Фламмэгис, пор-к для инъекций в/в, лиоф. 100мг флакон №1

Фармакотерапевтическая группа: ингибиторы альфа-фактора некроза опухолей (ФНОα).

Фламмэгис® является биоаналогичным препаратом. Подробная информация представлена на интернет-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам: http://www.ema.europa.eu.

Механизм действия

Фламмэгис® является химерным моноклональным антителом (МКА), которое свободно высокоаффинно связывается как с растворимым, так и с трансмембранным формами альфа - фактора некроза опухоли (TNF-α), не способен нейтрализовать лимфотоксин-α (TNF-β).

Фармакодинамические эффекты

Инфликсимаб подавляет функциональную активность ФНОα по данным ряда методов исследования in vitro. Инфликсимаб предотвращал развитие заболевания у трансгенных по полиартриту мышей с конститутивной экспрессией человеческого ФНОα, при назначении после начала болезни он способствовал заживлению эродированных суставов. In vivo инфликсимаб быстро образует устойчивые комплексы с человеческим ФНОα; этот процесс идет параллельно с потерей ФНОα своей биологической активности.

В суставах пациентов с ревматоидным артритом были обнаружены повышенные количества ФНОα, что коррелировало с высокой активностью заболевания. Применение инфликсимаба при ревматоидном артрите снижало инфильтрацию пораженных участков хряща воспалительными клетками, а также экспрессию молекул-медиаторов клеточной адгезии, тормозило хемотаксис и деградацию тканей. После лечения инфликсимабом у пациентов отмечалось снижение сывороточных уровней интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ); у пациентов с исходно сниженным гемоглобином отмечалось повышение данного показателя. При сравнении числа лимфоцитов периферической крови и их пролиферативных ответов in vitro на митогенные стимулы у пациентов, получавших и не получавших инфликсимаб, было обнаружено, что лечение препаратом не вызывает значимого снижения упомянутых показателей. У пациентов с псориазом при лечении инфликсимабом наблюдалось уменьшение эпидермального воспаления, нормализация дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. При кратковременном использовании у пациентов с псориатическим артритом инфликсимаб уменьшал количество Т-лимфоцитов и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и пораженной псориатическим процессом коже.

Гистологическое исследование биоптатов толстого кишечника, полученных до начала лечения инфликсимабом и через 4 недели после него, выявило существенное снижение количества ФНОα. Лечение инфликсимабом пациентов с болезнью Крона также сопровождалось существенным снижением повышенного (как правило) сывороточного маркера воспаления – СРБ. У пациентов, получавших инфликсимаб, общее число лейкоцитов периферической крови подвергалось минимальным изменениям, хотя количества лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов смещались в сторону нормальных значений. Мононуклеары периферической крови, полученные от пациентов, принимавших инфликсимаб, не характеризовались снижением пролиферативной реактивности на стимулы, по сравнению с показателями, характерными для клеток, полученных от нелеченных пациентов; существенных изменений выработки цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови после лечения инфликсимабом также не наблюдалось. Исследование мононуклеарных клеток собственной пластинки слизистой оболочки кишечника показало снижение числа клеток, способных экспрессировать ФНОα т гамма-интерферон после лечения инфликсимабом. Дополнительные гистологические исследования предоставили данные свидетельствующие о том, сто инфликсимаб снижает инфильтрацию пораженных участков кишечника клетками воспаление и присутствие в этих участках маркеров воспаления. Эндоскопическое исследование слизистой оболочки кишечника выявило ее заживление у пациентов, получавших лечение инфликсимабом.

Клиническая эффективность

Острый ревматоидный артрит

Эффективность инфликсимаба оценивалась в двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, регистрационных клинических испытаниях: ATTRACT и ASPIRE. В обоих исследованиях участникам разрешался сопутствующий прием постоянных доз фолиевой кислоты, оральных глюкокортикостероидов (≤10 мг/день) и/или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Первичными конечными точками являлось уменьшение клинических проявлений и симптомов заболевания, оцениваемое по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20 - в исследовании ATTRACT, ACR-N – в исследовании ASPIRE), предотвращение структурного повреждения суставов и улучшение функционального статуса. Уменьшение симптомов и клинических проявлений определялось как уменьшение, по меньшей мере, на 20% (ACR 20) как болезненных, так и припухших суставов, а также улучшение по трем из пяти следующих критериев: (1) общая оценка исследователем; (2) общая оценка пациента; (3) показатель функционального статуса/нетрудоспособности; (4) визуальная аналоговая шкала боли; (5) скорость оседания эритроцитов или концентрация С-реактивного белка. При подсчете ACR-N используются те же позиции, что и при вычислении ACR20, при этом в расчет принимались наименьшие показатели процентного улучшения в отношении количества припухших суставов, количества болезненных суставов, а также медианное значение пяти остальных компонентов критерия ответа ACR. Степень структурных повреждений суставов (образование костных эрозий и сужение суставной щели) кистей и стоп определялась относительно исходного уровня с использованием улучшенной шкалы Шарпа-ван дер Хейде (0-440). Для оценки изменений функционального состояния пациента с течением времени (по сравнению с исходным уровнем) использовался опросник оценки состояния здоровья (The Health Assessment Questionnaire, HAQ; шкала 0-3).

В плацебо-контролируемом исследовании ATTRACT с участием 428 пациентов с ревматоидным артритом высокой степени активности, несмотря на проводимое лечение метотрексатом, изучали ответ пациентов на лечение на 30-й, 54-й и 104-й неделе. Степень нарушения функции суставов, приблизительно, у 50% пациентов соответствовала функциональному классу III. Пациенты получали плацебо или инфликсимаб в дозах 3 мг/кг или 10 мг/кг на нулевой-й, 2-й и 6-й неделях, а затем каждые 4 или -8 недель. Все пациенты получали метотрексат в постоянной дозе (медианная величина – 15 мг/нед) в течение 6 месяцев перед включением в исследование и должны были продолжать получать постоянную дозу на протяжении всего исследования.

Значения показателей (ACR20, шкала Шарпа-ван дер Хейде и HAQ) на 54-й неделе представлены в таблице ниже. На 30-й и 54-й неделях во всех группах инфликсимаба отмечалась бoльшая выраженность клинического ответа (ACR50 и ACR70), по сравнению с группой монотерапии метотрексатом.

Во всех группах инфликсимаба на 54-й неделе отмечалось замедление прогрессирования структурного повреждения суставов (образования костных эрозий и сужения суставной щели) (таблица ниже).

Эффект, наблюдаемый на 54-й неделе, сохранялся до 102-й недели. Вследствие частой отмены лечения, оценить выраженность различий в эффекте между группами инфликсимаба и монотерапии метотрексатом не представляется возможным.

Таблица: Влияние на ACR20, структурное повреждение суставов и функциональный статус к 54-й неделе, исследование ATTRACT

^a: контрольная группа = у всех пациентов имел место ревматоидный артрит высокой степени активности, несмотря на предшествующее включению лечение постоянными дозами метотрексата в течение 6 месяцев; пациенты должны были продолжать прием постоянных доз метотрексата на протяжении всего исследования. Разрешался сопутствующий прием постоянных доз оральных глюкокортикостероидов (≤10 мг/день) и/или НПВС, пациенты получали препараты фолиевой кислоты.

^b: все дозы инфликсимаба назначаемые в комбинации с метотрексатом и фолиевой кислотой; некоторые из пациентов получали глюкокортикостероиды и/или НПВС.

^c: p< 0,001 для каждой группы метотрексата, по сравнению с контрольной группой.
^d: более высокие значения отражают более выраженное поражение суставов.
e: HAQ = Health Assessment Questionnaire (опросник оценки состояния здоровья); более высокие значения отражают лучший функциональный статус.

В исследовании ASPIRE оценивался клинический ответ 1004 пациентов с ранним ревматоидным артритом, не получавших метотрексат (длительность ≤3 лет, медиана – 0,6 года), ревматоидным артритом высокой степени активности (медианное число припухших и болезненных суставов – 19 и 31, соответственно) на 54-й неделе. Все пациенты получали метотрексат (дозу доводили до оптимальной в 20 мг/неделю к 8-й неделе), а также либо плацебо, либо инфликсимаб в дозе 3 мг/кг или 6 мг/кг на нулевой, 2-й, 6-й неделях, а затем каждые 8 недель. Результаты, наблюдавшиеся на 54-й неделе, представлены в таблице ниже.

