Трипликсам, таблетки п/о 5мг 1,25мг 5мг флакон №30

Комбинированный антигипертензивный препарат. Трипликсам является комбинацией трех антигипертензивных компонентов с дополняющими механизмами для контроля АД у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприла аргинин - ингибитор АПФ, индапамапид - диуретиком, содержащим хлорсульфамоил, а амлодипин - блокатором медленных кальциевых каналов, производным дигидропиридина.

Фармакологические свойства препарата Трипликсам представлены свойствами каждого из его компонентов. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид приводит к аддитивному антигипертензивному эффекту двух компонентов.

Механизм действия

Периндоприл является ингибитором АПФ - фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием; кроме того, этот фермент стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников и стимулирует распад брадикинина, сосудорасширяющего вещества, на неактивные гептапептиды. В результате происходит снижение секреции альдостерона, увеличение активности ренина в плазме (вследствие отсутствия отрицательной обратной связи, обусловленного низким содержанием альдостерона), снижение ОПСС, в особенности в сосудах мышц и почек, без задержки электролитов и воды или рефлекторной тахикардии при постоянном лечении.

Антигипертензивное действие периндоприла также отмечалось у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует посредством своего активного метаболита, периндоприлата. Другие метаболиты не являются активными. Периндоприл снижает нагрузку на сердце благодаря сосудорасширяющему действию на вены, возможно, вследствие изменений в метаболизме простагландинов (снижение преднагрузки), и снижению ОПСС (снижение постнагрузки).

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение ОПСС, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса, увеличение регионарного кровообращения в мышцах. Результаты теста на физическую нагрузку также показывали улучшение.

Индапамид является производным сульфонамида с кольцом индола и фармакологически связан с группой тиазидных диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев. Увеличивает выделение с мочой ионов натрия и хлоридов и, в меньшей степени - ионов калия и магния, таким образом увеличивая объем мочи и оказывая антигипертензивное действие.

Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина (антагонист ионов кальция); ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Фармакодинамическое действие

Периндоприл/индапамид

У пациентов с артериальной гипертензией, несмотря на их возраст, комбинация периндоприл/индапамид оказывает дозозависимый антигипертензивный эффект, снижая диастолическое и систолическое АД в положении лежа на спине или стоя. В ходе клинических исследований сочетанное применение периндоприла и индапамида приводило к синергичному антигипертензивному действию по сравнению с теми же препаратами, принимаемыми по отдельности.

Периндоприл

Периндоприл активно действует при артериальной гипертензии всех степеней. Снижение систолического и диастолического АД отмечается в положении лежа и стоя. Антигипертензивное действие после приема разовой дозы достигает максимума между 4 и 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Высокая степень резидуальной блокады АПФ сохраняется в течение 24 ч и составляет приблизительно 80%. Стабильное снижение АД достигается через месяц без феномена тахифилаксии. Отмена лечения не сопровождается рикошетным развитием синдрома отмены.

Периндоприл характеризуется сосудорасширяющим действием и восстанавливает эластичность стенок основных артерий, исправляет гистоморфометрические изменения артерий, определяющие их резистивность, и приводит к снижению гипертрофии левого желудочка.

При необходимости добавление тиазидных диуретиков приводит к аддитивной синергии.

Комбинация ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком снижает риск гипокалиемии, связанный с применением лишь одного диуретика.

Индапамид

Индапамид в качестве монотерапии оказывает 24-часовое антигипертензивное действие. Это действие проявляется при применении в дозах, при которых эффект диуретика минимален. Антигипертензивное действие индапамида пропорционально повышению эластичности артерий и снижению ОПСС и сопротивлению артериол. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При повышении дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков антигипертензивный эффект достигает плато, тогда как побочные эффекты продолжают увеличиваться. Если лечение неэффективно, дозу следует повысить.

Кроме того, было показано, что при кратковременном, умеренном и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид не оказывает влияния на метаболизм липидов (триглицериды, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП) и углеводов даже у пациентов с артериальной гипертензией, страдающих сахарным диабетом.

Амлодипин

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов. Механизм, посредством которого амлодипин уменьшает симптомы стенокардии, точно не определен, но известны следующие два пути:

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку). Т.к. ЧСС остается стабильной, этот эффект приводит к снижению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде.

2. Механизм действия амлодипина также вероятно включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в нормальных, так и в ишемизированных участках. Этот эффект увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут приводит к клинически значимому снижению АД в течение 24 ч, как в положении лежа на спине, так и стоя. Вследствие замедленного начала действия амлодипин не следует назначать при острой артериальной гипертензии.

Амлодипин не оказывает нежелательного метаболического действия и не приводит к изменению содержания липидов в плазме, поэтому подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность

Заболеваемость и летальность при применении препарата Трипликсам не изучались.

Периндоприл/индапамид

В PICXEL - многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом исследовании - по данным эхокардиографии оценивалось действие комбинации периндоприл/индапамид на гипертрофию левого желудочка в сравнении с монотерапией эналаприлом.

В исследовании PICXEL пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) >120 г/м² у мужчин и >100 г/м² у женщин) были рандомизированы для лечения комбинацией периндоприла терт-бутиламин 2 мг (эквивалентно 2.5 мг периндоприла аргинина)/индапамид 0.625 мг или эналаприлом в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение года. Доза была скорректирована согласно показателям АД и составила 8 мг периндоприла терт-бутиламина (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и 2.5 мг индапамида или 40 мг эналаприла 1 раз/сут. Только 34% пациентов продолжили получать комбинацию периндоприла терт-бутиламин 2 мг (эквивалентно 2.5 мг периндоприла аргинина)/индапамид 0.625 мг (эналаприлом в дозе 10 мг - 20%).

В конце лечения ИМЛЖ снизился значительно больше в группе, получавшей комбинацию периндоприл/индапамид (-10.1 г/м²), чем в группе, получавшей эналаприл (-1.1 г/м²), во всей рандомизированной популяции пациентов. Разница между группами в изменении ИМЛЖ составила -8.3 (95% ДИ (-11.5-5), р<0.0001).

Лучший эффект относительно воздействия на ИМЛЖ был достигнут при применении комбинации периндоприл/индапамид в более высоких дозах, чем при применении комбинации периндоприл/индапамид в дозах 2.5 мг/0.625 мг и 5 мг/1.25 мг.

По показателям АД определенная средняя разница между группами в рандомизированной популяции составила -5.8 мм рт.ст. (95% ДИ (-7.9-3.7), р<0.0001) для систолического АД и -2.3 мм рт.ст. (95% ДИ (-3.6-0.9), р=0.0004) для диастолического АД, соответственно, в пользу группы, получавшей комбинацию периндоприл/индапамид.

Исследование ADVANCE являлось многоцентровым, международным, рандомизированным, 2×2 факториально спроектированным исследованием с целью определения преимущества снижения АД фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо в добавление к стандартной терапии (двойное слепое сравнение) и гликлазида MP с интенсивным контролем концентрации глюкозы (целевой показатель HbA_1c 6.5% или ниже) по сравнению со стандартным контролем глюкозы (дизайн PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] - проспективное рандомизированное открытое исследование с замаскированной оценкой) с учетом основных макрососудистых и микрососудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Первичной конечной точкой являлась комбинация основных макрососудистых (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) и микрососудистых (новый случай или ухудшение нефропатии и заболевания глаз) событий.

В исследование было включено 11 140 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (средние показатели: возраст 66 лет, ИМТ 28 кг/м², продолжительность диабета 8 лет, HbA_1c 7.5% и СД/ДД 145/81 мм рт.ст.). Среди них у 83% отмечалась артериальная гипертензия, у 32% и 10% в анамнезе имелось макро- или микрососудистое заболевание, соответственно, а у 27% - микроальбуминурия. Одновременно применялись антигипертензивные средства (75%), гиполипидемические средства (35%, в основном статины - 28%), аспирин или другие антиагреганты (47%).

После 6-недельного вводного периода, когда пациенты получали открыто комбинацию периндоприл/индапамид и обычное лечение для снижения концентрации глюкозы, их произвольным образом распределили на группы: получающие плацебо (n=5571) или комбинацию периндоприл/индапамид (n=5569). Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 4.3 года, лечение комбинацией периндоприл/индапамид привело к значительному сравнительному снижению риска на 9% по первичной конечной точке (95% ДИ [0.828; 0.996], р=0.041).

Отмечалось значительное сравнительное снижение риска на 14% по общей летальности (95% ДИ [0.75; 0.98], р=0.025), 18% - по сердечно-сосудистой смертности (95% ДИ [0.68; 0.98], р=0.027) и 21% - по общим почечным событиям (95% ДИ [0.74; 0.86], р<0.001) в группе, получавшей периндоприл/индапамид по сравнению с группой плацебо.

В представляющей интерес подгруппе пациентов с артериальной гипертензией отмечалось сравнительное снижение риска на 9% по комбинированным основным макрососудистым и микрососудистым событиям в группе, получавшей комбинацию периндоприл/индапамид по сравнению с группой плацебо (95% ДИ [0.82; 1.00], р=0.052).

Отмечалось также значительное сравнительное снижение риска на 16% по общей летальности (95% ДИ [0.73; 0.97], р=0.019), 20% - по сердечно-сосудистой смертности (95% ДИ [0.66; 0.97], р=0.023) и 20% - по общим почечным событиям (95% ДИ [0.73; 0.87], р<0.001) в группе, получавшей комбинацию периндоприл/индапамид по сравнению с группой плацебо.

Положительные стороны гипотензивного вмешательства не зависели от тех, которые отмечались во время стратегии интенсивного контроля концентрации глюкозы.

Амлодипин

Рандомизированное, двойное слепое исследование заболеваемости и смертности ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - Исследование антигипертензивного и гиполипидимического лечения для профилактики сердечных приступов) проводилось с целью сравнения более новых методов медикаментозной терапии: амлодипин 2.5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии с тиазидным диуретиком хлорталидоном 12.5-25 мг/сут при гипертензии легкой и средней степени тяжести.

Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше, которые наблюдались, в среднем, в течение 4.9 лет. У пациентов отмечался, по крайней мере, один дополнительный фактор риска ИБС, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (>6 мес до включения в исследование) или подтверждение другого атеросклеротического заболевания (в общем 51.5%), сахарный диабет 2 типа (36.1%), содержание холестерина ЛПВП <35 мг/дл (11.6%), гипертрофия левого желудочка, подтвержденная на ЭКГ или ЭхоКГ (20.9%), курение (21.9%).

Первичную конечную точку составила комбинация фатальной ИБС или нефатального инфаркта миокарда. По первичной конечной точке не отмечалось значительных различий между терапией амлодипином и хлорталидоном: ОР 0.98 (95% ДИ (0.90-1.07) р=0.65). Среди вторичных конечных точек, частота сердечной недостаточности (компонент сложной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе, получавшей амлодипин, в сравнении с группой, получавшей хлорталидон (10.2% по сравнению с 7.7%, ОР 1.38, (95% ДИ [1.25-1.52] р<0.001)). Тем не менее, не отмечалось значительных различий между смертностью по любой причине при терапии амлодипином и хлорталидоном: ОР 0.96 (95% ДИ (0.89-1.02) р=0.20).

Педиатрическая популяция

Нет данных относительно применения препарата Трипликсам у детей.

Европейское агентство лекарственных средств отклонило обязательство представить результаты исследований препарата Трипликсам во всех подгруппах педиатрической популяции с артериальной гипертензией.

Трипликсам

Сочетанное применение периндоприла/индапамида и амлодипина не влияет на их фармакокинетические свойства по сравнению с их использованием по отдельности.

Периндоприл

Всасывание

После приема внутрь абсорбция периндоприла происходит быстро и C_max достигается в течение 1 ч (периндоприл является пролекарством, а периндоприлат - активным метаболитом). Т_1/2 периндоприла из плазмы составляет 1 ч. Прием пищи снижает превращение в периндоприлат и биодоступность, таким образом, периндоприла аргинин следует принимать перорально 1 раз/сут утром, до еды.

Распределение

V_d составляет примерно 0.2 л/кг для несвязанного периндоприлата. Связывание с белками плазмы для периндоприлата составляет 20%, в основном с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27% принятой дозы периндоприла достигает кровотока в виде активного метаболита периндоприлата. Дополнительно к активному периндоприлату периндоприл вырабатывает 5 неактивных метаболитов. C_max в плазме периндоприлата достигается в течение 3-4 ч.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, и конечный Т_1/2 несвязанной фракции составляет примерно 17 ч, что приводит к достижению устойчивого состояния в течение 4 дней.

