Фемара, таблетки п/о 2,5мг упаковка №30

Противоопухолевый препарат. Ингибитор ароматазы.

В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0.1, 0.5 и 2.5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 ч.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0.1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0.5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении терапии у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0.1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении ГКС и минералокортикоидов.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозе 0.1, 0.5 и 2.5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0.1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТТГ, Т₄ и Т₃.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99.9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет 1 ч при приеме Фемары натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max летрозола в крови составляет 129±20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по AUC ) не меняется. Небольшие изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови - приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2.5 мг ¹⁴С-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся V_d в период равновесного состояния составляет около 1.87±0.47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3А4 и 2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение в неизмененном виде с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2.5 мг ¹⁴С-меченного летрозола, в моче было обнаружено 88.2±7.6% радиоактивности, а в кале – 3.8±0.9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживающейся в моче за период до 216 ч (84.7±7.8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный T_1/2 из плазмы крови составляет около 2 сут. После ежедневного применения 2.5 мг препарата C_ss летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В тoже время значение C_ss в 1.5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после однократного приема препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесное состояние поддерживается во время терапии в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающейся кумуляции летрозола не происходит.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции ночек (24-часовой КК варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика не изменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения КК составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

— расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном;

— в качестве препарата первой линии терапии распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе;

— лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами;

— неоадъювантная терапия локализованных форм рака молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузе с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос о последующем назначении Фемары следует решать с учетом общепринятых схем лечения.

У взрослых рекомендуемая доза Фемары составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно. В составе расширенной адъювантной терапии применение Фемары должно продолжаться на протяжении 5 лет или пока не настанет рецидив заболевания. У пациентов с метастазами терапию Фемарой продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания.

У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Фемары.

У детей препарат не применяется.

У пациенток с нарушениями функции печени или с выраженным нарушением функции почек (КК <10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях, были в основном слабо или умеренно выраженными. Нежелательные явления значительной степени выраженности, требующие прекращения лечения, были зарегистрированы лишь в редких случаях. Многие нежелательные явления могут быть обусловлены как основным заболеванием, так и естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, истончение волос).

Опыт клинических исследований показывает на нежелательные явления, которые приведены ниже, по сравнению с препаратом, который чаще всего применяется при лечении разных форм рака молочной железы.

При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто (>10%), часто (от >1% до <10%), иногда (от >0.1% до <1%), редко (от >0.01% до <0.1%), очень редко (<0.01%).

Прочие: иногда - инфекции мочевыводящей системы, боли в опухоли.

Со стороны кроветворной системы: иногда - лейкопения.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, повышение аппетита; иногда - гиперхолестеролемия, отеки.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; иногда - депрессия, волнение (в т.ч. нервозность, раздражительность), сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в т.ч. парестезии, гипестезии), нарушение вкуса, катаракта, раздражение глаз, помутнения зрения; редко - цереброваскулярные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердцебиение, тахикардия, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный и глубокий тромбофлебит); редко - артериальная гипертензия, легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боль в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов.

Дерматологические реакции: часто - алопеция, увеличение потоотделения, высыпания (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная, псориазоподобная и везикулярная сыпь); иногда - зуд, сухость кожи, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, боль в костях, артралгия, артрит.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны половой системы: иногда - влагалищные кровотечения, выделения, сухость слизистой оболочки влагалища, боль в молочных железах.

Со стороны организма в целом: очень часто - приливы крови; часто - утомляемость (в т.ч. астения, недомогание), периферические отеки, повышение массы тела; иногда - повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, жажда, снижение массы тела.

— эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.

Перед назначением Фемары пациенткам с КК <10 мл/мин следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения, т.к. нет данных о применении Фемары у данных пациенток.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением, т.к. у этой категории пациентов T_1/2 летрозола приблизительно в два раза больше, чем у здорового человека.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Маловероятно, что применение Фемары нарушит способность пациенток водить автомобиль или управлять механизмами. Однако некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций, в этой связи следует предупреждать пациенток о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Сведений о передозировки Фемары к настоящему времени не имеется.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

При одновременном назначении Фемары с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимых взаимодействий Фемары с другими часто применяемыми препаратами отмечено не было.

Клинического опыта по применению Фемары в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

По результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2А6 и CYP2С19 (причем последнего – умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимое взаимодействие с изоферментом CYP2С19 маловероятно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеуказанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.