После 54 недель лечения обе группы, получавшие схему инфликсимаб + метотрексат, достигли статистически значимо более выраженного улучшения клинических проявлений и симптомов, что оценивалось по доле пациентов, достигших критериев ответа ACR20, 50 и 70.

В исследовании ASPIRE у более, чем 90% пациентов, имелись, по меньшей мере, 2 подлежащих оценке рентгенограммы. На 30-й и 54-й неделях в группах, получавших схему лечения инфликсимаб + метотрексат, отмечалось уменьшение скорости прогрессирования структурных повреждений суставов, по сравнению с группой, получавшей монотерапию метотрексатом.

Таблица: Влияние на ACR-N, структурное повреждение суставов и функциональный статус к 54-й неделе, ASPIRE

^a: p< 0,001 для каждой группы метотрексата, по сравнению с контрольной группой.

^b: более высокие значения отражают более выраженное поражение суставов:

^c: HAQ = Health Assessment Questionnaire (опросник оценки состояния здоровья); более высокие значения отражают лучший функциональный статус.
^d:p = 0,030 и p< 0,001 для групп, получавших инфликсимаб в дозе 3мг/кг и 6мг/кг, соответственно, по сравнению с группой, получавшей метотрексат + плацебо.

Данные в поддержку целесообразности титрования дозы были получены в исследованиях ATTRACT, ASPIRE и START. Исследование являлось рандомизированным, многоцентровым, двойным слепым, с использованием трех схем лечения и наличием параллельных групп. Согласно одной из схем лечения (группа, n=329), пациентам с недостаточным ответом разрешалось проводить титрование дозы с 3 мг/кг до 9/мг/кг с шагом в 1.5 мг/г. Большинству из этих пациентов (67%) титрование дозы не требовалось. Из пациентов, которым титрование требовалось, 80% достигли клинического ответа, а большинству из них (64%) потребовалось лишь однократное повышение дозы на 1.5 мг/кг.

Болезнь Крона у взрослых
Индукционное лечение болезни Крона средней и тяжелой степени
Эффективность однократного введения инфликсимаба оценивалась с участием 108 пациентов с высокоактивной болезнью Крона (Индекс активности болезни Крона [Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)] ≥220 ≤400) в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования зависимости ответа от дозы. 27 из этих 108 пациентов получали лечение инфликсимабом в рекомендованной дозе 5 мг/кг. У всех пациентов отмечалась неэффективность предшествующей стандартной терапии. В исследовании позволялось совместное применение стабильных доз других стандартных препаратов и 92% пациентов продолжали принимать такие препараты.

Первичной конечной точкой являлась доля пациентов, достигших клинического ответа, который определялся снижением индекса CDAI на ≥70 пунктов от исходного уровня через 4 недели при условии отсутствия сопутствующего увеличения использования терапевтических иди хирургических методов лечения по поводу болезни Крона. За пациентами, у которых отмечался ответ на 4-й неделе, производилось наблюдение до 12-й недели. Вторичные конечные точки включали долю пациентов, находящихся в состоянии клинической ремиссии на 4-й неделе (CDAI <150), и клинический ответ по прошествии времени.

На 4-й неделе после введения однократной дозы у 22/27 (81%) пациентов, получивших 5 мг/кг инфликсимаба, удалось достичь клинического ответа, этот показатель в группе плацебо составил 4/25 (16%) (p< 0,001). Также на 4-й неделе 13/27 (48%) пациентов, получивших инфликсимаб, достигли клинической ремиссии (CDAI <150), этот показатель в группе плацебо составил 1/25 (4%). Развитие ответа происходило в течение 2-недель, максимальный ответ наблюдался на 4-й неделе. Во время последнего наблюдения на 12-й неделе ответ по-прежнему сохранялся у 13/27 (48%) пациентов, получивших инфликсимаб.

Поддерживающая терапия высокоактивной болезни Крона средней и тяжелой степени у взрослых пациентов.

Эффективность повторных инфузий препарата изучалась в ходе годичного клинического испытания (ACCENT I).

573 пациента с болезнь Крона средней и тяжелой степени (CDAI ≥220 ≤400) получило однократную инфузию инфликсимаба в дозе 5 мг/кг на 0-й неделе. У 178 из 580 включенных пациентов (30,7%) (индекс CDAI >300 + сопутствующий прием кортикостероидов и/или иммуносупрессантов), что соответствовало той популяции, которая указана в показаниях к применению (смотрите раздел Показания). На второй неделе все пациенты были обследованы на предмет развития клинического ответа и рандомизированы в одну из трех лечебных групп: группу поддерживающего лечения с использованием плацебо, группу поддерживающего лечения с использованием инфликсимаба в дозе 5 мг/кг и группу поддерживающего лечения с использованием инфликсимаба в дозе 10 мг/кг. Все три группы получили повторные инфузии на 2-й, 6-й, а затем на каждой 8-й неделе.
Из 573 рандомизированных пациентов 335 (58%) достигли клинического ответа ко 2-й неделе. Эти пациенты были классифицированы как ответившие ко 2-й неделе и были включены в основной анализ (смотрите таблицу ниже). 32% (26/81) пациентов из группы плацебо и 42% (68/163) из группы инфликсимаба, классифицированные как не ответившие ко 2-й неделе, достигли ответа к 6-й неделе. Различий между группами по числу ответивших в последующие периоды не наблюдалось. Комбинированными первичными конечными точками были доля пациентов, достигших клинической ремиссии (CDAI <150) к 30-й неделе и время до потери ответа в течение 54 недель. Постепенной снижение дозы стероидных препаратов допускалось после 6-й недели.

Таблица: Данные из исследования ACCENT I (ответившие ко 2-й неделе) о влиянии на ответ и частоту развития ремиссии, ACCENT I

a: Снижение индекса CDAI ≥25% и ≥70 пунктов.
b: CDAI <150 на 30-й и 54-й aнеделях и отсутствие приема кортикостероидов теми в предшествующие 54-неделе 3 месяца теми пациентами, которые исходного эти препараты получали.

Начиная с 14-й недели, пациентам, ответивших на лечение, но впоследствии утративших ответ, разрешалось перейти на схему приема инфликсимаба, которая предполагала введение препарата в дозе, на 5 мг/кг больше той, которую они получали исходно. 89% (50/56) пациентов, утративших ответ на дозу поддерживающую терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг по прошествии 14 недель, ответили на лечение препаратом в новой для себя дозе - 10 мг/кг.

В группах поддерживающего лечения инфликсимабом, по сравнению с группой плацебо, на 30-й и 54-й неделях отмечалось улучшение показателей качества жизни, снижение частоты связанных с заболеванием госпитализаций и уменьшение использования стероидных препаратов.

Прием инфликсимаба (в комбинации с азатиоприном и без него) оценивался в рандомизированном, двойном слепом, исследовании (SONIC) с применением активного сравнения при участии 508 взрослых пациентов с тяжелым течением болезни Крона (CDAI ≥220 ≤450), прежде не получавших биологические препараты и иммуносупрессанты с медианой продолжительности болезни 2,3 года.

Исходно 27.4% пациентов получали системные кортикостероиды, 14.2% - будесонид и 54.3% - препараты 5-АСК. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп: монотерапии азатиоприном, монотерапии инфликсимабом или комбинированной терапии азатиоприн + инфликсимаб. Инфликсимаб вводился в дозе 5 мг/кг на нулевой, 2-й, 6-й неделях, а затем каждые 8 недель. Азатиоприн вводился в дозе 2.5 мг/кг один раз в день.

Первичной конечной точкой исследования служила ремиссия без приема стероидных препаратов к 26-й неделе, которая как ремиссия у пациентов, достигших значения индекса CDAI <150, которое в течение, по меньшей мере, 3-х недель не принимали глюкокортикостероидов внутрь (преднизолон или его аналоги) и будесонида в дозе > 6 мг/день. Результаты представлены в таблице ниже.
Доля пациентов, у которых удалось достичь заживления слизистой оболочки к 26-й неделе, была значительно больше в группах, получавших комбинированное лечение инфликсимабом и азатиоприном (43.9%, p<0.001) и монотерапию инфликсимабом (30.1%, p=0.023), по сравнению с группой монотерапии азатиоприном (16.5%).

Таблица: Доля пациентов, достигших клинической ремиссии без приема стероидных препаратов к 26-й неделе, SONIC

* величины p отражают сравнение каждой лечебной группы инфликсимаба с группой монотерапии азатиоприном

Такие же тенденции в достижении ремиссии без приема стероидных препаратов наблюдались и на 50-й неделе. Кроме того, у пациентов, получавших лечение инфликсимабом, отмечалось улучшение качества жизни, согласно расчетам с использованием показателя IBDQ.

Индукционная терапии свищевой формы болезни Крона в активной фазе

Эффективность применения препарата оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого испытания с участием 94 пациентов, страдавших свищевой формой болезни крона, наличие свищей у которых наблюдалось в течение, по меньшей мере, 3 месяцев. Тридцать один пациент из вышеуказанных получал инфликсимаб в дозе 5 мг/кг. Порядка 93% пациентов прежде получали антибиотики или иммуносупрессивную терапию. Сопутствующий прием постоянных доз традиционных препаратов был разрешен, и 83% пациентов продолжало прием, как минимум, одного препарата. Пациентам проводилось введение либо плацебо, либо инфликсимаба на 0-1, 2-1 и 6 неделе. Последующее наблюдение продолжалось в течение 26 недель. В качестве первичной конечной точки выступала доля пациентов, у которых наблюдался клинический ответ, который определялся как снижение на≥50% от исходного числа свищей, опорожняющихся при легком надавливании, отмечаемое в ходе, мо меньшей мере двух визитов (отстоящих друг от друга на 4 недели), без увеличения приема лекарственных препаратов или проведения хирургических вмешательств по поводу болезни Крона. Клинической ремиссии достигли 68% (21/31) пациентов, получавших инфликсимаб в дозе a 5 мг/кг, и 26% (8/31) пациентов, получавших плацебо (p=0,002). Медианное время до развития ответа составляло 2 недели. Медианная длительность сохранения ответа составляла 12 недель. Закрытие всех свищей наблюдалось у 55% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 13% пациентов, получавших плацебо (p=0,001).

Поддерживающая терапии свищевой формы болезни Крона в активной фазе

Эффективность повторных инфузий инфликсимаба у пациентов со свищей формой болезни Крона изучалась в ходе 1-летнего клинического исследования (ACCENT II). 306 пациентов получило три инфузии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг на 0-й, 2-й и 6-й неделях. Исходно у 87% пациентов имели место перианальные свищи, у 14% - абдоминальные и у 9% - прямокишечно-влагалищные. Медианное значение индекса CDAI равнялось 180. На 14-й неделе было осуществлено обследование 282 пациентов на предмет развития клинического ответа, которые потом были рандомизированы для последующего получения либо плацебо, либо инфликсимаба в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель до недели № 46.

Ответившие к 14-й неделе (195/282) подвергались анализу на предмет первичной конечной точки, в качестве которой выступало время до утраты ответа (смотрите таблицу ниже). Постепенное снижение дозы стероидных препаратов разрешалось после 6-й недели.

Таблица 7: Данные из исследования ACCENT II (ответившие к 14-й неделе) о влиянии на ответ и частоту развития ремиссии

% Пациентов

a: A ≥50% снижение числа опорожняющихся свищей по сравнению с исходным уровнем, которое наблюдалось в течение периода ≥4

b: Полное отсутствие опорожняющихся фистул

Начиная с 22-й недели, пациенты, изначально ответившие на лечение, но у которых впоследствии ответ был утрачен, могли быть переключены на схему активного повторного введения инфликсимаба каждые 8 недель в дозе, на 5 мг/кг превышающей ту, которую они получали, согласно рандомизационной схеме. У 57% (12/21) пациентов, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, у которых ответ в отношении свищей утрачивался после 22-й недели, при переключении на схему введения препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 недель вновь развивался ответ.

Статистически значимых различий между группами плацебо и инфликсимаба по показателям доли пациентов с устойчивым закрытием всех фистул к 54-й неделе, наличия прокталгии, абсцессов и инфекций мочевых путей или числа вновь развившихся свищей в ходе лечения. Поддерживающее введение инфликсимаба каждые 8 недель значимо снижало частоту связанной с заболеванием госпитализации и хирургических вмешательств по сравнению с группой плацебо. Также наблюдалось уменьшение использования стероидных препаратов и улучшение качества жизни.

Безопасность и эффективность инфликсимаба оценивалась в ходе двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований (ACT 1 and ACT 2) с участием пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами неспецифического язвенного колита в активной фазе (индекс Мейо - 6 - 12; эндоскопический подиндекс ≥2) с недостаточным ответом на традиционную терапию [пероральные формы глюкокортикостероидов, аминосалицилаты и/или иммуномодуляторы (6-меркаптопурин, азатиоприн)].

Сопутствующий прием внутрь постоянных доз аминосалицилатов, глюкокортикостероидов и/или иммуномодуляторов был разрешен. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо плацебо, либо 5 мг/кг инфликсимаба, либо 10 мг/кг инфликсимаба на 0-й, 2-й, 6-й, 14-й и 22-й неделе, а в исследовании ACT 1 - на 30-й, 38-й и 46-й неделях.

Снижение дозы глюкокортикостероидов позволялось, начиная с 8-й недели.

Таблица: Влияние на клинический ответ, клиническую ремиссию и заживление слизистой оболочки на 8-й и 30-й неделях. Обобщенные данные исследований ACT 1и 2

^a: p<0,001 для каждой группы инфликсимаба по сравнению с плацебо

Эффективность инфликсимаба на протяжении 54 недель оценивалась в ходе исследования ACT 1. На 54-й неделе 44.9% пациентов из комбинированного группы инфликсимаба находились в состоянии клинического ответа, в группе плацебо данный показатель равнялся 19.8% (p<0.001). Клиническая ремиссия и заживление слизистой оболочки на 54-й неделе имели место у большей доли пациентов из комбинированной группы инфликсимаба по сравнению с группой плацебо (34.6% против 16.5%, p<0.001и 46.1% против 18.2%, p<0.001, соответственно). Доли пациентов, которые достигли устойчивого ответа и устойчивой ремиссии к 54-й неделе, были выше в комбинированной группе инфликсимаба, чем в группе плацебо (37.9% против 14.0%, p<0.001; и 20.2% против 6.6%, p<0.001, соответственно).

Более значительная доля пациентов из комбинированной группы инфликсимаба смогла отказаться от приема глюкокортикостероидов, находясь в состоянии клинической ремиссии, по сравнению с плацебо как на 30-й неделе (22.3% против 7.2%, p<0.001- совмещенные данные исследований ACT 1 и ACT 2) и 54-й неделе (21.0% против 8.9%, p=0,022 – данные исследования ACT 1).
Совмещенные данные исследований ACT 1 и ACT 2 и их продолжений, проанализированные в аспекте динамики от исходного положения вещей до наблюдавшегося на 54-й неделе, продемонстрировали снижение частоты госпитализаций, обусловленных неспецифическим язвенным колитом и хирургических вмешательств при применении инфликсимаба. Число госпитализаций по поводу неспецифического язвенного колита было значительно ниже в группах пациентов, получавших инфликсимаб в дозах 5 и 10 мг/кг по сравнению с группой плацебо (среднее число госпитализаций на 100 пациентов-лет: 21 и 19 против 40 в группе плацебо p=0.019 и p=0.007, соответственно). Число связанных с неспецифическим язвенным колитом хирургических вмешательств также было ниже в группах инфликсимаба 5 и 10 мг/кг по сравнению с группой (среднее число хирургических вмешательств на 100-пациентов-лет: 22 и 19 против 34; p=0.145 и p=0.022, соответственно).
Доля пациентов из исследований ACT 1 и ACT и их продолжений, подвергшихся колэктомии в любой момент времени на протяжении 54-х недель после первой инфузии исследуемого препарата, подсчитывалась и складывалась. Меньшее количество пациентов из групп инфликсимаба 5 мг/кг (28/242 или 11,6% [величина p не определена]) и 10 мг/кг (18/242 или 7.4% [p=0.011]) по сравнению с группой плацебо (36/244; 14.8%).
Снижение частоты колэктомии также исследовалось в еще одной рандомизированном, двойном слепом исследовании (C0168Y06) с участием стационарных пациентов (n=45), страдающих среднетяжелым и тяжелым неспецифическим язвенным колитов в активной фазе, которые не ответили на в/венную терапию глюкокортикостероидами, подверженных высокому риску колэктомии.
В ходе трех месяцев после инфузии значительно меньшему числу пациентов из тех, что получили однократную дозу инфликсимаба, потребовалось проведение колэктомии по сравнению с группой плацебо (29.2% против 66.7%, соответственно, p=0.017).

По результатам исследований ACT 1 и ACT 2 можно сделать вывод, что инфликсимаб улучшал качество жизни, что подтверждено статистически значимым улучшением как специфического индекса заболевания (IBDQ) и так и результатов, согласно краткому опроснику, содержащему 36 пунктов (36-item short form survey) SF-36.

Анкилозирующий спондилит у взрослых

Эффективность и безопасность инфликсимаба исходно оценивались в двух многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов, страдающих анкилозирующим спондилитом в активной фазе (индекс активности анкилозирующего спондилита BASDAI ≥4 боль в спине ≥4 по шкале ВАШ от 1 до 10).

В ходе первого исследования (P01522), продолжительность двойной слепой фазы которого составляла 3 месяца, 70 пациентов получили либо инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, либо плацебо на нулевой, 2-й, 6-й неделях исследования (по 35 пациентов в каждой группе). На 12-й неделе пациенты, получавшие плацебо, были переведены на прием инфликсимаба в дозе 5 мг/кг каждые 6 недель до 54-й недели. По окончании первого года исследования 53 пациента продолжили участие в открытом продолжении до 102-й недели.
В ходе второго клинического испытания (ASSERT) 279 пациентов были рандомизированы в группы, которые получали либо плацебо (группа № 1, n=78), либо 5 мг/кг инфликсимаба (группа № 2, n=201) на нулевой, 2-й и 6-й неделях, а затем каждую 6-ю неделю до 24-й. После этого все субъекты получали инфликсимаб каждые 6 недель до 96-й. Группа № 1 получала инфликсимаб в дозе 5 мг/кг. В группе № 2 те пациенты, у которых, начиная с введения на 36-й неделе, индекс BASDAI был не менее 3 на двух последовательных визитах, получали инфликсимаб в дозе 7.5 мг/кг каждые 6 недель до 96-й недели.
В ходе исследования ASSERT положительная динамика симптомов и клинических проявлений отмечалась уже на 2-й неделе. Число пациентов достигших ответа по критерию ASAS 20 к 24-й неделе составляло 15/78 (19%) в группе плацебо и 123/201 (61%) – в группе5 мг/кг инфликсимаба (p<0.001). 95 пациентов из группы № 2 продолжили прием инфликсимаба в 5 мг/кг каждые 6 недель. К 102-й неделе 80 пациентов продолжало получать инфликсимаб; у 71 (89%) сохранялся ответ по критерию ASAS 20.
В ходе исследования P01522 положительная динамика симптомов и клинических проявлений также отмечалась уже на 2-й неделе. К 12-й неделе число пациентов, достигших ответа по критерию BASDAI 50, составляло 3/35 (9%) в группе плацебо и 20/35 (57%) – в группе 5 мг/кг инфликсимаба (p<0.01). 53 пациента продолжали прием инфликсимаба в дозе 5 мг/кг каждые 6 недель. К 102-й неделе 49 пациентов продолжало получать инфликсимаб; у 30 (61%) сохранялся ответ по критерию BASDAI 50.
В обоих исследованиях функциональный статус и качество жизни, определявшиеся при помощи индекса BASFI и физической составляющей опросника SF-36, также значительно улучшились.

Псориатический артрит

Эффективность и безопасность применения препарата оценивались в двух многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с псориатическим артритом в активной фазе.

В первом клиническом исследовании (IMPACT) эффективность и безопасность инфликсимаба изучалась у 104 пациентов с полиартикулярной формой псориатического артрита в активной фазе. В ходе 16-недельной двойной слепой фазы пациенты получали либо инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, либо плацебо на нулевой, 2-й, 6-й, и 14-й неделе (по 52 пациента в каждой группе). Начиная с 16-1 недели пациенты, получавшие плацебо, переводились на прием инфликсимаба и в последующем все пациенты получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель до 46-й недели. После первого года исследования 78 пациентов продолжили участие в открытом продолжении до 98-й недели.

Во втором клиническом испытании (IMPACT 2) эффективность и безопасность инфликсимаба исследовалась с участием 200 пациентов с псориатическим артритом в активной фазе
(≥5 припухших суставов и ≥5 болезненных суставов). 46% пациентов продолжало принимать постоянные дозы метотрексата (≤25 мг/неделю). В ходе 24-недельной двойной слепой фазы пациенты получали либо инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, либо плацебо на 0-й, 2-й, 6-й, 14-й и 22-й неделе (по 100 пациентов в каждой группе).
На 16-й неделе 47 пациентов из группы плацебо, у которых уменьшение количества как припухших, так и болезненных суставов по сравнению с исходным уровнем было <10%, переводились на индукционную терапию инфликсимабом (досрочный перевод). На 24-й неделе все пациенты, получавшие плацебо, были переведены на индукционную терапию инфликсимабом. Ведение препарата всем пациентов продолжалось до 46-й недели.
Ключевые результаты изучения эффективности в исследованиях IMPACT и IMPACT 2 представлены ниже в таблице:

Влияние на ACR и PASI в исследованиях IMPACT и IMPACT 2

* Пациенты, данные в отношении которых отсутствовали, включались в статистический анализ рандомизированных пациентов как не ответившие на лечение
^а: Данные 98-й недели исследования IMPACT касаются пациентов, получавших инфликсимаб, а также переведенных из группы плацебо, которые участвовали в открытом продолжении
^b: На основании данных пациентов исследования IMPACT с исходным значением индекса PASI >2.5 и пациентов исследования IMPACT 2 с поражением псориатическим процессом >3% площади поверхности тела
** Ответ по PASI 75 в исследовании IMPACT не включен вследствие малого количества пациентов; p<0,001 для инфликсимаба по сравнению с плацебо на 24-й неделе исследования IMPACT 2

В исследованиях IMPACT и IMPACT 2 клинический ответ развивался уже на 2-й неделе и сохранялся до 98-й и 54-й недели, соответственно. Была продемонстрирована эффективность как монотерапии, так и комбинированного приема с метотрексатом. У пациентов, получавших инфликсимаб, наблюдалось уменьшение признаков периферической активности заболевания (например, числа припухших суставов, числа суставов в которых отмечалась боль/болезненность, дактилитов и энтезопатий).
Рентгенологические изменения оценивались в ходе исследования IMPACT 2. Рентгенография кистей и стоп производилась исходно, на 24-й и 54-й неделе. Лечение инфликсимабом уменьшало скорость прогрессирования повреждения периферических суставов по сравнению с плацебо на 24-й неделе, что оценивалось по первичной конечной точке, в роли которой выступали изменения от индекса по шкале Шарпа-ван дер Хейде по сравнению с исходным (среднее значение ± стандартное отклонение составляло 0,82 ± 2,62 в группе плацебо и -0,70 ± 2,53 – в группе инфликсимаба; p<0,001). В группе инфликсимаба среднее значение изменений индекса по улучшенной шкале Шарпа-ван дер Хейде было ниже 0 на 54-й неделе.
У пациентов, получавших инфликсимаб, отмечалось улучшение функционального статуса, согласно индексу HAQ. Также в ходе исследования IMPACT 2 было продемонстрировано улучшение зависящего от состояния здоровья качества жизни (при помощи физической и ментальной SF-36).

Псориаз у взрослых

Эффективность инфликсимаба оценивалась в двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых исследованиях: SPIRIT и EXPRESS. