной анализ пациентов с наиболее тяжелой формой протеинурии (наблюдение в группе было закончено раньше из-за пользы в группе рамиприла) показал, что средняя скорость снижения СКФ в месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо; -0.54 (0.66) vs. -0,88 (1.03) мл/мин/месяц, p=0.038. Разница между группами составляла, таким образом, 0.34 [0.03-0.65] в месяц и около 4 мл/мин/год; 23.1% пациентов в группе рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки удвоения концентрации исходного уровня креатинина в сыворотке крови и/или терминальной стадии почечной недостаточности (потребность в диализе или пересадки почки) vs. 45.5% в группе плацебо (р=0.02).
Вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда:
Исследование AIRE включало более 2000 пациентов с кратковременными/стойкими клиническими признаками сердечной недостаточности после документированного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом началось через 3-10 дней после острого инфаркта миокарда. Исследование показало, что после времени наблюдения в среднем 15 месяцев смертность у пациентов, получавших рамиприл, составила 16.9%, а у пациентов, получавших плацебо, - 22.6%. Это означает абсолютное снижение смертности на 5.7% и относительное снижение риска на 27% (95% ДИ [11-40%]).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС):
Два крупных рандомизированных контролируемых испытания (ONTARGET (Текущее глобальное испытание конечной точки применения телмисартана отдельно и в сочетании с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Испытание нефропатии при диабете департамента по делам ветеранов)) исследовали использование комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.
ONTARGET – исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2-го типа в анамнезе, сопровождаемого признаками повреждения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не продемонстрировали значительного положительного эффекта на почечные и сердечно-сосудистые исходы и смертность, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Следовательно, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны использоваться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Испытание алискирена при диабете 2-го типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек) – исследование, целью которого было оценить пользу добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболевания почек, сердечно-сосудистым заболеванием или при их сочетании. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо, а нежелательные реакции и серьезные нежелательные реакции (гиперкалиемия, гипотония и почечная дисфункция) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит, салициловую кислоту до, во время и после всасывания. Выведение метаболитов происходит преимущественно в почках. В дополнение к салициловой кислоте основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются глициновый конъюгат салициловой кислоты (салицилуровая кислота), глюкуронидный эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенольный и салицилацилглюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся при окислении салициловой кислоты и ее глицинового конъюгата.

Всасывание ацетилсалициловой кислоты после приема внутрь происходит быстро и полностью, в зависимости от галеновой формы. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальные уровни в плазме крови достигаются через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) или через 0.3-2 часа, соответственно (общее количество салицилата).

После однократного введения прием пищи не влияет на общее воздействие лекарственного средства, но задерживает время до максимальной концентрации (T_max) ацетилсалициловой кислоты на 1.1 часа и снижает C_max примерно на 42%.

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, так как способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут. Период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приема дозы ацетилсалициловой кислоты 0.5 г, 4 часа – после приема дозы 1 г, и увеличивается до 20 ч после приема однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации ацетилсалициловой кислоты; были зарегистрированы значения в пределах от 49% до более 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). После приема ацетилсалициловой кислоты салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости. Салициловая кислота проходит через плаценту и переносится в грудное молоко.

Аторвастатин

Всасывание:

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови C_max достигается в течение 1-2 часов. Степень всасывания увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, обладают биодоступностью от 95% до 99% по сравнению с раствором для перорального приема. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность активности в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень.

После однократного введения прием пищи не влияет на общее воздействие лекарственного средства, но задерживает время до максимальной концентрации (T_max) аторвастатина на 1.7 часа и снижает C_max примерно на 47%.

Распределение:

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы на ≥98%.

Биотрансформация:

Аторвастатин метаболизируется посредством цитохрома P450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных, а также различных продуктов бета-окисления. Помимо прочих путей метаболизма, данные продукты в дальнейшем метаболизируются путем глюкуронирования. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы in vitro под действием орто- и парагидроксилированных метаболитов аналогично таковому для аторвастатина. Примерно 70% от ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в циркуляторном русле приходится на активные метаболиты.

Выведение:

После печеночного и/или внепеченочного метаболизма аторвастатин выводится преимущественно с желчью. Однако аторвастатин не подвергается значительной печеночно-кишечной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у человека составляет около 14 часов. Полупериод ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 20-30 часов вследствие действия активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом транспортеров печени, транспортера транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка с множественной лекарственной устойчивостью 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы, который может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов:

Лица пожилого возраста: концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови выше у здоровых лиц пожилого возраста, чем у молодых взрослых лиц, в то время как влияние на липиды было сопоставимым с таковым в популяции молодых пациентов.

Дети: в открытом 8-недельном исследовании дети со стадией Таннера 1 (N=15) и стадией Таннера ≥2 (N=24) (в возрасте 6-17 лет) с наследственной гетерозиготной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Х-ЛПНП ≥4 ммоль/л принимали аторвастатин 5 или 10 мг, жевательные таблетки или аторвастатин 10 или 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой один раз в день соответственно. Масса тела была была единственной значительной ковариатой в ФК модели популяции аторвастатина. Наблюдаемый пероральный клиренс аторвастатина у детей был схож с клиренсом взрослых, если он шкалировался по массе тела. Последовательное снижение Х-ЛПНП и общего холестерина наблюдалось в диапазоне воздействия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.

Пол: концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от таковых у мужчин (женщины: примерно на 20% больше по C_max и примерно на 10% меньше по AUC). Клинически значимые различия по влиянию на липиды среди мужчин и женщин отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек: заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови или на эффекты в отношении липидов.

Пациенты с нарушением функции печени: концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови существенно увеличивались (примерно в 16 раз для C_max и примерно в 11 раз для AUC) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класса В по шкале Чайлд-Пью).

SLOC1B1 полиморфизм: в поглощении печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, принимает участие транспортный белок OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к повышенному риску рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего белок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется 2.4-кратным увеличением AUC аторвастатина по сравнению с соответствующим показателем у лиц, у которых данный генотип (c.521TT) отсутствует. У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатина печенью. Возможное влияние на эффективность неизвестно.

Рамиприл

Всасывание:

После перорального приема рамиприл быстро всасывается из ЖКТ: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. На основании данных о выведении с мочой, степень абсорбции составляет по меньшей мере 56% и не зависит значимо от наличия пищи в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

Максимальная концентрация рамиприлата (единственного активного метаболита рамиприла) достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. Равновесные плазменные концентрации рамиприлата после однократного ежедневного приема обычных доз рамиприла достигаются приблизительно к 4-му дню лечения.

Распределение:

Степень связывания рамиприла с белками плазмы крови составляет около 73%, а рамиприлата – около 56%.

Метаболизм:

Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат, эфир дикетопиперазина, дикетопиперазиновую кислоту и глюкурониды рамиприла и рамиприлата.

Выведение:

Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно через почки.

Плазменные концентрации рамиприлата снижаются полифазно. Вследствие мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из комплекса с ферментом, рамиприлат демонстрирует длительную терминальную фазу полувыведения при очень низких концентрациях в плазме.

После приема нескольких ежедневных (1 раз в сутки) доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13-17 часов при приеме доз 5-10 мг, и более длительный – при приеме доз 1.25-2.5 мг. Это различие связано с насыщаемой способностью фермента к связыванию рамиприлата.

Одна пероральная доза рамиприла вызывала неопределяемый уровень рамиприла и его метаболита в грудном молоке. Однако эффект многократного применения неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек (см. Режим дозирования): У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижается, и почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. Режим дозирования):

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печеночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Максимальные концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличается от таковых, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

— для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов, которым показана комбинированная терапия монокомпонентными препаратами в эквивалентных терапевтических дозах.

Дозировка
Взрослые пациенты
Пациентов, контролируемых эквивалентными терапевтическими дозами ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла можно переключить на прием капсул Триномия^®.
Начало приема следует проводить под медицинским наблюдением (см. Особые указания).
Целевая поддерживающая доза рамиприла для сердечно-сосудистой профилактики составляет 10 мг один раз в сутки.
Дети и подростки до 18 лет
Препарат Триномия^® противопоказан детям и подросткам до 18 лет (см. Противопоказания).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Суточная доза у пациентов с нарушением функции почек должна быть основана на клиренсе креатинина (см. Фармакокинетика):
- если клиренс креатинина составляет ≥60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла составляет 10 мг;
- если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла составляет 5 мг.
Прием препарата Триномия^® противопоказан пациентам, находящимся на гемодиализе и/или с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Пациенты с нарушением функции печени
В случае нарушений функции печени (см. Особые указания и Фармакокинетика) препарат Триномия^® нужно назначать с осторожностью. Необходимо проводить печеночные пробы до начала лечения, а также периодически в процессе лечения. У пациентов, у которых развились любые симптомы или признаки, указывающие на повреждение печени, необходимо провести оценку функции печени. За пациентами, у которых повысился уровень трансаминаз в крови, необходимо вести наблюдение до нормализации выявленных отклонений. При стойком повышении уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) рекомендуется отмена препаратаТриномия^® (см. Побочное действие).
Максимальная суточная доза рамиприла у таких пациентов составляет 2.5 мг и лечение необходимо начинать под тщательным наблюдением врача.
Пациентам с тяжелым или острым поражением печени прием препаратаТриномия^® противопоказан (см. Противопоказания).
Пациенты пожилого и старческого возраста
У очень старых и ослабленных пациентов лечение необходимо начинать с осторожностью из-за более высокой вероятности появления нежелательных эффектов.
Совместное применение с другими лекарственными средствами
У пациентов, принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита С элбасвир/ гразопревир одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. Особые указания и Лекарственное взаимодействие).
Способ применения
Капсулы Триномия^® предназначены для приема внутрь.
Лекарственное средство следует принимать по 1 капсуле в сутки внутрь, проглатывая целиком, не разжевывая, предпочтительно после еды, запивая небольшим количеством жидкости.
Перед проглатыванием капсулу нельзя открывать, измельчать, разжевывать.
Система замыкания капсулы гарантирует сохранение фармакологических свойств активных компонентов лекарственного средства.
Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время применения препарата Триномия^®.

Резюме профиля безопасности

Триномия^® следует использовать только в качестве заместительной терапии у пациентов, адекватно контролируемых с помощью монокомпонентных препаратов в эквивалентных терапевтических дозах.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением аспирином, являются жалобы на расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Изъязвление и кровотечение проявляются нечасто (менее 1 случая на 100). Перфорация желудочно-кишечного тракта проявляется очень редко (менее 1 случая на 10000). Необходимо немедленно сообщить врачу о случаях появления черного кала или кровавой рвоты (признаки сильного желудочного кровотечения).

Известные нежелательные реакции при терапии рамиприлом включают стойкий сухой кашель и реакции, вызванные гипотензией. Нечастые (менее 1 случая на 100) нежелательные реакции, связанные с терапией рамиприлом, включали ангионевротический отёк, нарушения со стороны почек и печени. Нейтропения, агранулоцитоз проявляются редко (менее 1 случая на 1000).

Миалгия (мышечная боль, мышечные спазмы, отек суставов) является общей нежелательной реакцией при лечении статинами. Миопатия и рабдомиолиз проявляются редко (менее 1 случая на 1000). Мониторинг КK следует рассматривать как часть оценки пациентов с уровнями КK, значительно повышенными на исходном уровне (>5 х ВГН).

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях аторвастатина 16066 пациентов (8755 аторвастатин против 7311 плацебо) проходили лечение в среднем на протяжении 53 недель; 5.2% пациентов, принимавших аторвастатин, прервали участие в исследовании по причине развития нежелательных реакций, в сравнении с 4.0% пациентов, получавших плацебо.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, было зафиксировано повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. Данные изменения, как правило, носили слабо выраженный, временный характер и не требовали медицинского вмешательства. Клинически важное (в >3 раза выше ВГН) повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови наблюдалось у 0.8% пациентов, принимавших аторвастатин. Данное повышение зависело от дозы и носило обратимый характер у всех пациентов.

Повышение уровня креатинкиназы (КK) более чем в три раза выше ВГН наблюдалось у 2.5% пациентов, принимавших аторвастатин. Эти данные аналогичны результатам, полученным в клинических испытаниях других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Уровни более чем в 10 раз выше ВГН наблюдались у 0.4% пациентов, принимавших аторвастатин (см. Особые указания).

При приеме некоторых статинов наблюдались следующие нежелательные реакции:

- Половая дисфункция.

- Депрессия.

- В исключительных случаях – интерстициальное поражение легких, особенно при долгосрочном лечении (см. Особые указания).

- Сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, анамнез артериальной гипертензии).

Нежелательные эффекты, которые отмечались при применении рамиприла, аторвастатина и ацетилсалициловой кислоты, классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Ниже представлено резюме нежелательных реакций

Класс системы органов MedDRA

Рамиприл:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия; редко - снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения); частота неизвестна - недостаточность функции костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, тошнота, диарея, рвота, расстройство пищеварения, дискомфорт в области живота, воспаление желудочно-кишечного тракта; нечасто - запор, панкреатит (случаи летального исхода при приеме ингибиторов АПФ описаны исключительно редко), повышение уровня панкреатических ферментов, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхних отделах живота, включая гастрит, сухость во рту; редко - глоссит; частота неизвестна - афтозный стоматит.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто - непродуктивный кашель с першением в горле, бронхит, синусит, одышка; нечасто - бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, нечасто - вертиго, агевзия, парестезии, дисгевзия; редко - тремор, расстройство равновесия; частота неизвестна - церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушение психомоторных навыков, чувство жжения, паросмия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, в частности, макулопапулезная; нечасто - ангионевротический отек, в очень редких случаях, нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может привести к летальному исходу, зуд, гипергидроз; редко - эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко - реакция фоточувствительности; частота неизвестна - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, пемфигоид, обострение псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; редко - холестатическая желтуха, поражение клеток печени; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в очень редких случаях наблюдался летальный исход).

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение диуреза, ухудшение предсуществующей протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение уровня калия в крови; нечасто - анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна - снижение уровня натрия в крови.

Нарушения со стороны психики: нечасто - подавленное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, в том числе, сонливость; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - нарушение внимания.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения, нечеткое зрение; редко - конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, нарушение слуха.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, мышечные спазмы; нечасто - артралгия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - преходящая эректильная дисфункция, снижение либидо; частота неизвестна - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль в груди, утомляемость; нечасто - гипертермия; редко - астения.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, учащенное сердцебиение, периферические отеки.

Нарушения со стороны сосудов: часто - гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе; нечасто - прилив крови к лицу; редко - стеноз сосудов, недостаточная перфузия, васкулит; частота неизвестна - феномен Рейно.

Аторвастатин:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, тошнота, диарея, запор, метеоризм; нечасто - рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто - фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, дисгевзия, гипоэстезия, амнезия; редко - периферическая невропатия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения со стороны психики: нечасто - кошмары, бессонница.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения; редко - нечеткое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, мышечные спазмы, боль в конечностях, отек суставов, боли в спине, артралгия; нечасто - боли в шее, мышечное утомление; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, в некоторых случаях осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия (см. Особые указания).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - боль в груди, утомляемость, недомогание, периферический отек гипертермия, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонения функциональных проб печени от нормальных значений, увеличение уровня креатинкиназы крови; нечасто - положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Ацетилсалициловая кислота:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тяжелые кровотечения, которые в некоторых случаях могут представлять угрозу для жизни пациента, например, сообщалось о случаях кровоизлияния в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при сопутствующем лечении антикоагулянтами; кровотечения, такие как носовое кровотечение, кровоточивость десен, кожные кровоизлияния или кровотечение из урогенитального тракта, с возможным увеличением времени свертывания крови (см. Особые указания). Данная реакция может наблюдаться на протяжении 4-8 дней после приема препарата.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - нарушения работы желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боли в животе и диарея, небольшие кровотечения из желудочно-кишечного тракта (микрокровоизлияние); нечасто - воспаление желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы, желудочно-кишечное кровотечение, железодефицитная анемия, связанная со скрытым кровотечением в желудочно-кишечном тракте после длительного применения препарата; очень редко - перфорация желудочно-кишечной язвы. Необходимо незамедлительно уведомить лечащего врача при обнаружении черного окрашивания стула или примеси крови в рвотных массах (признаки тяжелого кровотечения в желудочно-кишечном тракте).

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто - пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Нарушения со стороны нервной системы: не применимо (могут быть симптомами передозировки, см. Передозировка) - головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах (тиннит) и спутанность сознания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные реакции; очень редко - мультиформная эритема.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности со стороны кожи, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с такими симптомами как снижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение показателей функциональных печеночных проб.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипогликемия, в низких дозах ацетилсалициловая кислота уменьшает экскрецию мочевой кислоты. У предрасположенных пациентов это может вызывать приступы подагры.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства. При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

— гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, к другим салицилатам, к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), к любому другому ингибитору ангиотензин - превращающего фермента (АПФ) или к тартразину;

— гиперчувствительность к сое или арахису;

— наличие в анамнезе приступов астмы или других аллергических реакций на салициловую кислоту или другие НПВС;
— язва желудка и двенадцатиперстной кишки в активной форме или наличие в анамнезе рецидивирующей язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения или других видов кровотечений, таких как цереброваскулярные кровотечения;
— гемофилия и другие нарушения свертываемости крови.
— тяжелые нарушения функции почек и печени (см. Режим дозирования);
— пациенты на гемодиализе (см. Режим дозирования);
—тяжелая сердечная недостаточность;
— сопутствующее лечение метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю (см. Лекарственное взаимодействие);
— совместное использование с алискирен-содержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ 60 мл/мин/1.73 м2) (см. Лекарственное взаимодействие и Фармакологическое действие);
— у пациентов с назальными полипами, ассоциированными с астмой, индуцированной или обостренной вследствие применения ацетилсалициловой кислоты;

— заболевания печени в активной форме или необъяснимое стойкое увеличение уровня сывороточных трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее ВГН (см. Особые указания);

— в период беременности, грудного вскармливания, женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие меры контрацепции (см. Беременность и лактация);

— сопутствующее лечение типранавиром или ритонавиром в связи с риском развития рабдомиолиза (см. разделы Особые указания и Лекарственное взаимодействие);

— сопутствующее лечение циклоспорином в связи с риском развития рабдомиолиза (см. разделы Особые указания и Лекарственное взаимодействие);

— ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вследствие приема ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА));

— экстракорпоральные методы лечения, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел Лекарственное взаимодействие);

— значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при единственной функционирующей почке;

— рамиприл не должен применяться у пациентов с гипотензией или состояниями с нестабильной гемодинамикой;

— детский возраст до 18 лет; существует риск развития синдрома Рейе в случае применения у детей в возрасте младше 16 лет с лихорадкой, гриппом или ветряной оспой;

— пациенты, принимающие противовирусные препараты глекапревир/пибрентасвир для лечения гепатита С.

Лекарственное средство Триномия^® следует использовать только в качестве терапии, замещающей сочетанный прием монокомпонентных препаратов в эквивалентных терапевтических дозах у адекватно контролируемых пациентов.

Меры предосторожности для особых групп пациентов:

Требуется особо тщательное медицинское наблюдение в следующих случаях:

- гиперчувствительность к другим анальгезирующим/ противовоспалительным/ жаропонижающим/ противоревматическим средствам или другим аллергенам (см. Противопоказания);

- другие известные аллергические реакции (например, кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, сенная лихорадка, отек слизистых оболочек носа (аденоидная гиперплазия) и другие хронические заболевания органов дыхания (см. Противопоказания);

- пациенты с язвами желудка или кишечника в анамнезе, или пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе (см. Противопоказания);

- пациенты с нарушениями функции печени и/или почек (см. Режим дозирования);

- пациенты с повышенным риском развития артериальной гипотензии: у пациентов с выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, преходящей или стойкой сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, с риском сердечной или церебральной ишемии. В случае острой гипотензии необходимо медицинское наблюдение, включая мониторинг артериального давления, с целью снижения риска острого выраженного падения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ (см. Противопоказания);

- ухудшение сердечно-сосудистой циркуляции (реноваскулярные заболевания, застойная сердечная недостаточность, уменьшение объема жидкости в организме, обширное хирургическое вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические состояния);

- пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

- пациенты с риском повышения уровней мочевой кислоты;

- пациенты, употребляющие значительное количество алкоголя и/или имеющие заболевания печени в анамнезе;

- при диагностировании беременности лечение препаратом необходимо незамедлительно прекратить и, если уместно, начать альтернативную терапию (см. Противопоказания и Берменность и лактация);

- у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек. По аналогии с другими ингибиторами АПФ, рамиприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы по сравнению с другими пациентами. Возможным объяснением является более высокая распространенность низкого содержания ренина у лиц негроидной расы с гипертензией.

Мониторинг во время лечения необходим в случае

- одновременного применения с НПВС, кортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), антиагрегантами, антикоагулянтами;

- одновременного применения с ибупрофеном;

- пациентов, у которых развились какие-либо признаки или симптомы, указывающие на поражение печени;

- хирургические вмешательства: за несколько дней до выполнения планового обширного хирургического вмешательства, а также при развитии любого серьезного медицинского или хирургического состояния, лечение препаратом Триномия^® следует временно прекратить. В случае небольших вмешательств, таких как удаление зуба, препарат Триномия^® может способствовать увеличению времени кровотечения;

- особенно тщательный мониторинг необходим пациентам с почечной недостаточностью (см. Режим дозирования). Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почек;

- у пациентов с риском развития гиперкалиемии, включая пациентов с почечной недостаточностью, пациентов в возрасте старше 70 лет, пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом, с такими состояниями, как обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, или у пациентов, одновременно принимающих соли калия, калийсберегающие диуретики и другие лекарственные средства, повышающие уровень калия в крови, рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. Лекарственные взаимодействия).

Предупреждения в отношении отдельных нежелательных реакций:

- Со стороны печени:

Следует проводить функциональные пробы печени до начала применения аторвастатина и периодически после. Пациентам, у которых развились любые симптомы или признаки, указывающие на повреждение печени, необходимо провести оценку функции печени. За пациентами, у которых обнаруживается повышение уровня трансаминаз в крови, необходимо вести наблюдение до нормализации выявленных отклонений. При стойком повышении уровня трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН рекомендуется отмена Триномия^® (см. Побочное действие).

Препарат Триномия® следует использовать с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительное количество алкоголя и/или имеют заболевания печени в анамнезе.

- Профилактика инсульта посредством агрессивного снижения уровня холестерина (исследование SPARCL):

В проведенном после завершения исследования анализе подтипов инсульта у пациентов без коронарной болезни сердца (КБС), которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), наблюдалась более высокая частота геморрагического инсульта при применении аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо. Повышенный риск особенно отмечался у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт перед началом исследования. Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт, соотношение польза-риск аторвастатина 80 мг является неопределенным, и следует тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта до начала лечения.

- Со стороны скелетно-мышечной системы:

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может в редких случаях влиять на скелетные мышцы и вызывать боль в мышцах, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза - потенциально опасного для жизни состояния, характеризующееся значительным повышением уровня креатинкиназы (КК) (>10 ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности.

До лечения:

Аторвастатин следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими к рабдомиолизу факторами. Уровень КК следует измерять перед началом лечения статинами в следующих ситуациях:

- Почечная недостаточность

- Гипотиреоз

- Наследственная патология мышечной системы в личном или семейном анамнезе

- Мышечная токсичность при применении статинов или фибратов в анамнезе

- Заболевания печени в анамнезе и/или потребление значительного количества алкоголя.

- В пожилом возрасте (старше 70 лет) следует рассмотреть необходимость такого исследования в зависимости от наличия других предрасполагающих к рабдомиолизу факторов.

- Ситуации, в которых может наблюдаться увеличение уровней КК в плазме, такие как взаимодействия с другими препаратами (см. Лекарственное взаимодействие) и особые группы пациентов, включая генетические субпопуляции (см. раздел Фармакокинетику).

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в сопоставлении с возможной пользой, также рекомендуется клинический мониторинг.

Если уровни КK значительно повышены (>5 х ВГН) на исходном уровне, лечение начинать не следует.

Измерение уровня КК:

Уровень КK не следует измерять после интенсивных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины увеличения уровня КК, так как это затрудняет его интерпретацию. Если уровни КK исходно значительно повышены (>5 х ВГН), для подтверждения результатов в течение 5-7 дней необходимо провести повторное измерение.

В период лечения:

- Пациентам следует немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.

- Если такие симптомы возникают во время лечения аторвастатином, следует определить уровень КК. Если уровень КК существенно повышен (>5 x ВГН), лечение следует прекратить.

- Если мышечные симптомы значительно выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если показатели КК повысились до 5 x ВГН, следует рассмотреть возможность прекращение лечения.

- При прекращении симптомов и нормализации показателей КК можно рассмотреть возобновление лечения аторвастатином или начало лечения другим статином при условии тщательного мониторинга состояния пациента.

- Лечение препаратом Триномия^® следует прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (>10 х ВГН), а также при диагностировании рабдомиолиза, или подозрении на рабдомиолиз.

Поступали очень редкие сообщения об иммуно-обусловленной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, включая аторвастатин. Иммуно-обусловленная некротизирующая миопатия клинически характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем КК в сыворотке крови, который сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.

Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами

Риск рабдомиолиза увеличивается при применении аторвастатина одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме, например, мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, деловирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и т.д.). Риск миопатии также может быть увеличен при одновременном использовании гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита C (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. Если возможно, вместо этих лекарственных препаратов следует рассматривать альтернативную (невзаимодействующую) терапию.

В случаях, требующих совместного назначения этих лекарственных препаратов с аторвастатином, следует тщательно изучить пользу и риск комбинированной терапии. Если пациенты получают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме, рекомендуется использовать более низкую максимальную дозу аторвастатина. Кроме того, в случае мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть более низкую начальную дозу аторвастатина, также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг таких пациентов (см. Лекарственное взаимодействие).

Лекарственное средство Триномия^® не должно назначаться одновременно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения препаратами фузидовой кислоты. У пациентов, которым необходимо использование системных препаратов фузидовой кислоты, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о некоторых смертельных исходах) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины одновременно (см. раздел Лекарственное взаимодействие). Если у пациента возникают какие-либо симптомы слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах, ему следует немедленно обратиться к врачу.

Статины можно повторно вводить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима продолжительная терапия системной фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного введения препарата Триномия^® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

- Интерстициальное заболевание легких:

Отдельные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. Побочное действие). Признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря веса и повышение температуры тела). Если возникает подозрение на наличие интерстициального заболевания легких, терапия статинами должна быть прекращена.

- Сахарный диабет:

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать уровень гипергликемии, свидетельствующий о необходимости лечения диабета. Однако снижение сосудистого риска при использовании статинов превосходит этот риск и, следовательно, он не должен быть причиной прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска диабета (уровень глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) подлежат тщательному клиническому и биохимическому мониторингу в соответствии с национальными рекомендациями.

- Ангионевротический отёк:

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл (см. Побочное действие). В случае развития ангионевротического отека лечение препаратом Триномия® следует прекратить, а также незамедлительно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением как минимум в течение 12-24 часов, и выписывать его следует только после полного исчезновения симптомов.

Ангионевротический отек кишечника был зарегистрирован у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл (см. Побочное действие). У этих пациентов наблюдалась боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них).

- Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС):

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. Лекарственное взаимодействие и Фармакологическое действие).

Если терапия при помощи двойной блокады считается абсолютно необходимой, она проводится только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны использоваться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

- Анафилактические реакции во время десенсибилизации:

Вероятность и выраженность анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены повышается при приеме ингибиторов АПФ. Перед десенсибилизацией следует рассмотреть временное прекращение приема препарата Триномия^®.

- Нейтропения/ агранулоцитоз:

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия изредка наблюдались, а также отмечалось подавление деятельности костного мозга. Рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый мониторинг рекомендуется в начальной фазе лечения и у пациентов с нарушением функции почек, у пациентов с сопутствующими коллагенозами (например, системной красной волчанкой или склеродермией), у пациентов, получающих лечение другими лекарственными препаратами, которые могут влиять на показатели крови (см. Лекарственное взаимодействие и Побочное действие).

- Кашель:

При лечении ингибиторами АПФ характерен непродуктивный стойкий кашель, который прекращается после приостановления лечения. При проведении дифференциальной диагностики кашля следует учитывать кашель, вызванный ингибитором АПФ.

Так как препарат Триномия^® содержит лактозу, его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Ацетилсалициловая кислота

При хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой преобладают такие симптомы со стороны центральной нервной системы, как сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). С другой стороны, острая интоксикация ацетилсалициловой кислотой приводит к тяжелым нарушениям кислотно-щелочного баланса. Даже при приеме препарата в терапевтических дозах, учащенное дыхание приводит к респираторному алкалозу, который компенсируется за счет увеличения почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормальных значений рН крови. При токсических дозах такая компенсация уже недостаточна, и рН крови снижается, также как и концентрация гидрокарбоната. Иногда уровень pCO2 в плазме может быть нормальным. Состояние проявляется как метаболический ацидоз, хотя является сочетанием дыхательного и метаболического ацидоза. Его причины следующие: ограничение дыхания под действием токсических доз, накопление кислот, происходящее частично вследствие снижения выведения через почки (серная и фосфорная, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие) и вследствие тяжелого нарушения метаболизма углеводов. Кроме того, наблюдаются электролитный дисбаланс и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации

Помимо кислотно-щелочного дисбаланса, дисбаланса электролитов (например, потери калия), гипогликемии, кожных высыпаний и кровотечения в ЖКТ, также наблюдаются такие симптомы, как гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, головная боль, головокружение и дезориентация. Тяжелая интоксикация (выше 400 мкг/мл) может привести к делирию, тремору, расстройствам дыхания, потливости, обезвоживанию, гипертермии и коме. В случае летальной интоксикации, смертельный исход, как правило, связан с дыхательной недостаточностью.

Терапия интоксикации

Выбор терапии при отравлении ацетилсалициловой кислотой определяется тяжестью, стадией и клиническими симптомами интоксикации. Она может представлять собой стандартную процедуру, которая направлена на уменьшение всасывания вещества, восстановление водного баланса и электролитов, а также контроль нарушений терморегуляции и дыхательной функции. Для терапии предпочтительны те виды лечения, которые ускоряют выведение вещества из организма, нормализацию кислотно-щелочного и электролитного баланса. В дополнение к инфузиям натрия бикарбоната и калия хлорида также вводят диуретики. Значение pH мочи должно быть основным показателем повышения степени ионизации салициловой кислоты с последующим снижением канальцевой реабсорбции. Настоятельно рекомендуется осуществлять контроль химических показателей крови (значение рН, pCO2, бикарбонат, калий и т.д.). В тяжелых случаях может потребоваться гемодиализ.

В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под наблюдением в течение 24 часов, поскольку появление симптомов и повышение плазменных уровней салицилатов могут отмечаться через несколько часов.

Аторвастатин

При передозировке аторвастатином специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки показано симптоматическое лечение и поддерживающая терапия. Следует контролировать функциональные пробы печени и уровни креатинкиназы в сыворотке. В связи со значительным связыванием препарата с белками плазы, маловероятно, что гемодиализ существенно увеличит выведение/клиренс аторвастатина.

Рамиприл

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитные нарушения и почечную недостаточность. Необходимо вести постоянное наблюдение за состоянием пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Предлагаемые меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, применение адсорбентов) и меры, направленные на восстановление гемодинамической стабильности, включая введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат (активный метаболит рамиприла) плохо выводится из системного кровотока путем гемодиализа.