Тулип, таблетки п/о 10мг упаковка №90

Гиполипидемический препарат. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стеринов, в т.ч. холестерина (Хс). Кроме того, ГМГ-КоА-редуктаза также регулирует скорость превращения. В печени Хс и триглицериды связываются с ЛПОНП, затем они попадают в плазму и доставляются к периферическим тканям. ЛПНП образуются из ЛПОНП. Их катаболизм осуществляется, в основном, посредством взаимодействия с рецепторами, обладающими высоким сродством с ЛПНП.

Аторвастатин снижает содержание Хс и липопротеинов в плазме, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез Хс в печени и повышая число рецепторов ЛПНП на оболочке клеток печени, что способствует усилению захвата клетками ЛПНП и их катаболизма.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество ЛПНП частиц. Аторвастатин вызывает значительное и продолжительное усиление активности рецепторов ЛПНП, благодаря чему происходят благоприятные изменения качества циркулирующих ЛПНП частиц. Аторвастатин эффективно снижает содержание холестерина ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, лечение которых гиполипидемическими средствами обычно не дает результата.

В ходе испытаний различных доз аторвастатина было установлено, что препарат снижает содержание общего Хс на 30-46%, Хс-ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и триглицеридов - на 14-33%. Кроме того, было установлено, что он в различной степени повышает концентрации Хс-ЛПВП и аполипопротеина А-l. Аналогичные результаты получены у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейной гиперхолестеринемией, комбинированной гиперлипидемией, включая больных диабетом типа 2 (инсулиннезависимым сахарным диабетом).

В результате снижения содержания общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них также снижается.

Исследования эффекта аторвастатина на уровень смертности и заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями еще не закончены.

Острый коронарный синдром

При проведении испытания MIRACL с участием 3086 больных (Сортис: n=1538; плацебо: n=1548) с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда при отсутствии зубца Q или нестабильная стенокардия) изучали действие аторвастатина в дозе 80 мг. Лечение начиналось в острой фазе заболевания сразу после госпитализации и продолжалось 16 недель. Лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут увеличивало время до наступления основного совокупного показателя, определяемого как смерть от любой причины, нефатального инфаркта миокарда, восстановленной сердечной деятельности после остановки сердца или стенокардии с признаками ишемии миокарда, требующей госпитализации, в результате чего степень риска снизилась на 16% (р=0.048). В основном это произошло благодаря снижению на 26% числа случаев повторной госпитализации по поводу стенокардии с признаками ишемии миокарда (р=0.018). Уровень статистической достоверности не был достигнут ни по одному из других второстепенных показателей (в целом: плацебо - 22.2%, аторвастатин - 22.4%).

Профиль безопасности аторвастатина при проведении испытания MIRACL соответствовал данным, приведенным в разделе Побочное действие.

Атеросклероз

При проведении испытания REVERSAL (Обратимый атеросклероз и интенсивная терапия по снижению уровня липидов крови) сравнивали действие интенсивной терапии по снижению уровня липидов крови с помощью аторвастатина в дозе 80 мг и традиционной терапии с применением правастатина в дозе 40 мг на атеросклероз коронарных сосудов. Действие препаратов на больных с ИБС оценивалось с помощью интраваскулярного ультразвукового исследования во время ангиографии. В ходе этого рандомизированного, многоцентрового, контролируемого клинического испытания с двойным слепым контролем ультразвуковое исследование прошли 502 больных перед началом лечения и через 18 мес. В группе аторвастатина (n=253) прогрессирования атеросклероза не отмечалось.

В группе аторвастатина изменение (%) общего объема атеросклеротических бляшек (основной анализируемый параметр) по сравнению с фоном в среднем составило -0.4% (р=0.8), а в группе правастатина (n=249) ±2.7% (р=0.001). При сравнении с правастатином действие аторвастатина достигло уровня статистической достоверности (р=0.02). В ходе этого испытания эффект интенсивной терапии по снижению уровня липидов крови на показатели работы сердца и сосудов (например, необходимость в реваскуляризации, нефатальный инфаркт миокарда, смерть в результате болезни коронарных сосудов) не изучался.

В группе аторвастатина уровень Хс-ЛПНП снизился в среднем до 2.04 ммоль/л±0.8 (78.9 мг/дл±30) по сравнению с фоновой величиной 3.89 ммоль/л±0.7 (150 мг/дл±28), а в группе правастатина уровень Хс-ЛПНП снизился в среднем до 2.85 ммоль/л±0.7 (110 мг/дл±26) по сравнению с фоновым значением 3.89 ммоль/л±0.7 (150 мг/дл±26) (р<0.0001). Аторвастатин также достоверно снизил уровень общего Хс в среднем на 34.1% (правастатин: -18.4%, р<0.0001), триглицеридов на 20% (правастатин: -6.8%, р<0.0009) и аполипопротеина В на 39.1% (правастатин: -22.0%, р<0.0001). Аторвастатин повысил уровень Хс-ЛПВП в среднем на 2.9% (правастатин: +5.6%, недостоверно). Снижение уровня С-реактивного белка в группе аторвастатина в среднем составило 36.4%, а в группе правастатина -5.2% (р=0.0001).

В ходе этого испытания больные получали препарат в дозе 80 мг, в связи с этим невозможно экстраполировать полученные результаты на более низкие дозы.

Картина безопасности и толерантности в обеих группах больных была сопоставимой.

Всасывание

После приема внутрь аторвастатин быстро абсорбируется. C_max достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность составляет около 12% и системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность объясняется пресистемным клиренсом препарата в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Степень связывания с белками плазмы ≥98%.

Метаболизм

Биотрансформируется преимущественно в печени под действием изофермента CYP3A4 с образованием орто- и пара-гидроксилированные производных и различных продуктов бета-окисления. Образованные вещества подвергаются дальнейшему метаболизму посредством глюкуронизации независимо от других метаболических путей. В условиях in vitro степень ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто-и парагидроксилированными метаболитами эквивалентна уровню ингибирования самим аторвастатином. Приблизительно 70% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы относят на счет активных метаболитов.

Выведение

Выводится главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 составляет 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У здоровых людей старшей возрастной группы концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме выше, чем у более молодых взрослых людей, хотя уровень гиполипидемического эффекта вполне сопоставим в обеих возрастных группах.

Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови женщин отличаются от таковых у мужчин (C_max приблизительно на 20% выше, а значения AUC на 10% ниже, чем у мужчин). Эти различия были клинически недостоверны, и между мужчинами и женщинами не отмечалось также клинически достоверных различий по степени гиполипидемического эффекта.

Заболевания почек не влияли на концентрации в плазме или гиполипидемический эффект аторвастатина и его активных метаболитов.

Концентрации аторвастатина значительно повышаются (C_max и AUC примерно в 16 и 11 раз соответственно) у больных с алкогольным циррозом печени.

— в комплексе с диетой для снижения повышенных уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов в плазме у больных с первичной гиперхолестеринемией (включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или комбинированной гиперлипидемией (типа IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда диетотерапия и другие нефармакологические методы оказываются недостаточно эффективными;

— для снижения уровней общего Хс или Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией либо в сочетании с другими мерами по снижению уровня липидов в крови (например, ЛПНП-аферез), либо когда невозможно воспользоваться другими методами.

До начала лечения пациент должен быть переведен на диету с пониженным содержанием Хс и должен оставаться на данной диете до окончания курса лечения.

Дозу подбирают индивидуально в соответствии с исходными уровнем Хс-ЛПНП, целями лечения и индивидуальной реакцией на применение препарата.

Обычная начальная доза составляет 10 мг/сут. Дозу необходимо корректировать с интервалом 4 недели и более. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Суточная доза Тулипа принимается 1 раз/сут в любое время дня либо во время еды, либо в промежутке между приемами пищи.

У больных с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение уровня Хс-ЛПНП <3 ммоль/л (или <115 мг/дл) и общего Хс <5 ммоль/л (или <190 мг/дл).

При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Терапевтическая эффективность проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

При гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемии начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут. Доза препарата подбирается индивидуально и может быть постепенно увеличена до 40 мг/сут с интервалом в 4 недели. После этого дозу можно увеличивать до максимума 80 мг/сут или добавить к 40 мг аторвастатина какое-либо вещество, связывающее желчные кислоты.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии в ходе лицензированных клинических испытаний с участием 64 больных у 46 из них были определены рецепторы ЛПНП. У этих 46 больных уровень Хс-ЛПНП снизился в среднем на 21% при применении суточной дозы аторвастатина 80 мг.

Суточная доза аторвастатина для больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10-80 мг/сут. Аторвастатин применяется в комбинации с другим гиполипидемическим лечением (например, ЛПНП-аферез) или когда невозможно воспользоваться другими методами.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) различий в безопасности и эффективности аторвастатина в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Пациентам с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Доказана безопасность применения аторвастатина у детей 10-17 лет в дозе до 20 мг/сут.

Безопасность применения аторвастатина у детей и подростков в возрасте 4-9 лет и в высоких дозах у детей в возрасте 10-17 лет не доказана, т.к. клинические наблюдения ограничены малым количеством пациентов.

Наиболее распространенные побочные эффекты в основном включают желудочно-кишечные нарушения (запор, метеоризм, диспепсию, боль в желудке), которые часто исчезают при продолжении терапии.

В ходе клинических испытаний менее 2% больных прервали лечение из-за побочных эффектов аторвастатина.

Приведенные ниже данные о побочных эффектах основаны на результатах клинических испытаний и обширном постмаркетинговом опыте.

В основе классификации побочных эффектов лежат данные об их частоте: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипергликемия, гипогликемия, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - бессонница, головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия; нечасто - амнезия, периферическая невропатия.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - анорексия, рвота; редко - гепатит, обструктивная желтуха.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд; нечасто - алопеция, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, боль в суставах; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз.

Со стороны половой системы: нечасто - импотенция.

Аллергические реакции: очень редко - анафилаксия.

Со стороны лабораторных исследований: повышение уровня трансаминаз в сыворотке. Изменения обычно незначительны и транзиторны и не требуют прекращения терапии. Клинически значимое повышение (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) было обнаружено у 0.8% больных, получающих аторвастатин. Усиление активности трансаминаз зависело от дозы, и было обратимым у всех больных.

В ходе клинических испытаний у 2.5% больных, получавших аторвастатин, уровни креатинфосфокиназы (S-КФК) более чем в 3 раза превышали ВГН. Аналогичные изменения наблюдались у больных, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. У 0.4% больных, получавших аторвастатин, уровни фермента более чем в 10 раз превышали ВГН.

Прочие: часто - слабость, боль в груди, боль в спине, периферический отек; нечасто - недомогание, увеличение массы тела.

— заболевания печени в активной стадии;

— миопатия;

— повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к аторвастатину и другим компонентам препарата.

Препарат не назначают женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся адекватными методами контрацепции.

С осторожностью следует назначать Тулип при злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (в т.ч. сепсис), неконтролируемой эпилепсии, заболеваниях скелетных мышц, обширных хирургических вмешательствах, травмах, а также детям.

Следует контролировать функцию печени перед началом лечения, регулярно во время лечения, а также в случае появления клинических признаков поражения печени. Больные, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под контролем до нормализации уровня ферментов. В том случае, если значения АЛТ или АСТ продолжают превышать уровень ВГН более чем в 3 раза, рекомендуется снизить дозу аторвастатина или прекратить лечение.

Больным, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе, следует с осторожностью применять аторвастатин.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может иногда оказать воздействие на скелетные мышцы и вызвать миалгию, миозит и миопатию, приводящие к развитию рабдомиолиза. Рабдомиолиз может протекать с угрозой жизни больного и сопровождаться значительным повышением уровня S-КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которая может привести к развитию почечной недостаточности.

При назначении аторвастатина больным с предрасположенностью к рабдомиолизу необходимо соблюдать осторожность. Перед началом лечения статинами необходимо контролировать уровни S-КФК в случае:

— почечной недостаточности;

— гипотиреоза;

— если больной или его родственники имеют какое-либо наследственное заболевание мышц;

— предшествующей мышечной токсичности в связи с применением какого-либо статина или фибрата;

— предшествующего заболевания печени и/или злоупотребления алкоголем;

— если больной старше 70 лет, необходимость контроля вышеупомянутых параметров определяется наличием других факторов предрасположенности к рабдомиолизу.

В этих случаях необходимо сопоставить потенциальную пользу лечения и степень риска и осуществлять наблюдение за больным.

Лечение не следует начинать, если исходные уровни S-КФК значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

Не следует измерять уровень S-КФК после тяжелой физической нагрузки или при наличии других факторов, ответственных за повышение уровня S-КФК, т.к. это осложняет интерпретацию результатов анализа. Если исходные уровни S-КФК заметно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН), необходимо для подтверждения результатов через 5-7 дней сделать повторный анализ.

Необходимо информировать больных немедленно сообщать о любых признаках боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадочным состоянием.

Если перечисленные выше симптомы появились во время лечения аторвастатином, необходимо измерить уровень S-КФК. При увеличении более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, лечение следует прекратить.

Если симптомы поражения мышц тяжелые и причиняют больному дискомфорт, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если уровни S-КФК меньше чем в 5 раз превышают ВГН.

При исчезновении симптомов и нормализации уровней S-КФК можно под тщательным наблюдением врача возобновить лечение аторвастатином или каким-либо альтернативным статином, используя более низкие дозы.

В случаях клинически значимого повышения уровней S-КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН), подозрения или диагноза рабдомиолиза лечение аторвастатином необходимо прекратить.

При применении аторвастатина вместе с такими препаратами, как циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, никотиновая кислота, гемфиброзил, другие фибраты или ингибиторы ВИЧ протеазы, риск рабдомиолиза возрастает.

Риск развития миопатии повышается при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и циклоспорина, фибратов, антибиотиков-макролидов (включая эритромицин), противогрибковых средств группы азолов или никотиновой кислоты. В редких случаях в результате сопутствующего применения этих препаратов развивался рабдомиолиз, сопровождаемый почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией. Поэтому необходимо тщательно сопоставить потенциальную пользу комбинированной терапии и степень риска.

Аторвастатин метаболизируется под действием изофермента CYP3А4. При сопутствующем применении аторвастатина и ингибиторов изофермента CYP3А4 (например, циклоспорина, антибиотиков-макролидов, включая эритромицин и кларитромицин, нефазодона, противогрибковых средств группы азолов, включая итраконазол, и ингибиторов ВИЧ протеазы) возможно повышение уровня аторвастатина в плазме. Поэтому при сопутствующем применении аторвастатина и перечисленных выше препаратов необходимо соблюдать особую осторожность.

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами гликопротеина Р. Ингибиторы гликопротеина Р (например, циклоспорин) могут повысить биодоступность аторвастатина.

Сопутствующее применение аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (50 мг 2 раза/сут), которые, как известно, являются ингибиторами изофермента CYP3А4, ассоциируется с повышением уровней аторвастатина в плазме. Кларитромицин повышает значения C_max аторвастатина на 56% и AUC - на 80%.

В результате сопутствующего применения аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола (200 мг 1 раз/сут) значения AUC аторвастатина увеличиваются в 3 раза.

При сопутствующем применении аторвастатина и ингибиторов протеазы (ингибиторы изофермента CYP3А4) отмечалось повышение уровней аторвастатина в плазме.

Не известно о взаимодействии препаратов, индуцирующих изофермент CYP3А4 (например, рифампицин или фенитоин), и аторвастатина. Также не известно о взаимодействии аторвастатина и других субстратов этого изофермента, однако необходимо учитывать такую возможность при применении препаратов с узким терапевтическим индексом, например, таких антиаритмических препаратов класса III (амиодарон).

Риск развития миопатии в связи с применением аторвастатина может повыситься под действием фибратов. Согласно результатам исследований in vitro гемфиброзил ингибирует метаболизм глюкуронизации аторвастатина, что может привести к повышению уровней аторвастатина в плазме.

Многократный одновременный прием 10 мг аторвастатина и дигоксина не влияет на концентрацию дигоксина в плазме в стабильном состоянии. Но при ежедневном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 80 мг концентрации дигоксина повышались примерно на 20%. Это взаимодействие объясняется ингибированием гликопротеина Р, транспортного белка клеточной мембраны. В связи с этим больные, принимающие дигоксин, должны находиться под наблюдением врача.

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивных препаратов отмечалось повышение уровней норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме. Это следует учитывать при подборе дозы контрацептивов.

При одновременном применении аторвастатина и колестипола концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме снижалась приблизительно на 25%, при этом степень снижения уровня холестерина превысила таковую при приеме каждого из препаратов отдельно.

При одновременном применении аторвастатина и антацидов, содержащих гидроокиси магния и алюминия, концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме снижается приблизительно на 35%, но при этом степень снижения уровня Хс-ЛПНП остается неизменной.

В первые дни терапии при одновременном применении аторвастатина и варфарина повышался незначительно сниженное протромбиновое время, хотя через 15 суток этот показатель нормализовался. Необходимо тщательно следить за состоянием больных, получающих варфарин, когда к лечению добавляется аторвастатин.

Многократный одновременный прием феназона и аторвастатина в незначительной степени влияет на клиренс феназона.

В ходе исследования совместного применения циметидина и аторвастатина между препаратами не отмечалось никакого взаимодействия.

Одновременный прием аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику аторвастатина в стабильном состоянии.

В ходе исследования сопутствующего применения аторвастатина и гипотензивных или гипогликемических средств не было обнаружено никакого клинически значимого взаимодействия.

Сок грейпфрута содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут вызывать повышение концентраций препаратов в плазме, если они метаболизируются с помощью CYP3A4. Ежедневное потребление 240 мл сока грейпфрута вызывало повышение значений AUC аторвастатина на 37% и снижение значений AUC его активного ортогидроксиметаболита на 20.4%. В результате потребления большого количества сока грейпфрута (более 1.2 л в день в течение 5 дней) значения AUC аторвастатина возросли в 2.5 раза и AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и его метаболитов) - в 1.3 раза. В связи с этим во время лечения аторвастатином потребление больших количеств сока грейпфрута не рекомендуется.