Линейность

Было показано, что существует линейное взаимоотношение между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Выведение периндоприлата снижено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. При почечной недостаточности желательно скорректировать дозу в зависимости от степени нарушения (КК).

В случае диализа клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин.

У пациентов с циррозом печени фармакокинетика периндоприла изменена, печеночный клиренс исходной молекулы снижен наполовину. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не снижается и, таким образом, коррекция дозы необязательна.

Индапамид

Всасывание

Индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме у людей достигается примерно через 1 ч после перорального приема препарата внутрь.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 79%. Повторный прием не приводит к кумуляции.

Метаболизм и выведение

Т_1/2 составляет от 14 до 24 ч (около 18 ч). Выведение происходит в основном с мочой (70% дозы) и калом (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика не изменена у пациентов с почечной недостаточностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает C_max в крови через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Распределение

V_d составляет приблизительно 21 л/кг. In vitro исследования показали, что примерно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов с выделением 10% исходного вещества и 60% метаболитов с мочой.

Выведение

Конечный Т_1/2 из плазмы составляет примерно 35-50 ч и соответствует дозированию 1 раз/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Время до достижения C_max амлодипина в плазме аналогично у пожилых и молодых пациентов. Клиренс амлодипина имеет тенденцию снижаться, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2 у пожилых пациентов. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью оказались в рамках ожидаемых показателей для изученных возрастных групп пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Имеются лишь ограниченные данные относительно применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к удлинению Т_1/2 и увеличению AUC примерно на 40-60%.

— в качестве препарата замены для лечения эссенциальной гипертензии у пациентов, достигших адекватного контроля заболевания при приеме комбинации периндоприла/индапамида с фиксированной дозой и амлодипина в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно утром до еды.

Рекомендуемая доза - 1 таб. 1 раз/сут.

Комбинация с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии.

Если необходимо изменить дозу, следует провести раздельное титрование компонентов.

При тяжелом нарушении функции почек (КК ниже 30 мл/мин) применение препарата противопоказано. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) противопоказано принимать Трипликсам в дозах 10 мг/2.5 мг/5 мг и 10 мг/2.5 мг/10 мг. Таким пациентам следует подбирать дозу индивидуально, для каждого из компонентов отдельно. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль концентрации креатинина и калия.

Сочетанное применение периндоприла с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Трипликсам противопоказан при тяжелом нарушении функции печени. Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести Трипликсам следует назначать с осторожностью, т.к. рекомендации по дозированию амлодипина для таких пациентов не разработаны.

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, поэтому лечение следует проводить с учетом функции почек у данной группы пациентов.

Безопасность и эффективность применения препарата Трипликсам у детей и подростков не установлена.

При применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности наиболее часто отмечались следующие нежелательные реакции: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушения зрения, звон в ушах, ощущение сердцебиения, внезапное покраснение, гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, дисгевзия, тошнота, диспепсия, рвота), зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь, мышечные спазмы, отек лодыжек, астения, эдема и утомляемость.

Нежелательные эффекты, которые отмечались при применении периндоприла, индапамида или амлодипина, классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Периндоприл

Со стороны системы кроветворения: нечасто* - эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто* - гипогликемия, гиперкалиемия (обратимая при отмене препарата), гипонатриемия.

Психические нарушения: нечасто - изменения настроения (включая тревожность), нарушения сна; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, дисгевзия; нечасто* - сонливость, обморок.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипотензия (и эффекты, связанные с ней); нечасто* - ощущение сердцебиения, тахикардия, васкулит; очень редко - стенокардия, аритмии (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и мерцательную аритмию), инфаркт миокарда (возможно, вторично, вследствие излишней гипотензии у пациентов с высоким риском), инсульт (возможно, вторично, вследствие излишней гипотензии у пациентов с высоким риском).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - ринит, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту; очень редко - панкреатит, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, пемфигоид*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы; нечасто* - артралгия, миалгия.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто* - повышение концентрации мочевины и креатинина в крови; редко - повышение билирубина в крови, повышение активности печеночных ферментов.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, отек Квинке, реакции светочувствительности*; очень редко - многоформная эритема.

Прочие: часто - астения; нечасто* - боль в груди, общая слабость, периферические отеки, гипертермия, падения.

Индапамид

Со стороны системы кроветворения: очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммуной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - гипонатриемия, истощение резервов калия с гипокалиемией (особенно серьезно для некоторых популяций с высоким риском).

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, парестезии, вертиго; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения, миопия, нечеткость зрения, хориоидальный выпот.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмии (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и мерцательную аритмию), гипотензия (и эффекты, связанные с ней); частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (потенциально фатальная).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - запор, тошнота, сухость во рту; очень редко - панкреатит, нарушение функции печени; частота неизвестна - гепатит, возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура; частота неизвестна - возможное ухудшение ранее имеющейся острой СКВ.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Аллергические реакции: нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - крапивница, отек Квинке, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - реакции светочувствительности.

Прочие: редко - утомляемость.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммуной системы: очень редко - повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, перемены настроения (включая тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - парестезии, гипестезия, дисгевзия, тремор, обморок; очень редко - гипертонус, периферическая невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром).

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения; нечасто - диплопия.

Со стороны органа слуха: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; нечасто - гипотензия (и эффекты гипотензии), аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию); очень редко - инфаркт миокарда (возможно, вторично, вследствие излишней гипотензии у пациентов с высоким риском), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - кашель, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, изменения со стороны стула; нечасто - рвота, сухость во рту, изменение ритма дефекации; очень редко - гипертрофический гингивит, панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушения мочеиспускания, ноктурия, повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, алопеция, пурпура, изменение цвкта кожи, гипергидроз, экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, отек лодыжек; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко - повышение активности печеночных ферментов.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек , отек Квинке, реакции светочувствительности, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит;

Прочие: очень часто - отек; часто - утомляемость, астения; нечасто - общая слабость, боль в груди, боль.

* для нежелательных реакций, выявленных из самопроизвольных отчетов, частота рассчитана по данным клинических испытаний.

При применении других ингибиторов АПФ отмечались случаи СНС АДГ. СНС АДГ считается очень редким, но возможным осложнением терапии ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Сообщения о подозрениях на нежелательные реакции

Сообщать о предполагаемой нежелательной реакции после применения лекарственного препарата крайне важно. Это позволит осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственного препарата. Медицинских сотрудников просят уведомлять обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через Национальную систему отчетности.

— ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ;

— наследственный/идиопатический ангионевротический отек;

— тяжелое нарушение функции почек (КК ниже 30 мл/мин);

— нарушение функции почек средней степени тяжести (КК ниже 60 мл/мин) для таблеток, содержащих 10 мг периндоприла/2.5 мг индапамида (т.е. Трипликсам 10 мг/2.5 мг/5 мг и 10 мг/2.5 мг/10 мг);

— пациенты, находящиеся на диализе;

— печеночная энцефалопатия;

— тяжелое нарушение функции печени;

— пациенты с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью;

— тяжелая гипотензия;

— шок (в т.ч. кардиогенный);

— обструкция выходного отдела левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);

— выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;

— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

— гипокалиемия;

— одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);

— одновременное применение с валсартаном и сакубитрилом;

— II и III триместры беременности;

— период лактации;

— экстракорпоральные процедуры, при которых кровь контактирует с отрицательно заряженными поверхностями;

— повышенная чувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим сульфонамидам, производным дигидропиридина, другим ингибиторам АПФ.

Все предупреждения относительно каждого компонента, как указано ниже, касаются и препарата Трипликсам.

Литий

Совместное применение препаратов лития и комбинации периндоприл/индапамид обычно не рекомендуется.

Двойная блокада РААС

Гипотензия, обморок, инсульт, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острое нарушение функции почек) отмечались у восприимчивых пациентов, особенно при сочетанном применении препаратов, действующих на РААС. Таким образом, двойная блокада РААС с применением ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить только под надзором специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровней электролитов и артериального давления.

Сочетанное применение с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Калийсберегающие препараты, добавки калия или калийсодержащие заменители соли

Обычно не рекомендуется сочетанное применение периндоприла и калийсберегающих препаратов, добавок калия или калийсодержащих заменителей соли.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия отмечались у пациентов, получающих ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без других осложняющих факторов, нейтропения развивается редко. Периндоприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с коллагенозами, при одновременном применении иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, а также при наличии факторов риска, особенно, если в анамнезе имеется нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов развились тяжелые инфекции, в некоторых случаях не поддающиеся лечению антибиотиками. Если такие пациенты принимают периндоприл, рекомендуется периодически проводить анализ лейкоцитарной формулы. Пациентам следует сообщать врачу о любых признаках инфекции (например, боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия

Препарат не рекомендуется применять при билатеральном стенозе почечных артерий или наличии одной функционирующей почки. Применение ингибиторов АПФ повышает риск развития гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов. Диуретики могут усугублять это состояние. Снижение функции почек может проявляться только незначительным понижением концентрации сывороточного креатинина даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Отмечены редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл. Эти состояния могут развиваться в любой момент терапии. В таких случаях следует немедленно прекратить прием препарата и контролировать состояние пациента до полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, его проявления обычно проходят без специального лечения, однако для облегчения симптомов возможно применение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может оказаться фатальным. Вовлечение языка, гортани или глотки может привести к нарушению проходимости дыхательных путей, следует незамедлительно начать соответствующее лечение, ввести п/к раствор эпинефрина 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или принять меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Установлена более высокая частота встречаемости ангионевротического отека у темнокожих пациентов, получающих ингибиторы АПФ.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, могут иметь повышенный риск развития отека Квинке при применении ингибиторов АПФ.

Известны редкие случаи развития ангионевротического отека кишечника на фоне терапии ингибиторами АПФ. У пациентов отмечалась боль в животе (иногда с тошнотой или рвотой); в некоторых случаях этому не предшествовал ангионевротический отек лица, активность эстеразы С-1 была в норме. Ангионевротический отек диагностировался посредством процедур, включающих КТ органов брюшной полости, либо УЗИ, либо во время оперативного вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Указанные явления следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ.

Сочетание периндоприла с сакубитрилом и валсартаном противопоказано из-за повышения риска ангионевротического отека. Интервал между приемом последней дозы периндоприла и началом лечения сакубитрилом и валсартаном должен составлять не менее 36 часов. При прекращении лечения сакубитрилом и валсартаном между приемом последней дозы сакубитрила и валсартана и началом лечения периндоприлом необходимо выдержать интервал не менее 36 часов. Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы, NEP (например, рацекадотрила), и ингибиторов АПФ также может повысить риск ангионевротического отека. В этой связи необходимо тщательно взвесить соотношение пользы и риска перед назначением ингибиторов NEP (например, рацекадотрила) пациентам, принимающим периндоприл.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Одновременный прием с ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих - mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус) повышает риск ангионевротического отека (отек дыхательных путей и языка при наличии или отсутствии нарушения дыхательной функции).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

Отдельно были выделены отчеты о пациентах, у которых отмечались долгосрочные, угрожающие жизни анафилактоидные реакции при приеме ингибиторов АПФ во время десенсибилизирующего лечения ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам, склонным к аллергическим реакциям и проходящим курс десенсибилизации. Тем не менее, эти реакции можно предотвратить, временно отменив ингибиторы АПФ, по крайней мере, за 24 ч до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза

Угрожающие жизни анафилактоидные реакции редко отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с использованием сульфата декстрана. Этих реакций можно избежать, временно приостановив лечение ингибиторами АПФ до проведения афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактоидные реакции отмечались у пациентов, которым проводили гемодиализ с использованием мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, AN69^®) и которые одновременно принимали ингибитор АПФ. У таких пациентов следует использовать другой вид мембраны для гемодиализа или антигипертензивный препарат другого класса.

Первичный гиперальдостеронизм

Антигипертензивные препараты, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему, как правило, неэффективны у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом. В связи с этим применение данного препарата не рекомендуется.

Беременность

Прием ингибиторов АПФ не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ необязательно, при планировании беременности пациенток следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При наступлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

Печеночная энцефалопатия

Когда функция печени нарушена, применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В таком случае следует немедленно прекратить прием диуретика.

Светочувствительность

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи светочувствительности. Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии развивается реакция светочувствительности. При необходимости возобновления терапии диуретиком рекомендуется защищать места, подвергающиеся воздействию солнечных лучей или УФ-лучей спектра А искусственного происхождения.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратическую реакцию, -приводящую к хориоидальному выпоту с выпадением поля зрения, преходящей миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах, что обычно наблюдается в течение нескольких часов до недель с момента начала приема препарата. Отсутствие лечения острой закрытоугольной глаукомы может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение заключается в срочном прекращении приема лекарственного средства. При неконтролируемом внутриглазном давлении может потребоваться немедленное медицинское или хирургическое лечение.Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать в себя наличие в анамнезе аллергических реакций на сульфонамид или пенициллин.

Меры предосторожности при использовании

Функция почек

При тяжелом нарушении функции почек (КК <30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано.

Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК <60 мл/мин) противопоказано лечение препаратом Трипликсам в дозе 10 мг периндоприла/2.5 мг индапамида (т.е. Трипликсам 10 мг/2.5 мг/5 мг и 10 мг/2.5 мг/10 мг).

Некоторым пациентам с гипертензией, у которых отсутствует заболевание почек в анамнезе, но анализ крови указывает на функциональную почечную недостаточность, следует прекратить лечение и в случае его возобновления применять препарат в меньшей дозе или только один компонент препарата. У таких пациентов следует часто контролировать концентрации калия и креатинина после 2 недель лечения и затем - 1 раз в 2 мес в течение периода терапевтической стабильности.

Почечная недостаточность в основном отмечалась у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или фоновой почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии.

Обычно препарат не рекомендуется в случае двустороннего стеноза почечных артерий или наличия одной функционирующей почки.

При применении периндоприла отмечалась значительная стимуляция РААС, особенно при значительном истощении резервов воды и электролитов (строгая диета с ограничением натрия или продолжительное применение диуретиков) у пациентов с изначально низким уровнем АД, при стенозе почечной артерии, застойной сердечной недостаточности или циррозе с отеком и асцитом. Блокада РААС ингибитором АПФ может привести, особенно при приеме первой дозы и в течение первых 2 недель лечения, к неожиданному снижению АД и/или увеличению концентрации креатинина в плазме, что указывает на функциональную почечную недостаточность. Начало может быть острым, хоть и редко; время до появления признаков варьируется. В таких случаях лечение следует начинать с низких доз с постепенным увеличением. Для пациентов с ИБС или цереброваскулярным расстройством излишняя гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только в том случае, когда функция почек не нарушена или нарушена в легкой степени (концентрации креатинина у взрослого ниже примерно на 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста при определении концентрации креатинина в плазме следует учитывать возраст, вес и пол.

Гиповолемия, развившаяся вторично вследствие потери воды и натрия при применении диуретика в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. Это может вызвать повышение концентрации мочевины и креатинина в крови. Такая преходящая функциональная почечная недостаточность не имеет нежелательных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может ухудшить ранее имевшееся нарушение функции почек.

Амлодипин можно применять в обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью. Изменения концентрации амлодипина в плазме не связаны со степенью нарушения функции почек.

Влияние препарата Трипликсам не изучалось при нарушении функции почек. При нарушении функции почек дозы препарата Трипликсам должны соответствовать дозам, входящих в его состав компонентов, применяемых по отдельности.

Гипотензия и истощение резервов воды и натрия

Существует риск развития гипотензии в условиях имеющегося истощения резервов натрия (в особенности у пациентов со стенозом почечной артерии). Таким образом, следует систематически проверять наличие признаков истощения резервов воды и электролитов, которое может произойти при сопутствующем эпизоде диареи или рвоты. У таких пациентов следует регулярно контролировать концентрации электролитов в плазме.

При значительной гипотензии может понадобиться проведение в/в инфузии изотонического физиологического раствора.

Преходящая гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД лечение можно возобновить, применяя препарат в более низкой дозе или только один из компонентов в качестве монотерапии.

Применение любых диуретиков может привести к снижению концентрации натрия, что может иметь серьезные последствия. Гипонатриемия с гиповолемией могут привести к дегидратации и развитию ортостатической гипотензии. Сопутствующие потери ионов хлора могут вызвать вторичный компенсаторный метаболический алкалоз: частота возникновения и выраженность этого эффекта незначительны.

Гипонатриемия вначале может протекать бессимптомно, поэтому крайне важно регулярно контролировать концентрацию натрия (у пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени - чаще).

Концентрация калия

Комбинация индапамида с периндоприлом и амлодипином не предотвращает развития гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата в сочетании с диуретиком, следует регулярно контролировать концентрацию калия в плазме.

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл, отмечалось повышение концентрации калия в сыворотке. Факторами риска для развития гиперкалиемии являются следующие состояния: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст (>70 лет), сахарный диабет, сопутствующие состояния (в частности, обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз) и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), калиевых добавок или содержащих калий заменителей соли или других препаратов, повышающих концентрацию калия в сыворотке (например, гепарина, ко-тримаксозола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или содержащих калий заменителей соли, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, может привести к значительному увеличению концентрации калия в сыворотке. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, а иногда и фатальные аритмии. Если одновременное применение вышеупомянутых препаратов необходимо, следует принимать такие комбинации с осторожностью и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Истощение резервов калия с развитием гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Снижение содержания калия (<3.4 ммоль/л) следует предотвращать в группах с высоким риском, таких как пожилые и/или истощенные пациенты (независимо от того, какое количество препаратов они принимают), пациенты с циррозом печени и отеком и асцитом, ИБС и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает токсичность сердечных гликозидов и риск развития аритмий.

К группе повышенного риска относятся также пациенты с увеличенным интервалом QT на ЭКГ, независимо от этиологии заболевания. Гипокалиемия, также как и брадикардия, является предрасполагающим фактором развития серьезных нарушений сердечного ритма (особенно желудочковой тахикардии типа "пируэт"), которые могут привести к летальному исходу.

Во всех случаях необходимо регулярно контролировать концентрацию калия. Первый анализ содержания калия в плазме следует провести в течение первой недели после начала лечения. При снижении концентрации калия требуется проведение коррекции.

Концентрация кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снизить выведение с мочой кальция и привести к незначительному и временному увеличению содержания кальция в плазме крови. Значительное увеличение концентрации кальция может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреозом. В таких случаях лечение следует прекратить до получения результатов исследования функции паращитовидных желез.

Реноваскулярная гипертензия

Лечение реноваскулярной гипертензии состоит в реваскуляризации. Тем не менее, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут быть эффективны у пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих реконструктивную операцию, или в случае, когда такая операция невозможна.

Если Трипликсам назначен пациентам с подтвержденным или подозреваемым стенозом почечной артерии, лечение следует начать стационарно с использованием низких доз и контролем почечной функции и уровня калия, так как у некоторых пациентов отмечалась функциональная почечная недостаточность, которая прекратилась при отмене лечения.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ отмечался сухой кашель, который характеризовался постоянством и исчезал при отмене лечения. При появлении данного симптома следует рассмотреть ятрогенную этиологию. Если назначение ингибитора АПФ является необходимым, лечение можно продолжить.

Атеросклероз

У всех пациентов существует риск гипотензии, но особое внимание следует уделять пациентам с ИБС или недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов терапию следует начинать с низкой дозы.

Гипертензивный криз

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертензивном кризе не установлены.

Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность

Пациентам с сердечной недостаточностью следует назначать терапию с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по NYHA) частота отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, т.к. может повышаться риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (степень IV) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с низкой дозы. Терапию бета-адреноблокаторами пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прерывать, ингибиторы АПФ добавляют к бета-адреноблокаторам.

Стеноз аортального или митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением проходимости выходного отдела левого желудочка.

Сахарный диабет

У пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (тенденция к гиперкалиемии) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с низкой дозы. Следует контролировать уровень гликемии у пациентов с сахарным диабетом, раннее получавших пероральные гипогликемические препараты или инсулин, а именно во время первого месяца лечения ингибитором АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, особенно при низкой концентрации калия, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Этнические различия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективен для снижения АД у представителей негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, вследствие низкого уровня ренина у пациентов негроидной расы с высоким АД.

Хирургия/анестезия

Применение ингибиторов АПФ может приводить к гипотензии при проведении анестезии, особенно если применяемый анестетик является препаратом с гипотензивным потенциалом. Поэтому рекомендуется прекратить лечение ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, за день до хирургической операции.

Нарушение функции печени

В редких случаях применение ингибиторов АПФ связано с синдромом, который начинается холестатической желтухой и прогрессирует до фульминантного некроза печени и (иногда) смерти. Механизм этого синдрома неизвестен. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, у которых отмечается желтуха или значительное увеличение активности печеночных ферментов, следует отменить терапию ингибитором АПФ и проводить тщательное наблюдение.

Т_1/2 амлодипина удлинен и ППК показатели выше у пациентов с нарушенной функцией печени, рекомендации по дозированию препарата отсутствуют. Поэтому применение амлодипина следует начинать с низкой дозы и с осторожностью как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Медленное титрование дозы и тщательный контроль необходимы у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Эффективность комбинированного препарата Трипликсам при нарушении функции печени не изучалась. Принимая во внимание воздействие каждого отдельного компонента данной комбинации, Трипликсам противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени и должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести.

Мочевая кислота

У пациентов с высоким содержанием мочевой кислоты может увеличиваться риск возникновения приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста

До начала терапии необходимо оценить функцию почек и концентрацию калия. Начальную дозу корректируют в зависимости от изменения АД, особенно в случае истощения резервов воды и электролитов, чтобы избежать развития гипотензии. У пожилых пациентов повышать дозу амлодипина следует с осторожностью.

Одна таблетка Трипликсама содержит менее 1ммоль натрия (23 мг), т.е.фактически не содержит.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата Трипликсам на способность управлять автомобилем и механизмами не изучалось.

Периндоприл и индапамид не воздействуют на способность управлять автомобилем и механизмами, но у некоторых пациентов могут отмечаться индивидуальные реакции при снижении АД. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное воздействие на способность управлять автомобилем и механизмами.

Если пациенты страдают от головокружения, головной боли, утомляемости, усталости или тошноты, скорость психомоторных реакций может быть снижена, в результате чего способность управлять автомобилем и механизмами может быть нарушена. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Доклинические данные по безопасности

Периндоприл. В исследованиях хронической токсичности при пероральном приеме (крысы и обезьяны) органом-мишенью оказалась почка, которой наносился обратимый вред. В исследованиях in vitro или in vivo мутагенность не отмечалась.

Исследования репродуктивной токсичности (крысы, мыши, кролики и обезьяны) показали отсутствие признаков эмбриотоксичности или тератогенности. Тем не менее, ингибиторы АПФ как класс обычно индуцируют нежелательное воздействие на позднее развитие плода, что приводит к смерти плода или развитию врожденных дефектов у грызунов и кроликов: повреждение почек и увеличение пери- и постнатальной смертности. У самок и самцов крыс влияния на фертильность не отмечалось. В долгосрочных исследованиях на крысах и мышах канцерогенность не отмечалась.

Индапамид. Применение в высоких дозах (в 40-8000 раз выше терапевтической дозы) у различных видов животных показало ухудшение диуретических свойств индапамида. Серьезные симптомы отравления во время исследований острой токсичности индапамида при введении в/в или внутрибрюшинно были связаны с фармакологическим действием индапамида, например, брадипноэ и периферическая вазодилатация.

Индапамид не проявлял мутагенных или канцерогенных свойств.

В исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено эмбриотоксичности и тератогенности у крыс, мышей и кроликов. У самок и самцов крыс не наблюдалось отрицательного влияния на фертильность.

Периндоприл/индапамид. При комбинации периндоприла/индапамида незначительно увеличилась токсичность по сравнению с введением препаратов по отдельности. Не наблюдалось усиления реакций со стороны почек у крыс. Однако при данной комбинации наблюдалась желудочно-кишечная токсичность у собак и усиление токсического воздействия на материнский организм у крыс (по сравнению с периндоприлом). Тем не менее, эти нежелательные эффекты выявлялись на уровне доз, которые превышают пограничную безопасную дозу, по сравнению с использованными терапевтическими дозами.

Доклинические исследования, проведенные отдельно для периндоприла и индапамида, не выявили генотоксического, канцерогенного или тератогенного потенциала.

Амлодипин. Репродуктивные исследования на крысах и мышах выявили задержку родов, удлинение продолжительности родов и снижение выживаемости новорожденных при дозах примерно в 50 раз выше максимально рекомендованных доз для человека из расчета в мг/кг.

Воздействие на фертильность крыс при введении амлодипина (самцам - течение 64 дней, самкам - в течение 14 дней до спаривания) в дозе до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* выше максимальной рекомендованной людям дозы в 10 мг из расчета мг/м²) отсутствовало. В другом исследовании крысам-самцам вводили амлодипина безилат в течение 30 дней в дозе, сравнимой с дозой, применяемой у человека, из расчета мг/кг; было отмечено снижение концентраций ФСГ и тестостерона в плазме, а также снижение удельного веса спермы и количества зрелых сперматидов и клеток Сертоли.

У крыс и мышей, получавших амлодипин с пищей в течение 2 лет в концентрациях из расчета дозы 0.5, 1.25 и 2.5 мг/кг/сут, было показано отсутствие канцерогенности. Высокая доза (для мышей аналогично, а для крыс вдвое* выше максимальной рекомендованной клинической дозы, равной 10 мг из расчета мг/м²) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

В исследованиях мутагенности не выявлено каких-либо связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

* Исходя из массы тела пациента 50 кг.

Информация о передозировке препарата Трипликсам отсутствует.

Симптомы

При применении комбинации периндоприл/индапамид наиболее вероятной нежелательной реакцией в случае передозировки является гипотензия иногда вместе с тошнотой, рвотой, спазмами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может перерасти в анурию (вследствие гиповолемии). Могут отмечаться нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия).

Информация о преднамеренной передозировке амлодипина ограничена. Имеющиеся данные указывают на то, что тяжелая передозировка может привести к чрезмерному расширению сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и, возможно, долгосрочной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Лечение

Меры включают быстрое выведение принятого препарата через желудочный зонд и/или прием активированного угля, а затем - восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара. При выраженной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение с опущенным изголовьем. При необходимости можно провести в/в инфузию изотонического физиологического раствора или другим методом увеличить ОЦК. Периндоприлат, активную форму периндоприла, можно вывести посредством проведения диализа.

Клинически значимая гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая тщательный контроль соответствующих показателей, перевод пациента в горизонтальное положение с опущенным изголовьем, мониторинг ОЦК и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно назначить сосудосуживающее средство, если к этому не имеется противопоказаний. В/в введение глюконата кальция может помочь нейтрализовать эффект блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях рекомендуется промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 ч после применения амлодипина в дозе 10 мг снижал скорость абсорбции амлодипина у здоровых добровольцев. Т.к. амлодипин легко связывается с белками, проведение диализа не рекомендуется.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена сопровождается повышением частоты нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности) в сравнении с использованием одного препарата, воздействующего на РААС.

Препараты, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые препараты или терапевтические классы могут увеличивать случаи гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус), триметоприм. Комбинация с этими препаратами увеличивает риск гиперкалиемии.

Противопоказанные комбинации

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек повышается риск гиперкалиемии, нарушается функция почек и увеличивается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность.

Экстракорпоральная терапия: экстракорпоральные процедуры, при которых кровь контактирует с отрицательно заряженными поверхностями: диализ или гемофильтрация с применением мембран с высокой ультрафильтрационной активностью (например, полиакрилонитриновых мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата - повышают риск тяжелых анафилактоидных реакций. При необходимости такой терапии следует использовать другой вид мембраны для диализа или другой класс антигипертензивного средства.

Сакубитрил и валсартан: применение периндоприла одновременно с сакубитрилом и валсартаном противопоказано, поскольку одновременное угнетение неприлизина и АПФ повышает риск ангионевротического отека. Интервал между приемом последней дозы периндоприла и началом лечения сакубитрилом и валсартаном должен составлять не менее 36 часов. Между приемом последней дозы сакубитрила и валсартана и началом лечения периндоприлом необходимо выдержать интервал не менее 36 часов.

Периндоприл/индапамид/амлодипин

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Трициклические антидепрессанты, нейролептики. При одновременном применении увеличивается гипотензивный эффект, и возрастает риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Другие антигипертензивные препараты. Одновременное применение может привести к дополнительному гипотензивному эффекту.

ГКС, тетракозактид. При одновременном применении возможно снижение антигипертензивного действия из-за вызванной кортикостероидами задержки воды и электролитов.

Периндоприл/индапамид

Нерекомендуемые комбинации

Препараты лития. При сочетанном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсичности. Применение комбинации периндоприл/индапамид одновременно с препаратами лития не рекомендуется, но при необходимости следует тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Комбинации, требующие особой осторожности

Баклофен. При одновременном применении усиливается гипотензивный эффект. Следует контролировать АД и корректировать дозу антигипертинзивного средства.

НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах). Когда ингибиторы АПФ назначают одновременно с НПВС (ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС), может произойти снижение гипотензивного эффекта. Сочетанное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к ухудшению функции почек (включая острую почечную недостаточность) и увеличению концентрации калия в сыворотке, особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек. Комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Функцию почек следует контролировать в начале и периодически во время проведения комбинированной терапии.

Периндоприл

Нерекомендуемые комбинации

Алискирен. При одновременном применении периндоприла и алискирена у пациентов без сахарного диабета или нарушения функции почек повышается риск гиперкалиемии, ухудшается функция почек и увеличивается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II. В литературе упоминалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом без поражения органов-мишеней, сочетанная терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина II приводит к более высокой частоте развития гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острое нарушение функции почек) по сравнению с монотерапией препаратом, воздействующим на РААС. Двойная блокада РААС (например, комбинирование ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями при тщательном контроле функции почек, концентрации калия и АД.

Эстрамустин. При применении данной комбинации увеличивается риск возникновения побочных эффектов, таких как ангионевротический отек (отек Квинке).

Калийсберегающие препараты (триамтерен, амилорид), калиевые добавки или содержащие калий заменители соли. При одновременном применении развивается гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно в сочетании с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Не рекомендуется назначать периндоприл одновременно с вышеупомянутыми препаратами. Если применение данной комбинации необходимо, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Одновременное применение ко-тримоксазола (триметоприм/сульфаметоксазол) повышает риск гиперкалиемии.

Комбинации, требующие особой осторожности

Противодиабетические препараты (инсулин, пероральные гипогликемические препараты). Эпидемиологические исследования показали, что сочетанное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может привести к усилению гипогликемического эффекта и риску развития гипогликемии. Этот феномен имеет место в течение первых недель комбинированного лечения, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Калийвыводящие диуретики. После начала терапии ингибитором АПФ у пациентов, принимающих диуретики, особенно тех, у которых отмечается истощение резервов жидкости и/или электролитов, может значительно понизиться АД. Гипотензивный эффект можно уменьшить путем отмены диуретика, увеличением объема жидкости или назначения солевых растворов до начала терапии периндоприлом, который назначают в низкой начальной дозе, постепенно увеличивая ее во время терапии.

При артериальной гипертензии, когда предыдущее лечение диуретиками могло вызвать истощение резервов электролитов/жидкости, следует прекратить прием диуретика до начала лечения ингибитором АПФ. Впоследствии можно добавить калийвыводящий диуретик или начать применение ингибитора АПФ с низкой дозы, постепенно увеличивая ее.

При лечении застойной сердечной недостаточности диуретиками применение ингибитора АПФ следует начинать с очень низкой дозы, после снижения дозы калийвыводящего диуретика.

Во всех случаях функцию почек (концентрацию креатинина) следует контролировать в течение первых недель терапии ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Применение эплеренона или спиронолактона в дозе 12.5-50 мг/сут одновременно с ингибиторами АПФ в низких дозах при лечении сердечной недостаточности II-IV степени (NYHA) с фракцией выброса <40% и с предыдущим применением ингибиторов АПФ и "петлевых" диуретиков приводит к риску развития потенциально летальной гиперкалиемии, особенно при несоблюдении рекомендаций по применению данной комбинации. До начала применения препарата Трипликсам следует исключить наличие гиперкалиемии и нарушение функции почек. В первый месяц лечения рекомендуется проводить тщательный контроль концентрации калия и креатинина, сначала 1 раз в неделю, затем - 1 раз в мес.

Рацекадотрил. Известно, что ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызывать ангионевротический отек. Этот риск повышается при одновременном применении с рацекадотрилом (средство для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Одновременное применение ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) повышает риск ангионевротического отека.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Антигипертензивные препараты и сосудорасширяющие средства. Сочетанное применение периндоприла с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к еще большему снижению АД.

Аллопуринол, цитостатики и иммунодепрессанты, системные кортикостероиды, прокаинамид. Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличить риск развития лейкопении.

Средства для общей анестезии. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект некоторых средств для общей анестезии.

Диуретики (тиазидные или "петлевые"). Предыдущее лечение диуретиками в высоких дозах может привести к истощению резервов жидкости и риску развития гипотензии в начале применения периндоприла.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин). При одновременном применении с ингибиторами АПФ у пациентов повышается риск развития ангионевротического отека вследствие вызванного глиптином снижения активности дипептидилпептидазы IV (DPP-IV).

Симпатомиметики. Возможно снижение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ.

Препараты золота. Нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) в редких случаях отмечались у пациентов, получающих терапию препаратами золота для парентерального введения (ауротиомалат натрия) одновременно с ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Амлодипин

Нерекомендуемые комбинации

Дантролен (инфузия). У животных после применения верапамила и в/в введения дантролена отмечалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистый коллапс в связи с гиперкалиемией. В связи с риском возникновения гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Грейпфрутовый сок. У некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повыситься и привести к усилению гипотензивного эффекта.

Комбинации, требующие особой осторожности

Индукторы CYP3A4. Сочетанное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к изменению концентрации амлодипина в плазме. Поэтому необходимо контролировать артериальное давление и регулировать дозировку как во время, так и после сопутствующего лечения.

Ингибиторы CYP3A4. Сочетанное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, антибиотики из группы макролидов (эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клиническое проявление этой фармакокинетической вариабельности может быть выражено сильнее у пациентов пожилого возраста. Поэтому может понадобиться клинический контроль и коррекция доз.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Аторвастатин, дигоксин, варфарин, циклоспорин. По результатам исследований клинического взаимодействия амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин. Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к повышению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует уменьшить дозу симвастатина до 20 мг/сут у пациентов, принимающих амлодипин.

Такролимус. При совместном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в крови. Во избежание токсического действия такролимуса при назначении амлодипина пациенту, получающему такролимус, требуется контролировать уровень такролимуса в крови и при необходимости скорректировать дозу такролимуса.

Ингибиторы механистической мишени Рапамицина (mTOR). Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном назначении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличить их экспозицию.

Циклоспорин. Исследований взаимодействия между циклоспорином и амлодипином у здоровых добровольцев или других групп не проводилось, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдалось различное повышение концентрации циклоспорина на спаде терапевтической активности (в среднем на 0% - 40%). У пациентов, перенесших трансплантацию почки и получающих амлодипин, следует контролировать концентрацию циклоспорина и снижать его дозу при необходимости.

Индапамид

Комбинации, требующие особого внимания

Препараты, приводящие к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Вследствие риска развития гипокалиемии, индапамид следует принимать с осторожностью в комбинации с препаратами, приводящими к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт":

- антиаритмические препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилий, соталол);

- некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);

- другие препараты, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, в/в эритромицин, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, в/в винкамицин, метадон, астемизол, терфенадин.

Необходимо проводить профилактику гипокалиемии (и при необходимости коррекцию), контроль интервала QT.

Амфотерицин В (в/в), глюкокортикоиды и минералокортикоиды (для системного применения), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства. Увеличивается риск гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходимо контролировать концентрацию калия и корректировать при необходимости. Особую осторожность следует соблюдать при проведении терапии с применением сердечных гликозидов. Следует назначать нестимулирующие слабительные средства.

Сердечные гликозиды. При низком содержании калия токсический эффект сердечных гликозидов возрастает. Следует контролировать концентрацию калия и ЭКГ, при необходимости - пересмотреть лечение.

Аллопуринол. Совместный прием с индапамидом может увеличить частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Метформин. На фоне применения метформина возможно развитие лактацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением диуретиков (особенно, "петлевых"). Не следует применять метформин при концентрации креатинина выше 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. При обезвоживании на фоне применения диуретиков повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих рентгеноконтрастных средств в высоких дозах. До применения йодсодержащего рентгеноконтрастного средства следует провести регидратацию.

Соли кальция. При одновременном применении возрастает риск повышения концентрации кальция в результате снижения выведения кальция с мочой.

Циклоспорин. Риск повышения концентрации креатинина без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии истощения резервов электролитов и воды.