Фарестон, таблетки 20мг флакон №30

Противоопухолевый антиэстрогенный нестероидный препарат, производное трифенилэтилена. Связывается с эстрогеновыми рецепторами и оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или одновременно) эффект, в зависимости от длительности лечения, вида животного, пола, органа-мишени. Чаще всего нестероидные производные трифенилэтилена оказывают антиэстрогенный эффект у людей и крыс, и эстрогеноподобный - у мышей.

При лечении торемифеном больных раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение сывороточного холестерина и ЛПНП.

Торемифен конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами и тормозит эстрогенопосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточной репликации. На экспериментальных моделях рака торемифен в высоких дозах оказывал эстрогенонезависимое противоопухолевое действие.

При раке молочной железы противоопухолевое действие торемифена опосредовано антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить и другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла).

Всасывание

После приема внутрь торемифен быстро абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 3 ч (2-5 ч). Прием пищи не оказывает влияния на продолжительность абсорбции, но может увеличить Т_max на 1.5-2 ч. Эти изменения не имеют клинического значения.

При приеме торемифена внутрь в дозах от 11 до 680 мг/сут кинетика в плазме имеет линейный характер.

Клинически не наблюдается положительной корреляции противоопухолевого эффекта и концентрации в плазме крови при приеме в рекомендуемой дозе 60 мг/сут.

Распределение

Связывание с белками плазмы (главным образом с альбуминами) составляет более 99.5%. При дозе 60 мг/сут средняя C_ss в плазме крови составляет 0.9 (0.6-1.3) мкг/мл.

Метаболизм и выведение

Фармакокинетическая кривая имеет биэкспоненциальный характер. T_1/2 в первой фазе (распределения) составляет 4 ч (2-12 ч), во второй фазе (элиминации) - 5 сут (2-10 сут).

Торемифен активно метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450. Данные о полиморфном метаболизме отсутствуют. Основной путь метаболизма, N-деметилирование, опосредован изоферментами CYP3A. В плазме основным метаболитом является N-диметилторемифен со средним T_1/2 11 сут (4-20 сут). Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, правда несколько меньшим, чем торемифен. Связывание метаболитов с белками плазмы составляет более 99.9%. Еще 3 менее значимых метаболита определяются в плазме: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен.

Торемифен выводится в основном в виде метаболитов с калом. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Около 10% дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Из-за медленной элиминации C_ss в плазме крови достигается в течение 4-6 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика торемифена изучалась в открытом исследовании на 4 параллельных группах с 10 субъектами: нормальные субъекты, пациенты с недостаточной функцией печени (ACT 57 ЕД/л, АЛТ 76 ЕД/л, ГГТ 329 ЕД/л) или активированной функцией печени (ACT 25 ЕД/л, АЛТ 30 ЕД/л, ГГТ 91 ЕД/л), пациенты, принимающие противосудорожные препараты, а также пациенты с почечной недостаточностью (сывороточный креатинин 176 мкмоль/л). В этом исследовании кинетика торемифена у пациентов с почечной недостаточностью не имела значительных отличий по сравнению с нормальными субъектами. Выведение торемифена и его метаболитов было значительно ускорено у пациентов с активированной функцией печени, и замедлено при печеночной недостаточности.

Клиренс и V_d не оценивались ввиду отсутствия исследований препарата при в/в введении.

— гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (в качестве терапии первой линии).

Назначают внутрь. Начальная доза препарата зависит от степени тяжести заболевания. Рекомендуемая доза составляет 60 мг/сут.

При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Со стороны эндокринной системы: > 20% - приливы; 14% - повышенная потливость; <1% - вагинальные кровотечения.

Вследствие частично эстрогенного эффекта торемифена возможно развитие гиперплазии эндометрия, имеется риск развития полипоза и рака эндометрия. Это обусловлено механизмом эстрогенной стимуляции.

Со стороны пищеварительной системы: 8% - тошнота; 2% - рвота; <1% - запор, анорексия; в отдельных случаях - повышение активности трансаминаз.

Со стороны ЦНС: 4% - головокружение; <1% - головная боль, бессонница, парезы, тремор.

Со стороны обмена веществ: <1% - увеличение массы тела.

Дерматологические реакции: <1% - кожная сыпь, зуд.

Прочие: 8% - лейкорея; 3% - периферические отеки; 2% - боль; <1% - боль в груди, утомление, боль в спине, диспноэ, обратимое помутнение роговицы, астения; в отдельных случаях - тромбоэмболические нарушения.

Побочные эффекты, связь которых с приемом торемифена точно не установлена: редко - дерматит, алопеция, эмоциональная лабильность, депрессия, желтуха, онемение.

Побочные эффекты, при которых требовалось прекращение лечения в 3% случаев: тошнота, рвота, головокружение, гиперкальциемия, вагинальные кровотечения. Развитие гиперкальциемии возможно в начале лечения, особенно при наличии метастазов в кости.

— эстрогенонезависимые опухоли;

— гиперплазия эндометрия (в т.ч. в анамнезе);

— тяжелая печеночная недостаточность;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат больным с печеночной недостаточностью.

Клинический опыт применения торемифена у больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой стенокардией отсутствует, при необходимости назначения препарата данной категории пациентов требуется тщательное клиническое наблюдение.

У больных с метастазами в кости в начале лечения препаратом может развиться гиперкальциемия, поэтому в таких случаях требуется клинический контроль.

Торемифен не рекомендуется применять у пациенток с указаниями в анамнезе на тяжелые тромбоэмболические нарушения.

Не имеется клинического опыта применения торемифена у больных с лабильным или плохо контролируемым сахарным диабетом, значительно измененной переносимостью.

Фарестон рекомендуется применять у женщин в период постменопаузы.

Симптомы: при суточной дозе Фарестона 680 мг у здоровых добровольцев наблюдались головокружение, головные боли.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидота не существует.

Специфических исследований по изучению лекарственного взаимодействия Фарестона не проводилось.

Препараты, снижающие почечную экскрецию кальция (в т.ч. тиазидные диуретики), могут повышать риск возникновения гиперкальциемии.

Индукторы микросомальных ферментов печени (например, фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена, что приводит к снижению его C_ss в плазме крови. В таких случаях может потребоваться удвоение суточной дозы Фарестона.

Взаимодействие между антиэстрогенами и непрямыми кумариновыми антикоагулянтами (в т.ч. варфарином) может привести к выраженному увеличению времени кровотечения (следует избегать одновременного применения торемифена и препаратов этой группы).

Теоретически метаболизм торемифена может замедляться под влиянием препаратов, ингибирующих изоферменты CYP3A. К таким препаратам относятся кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин.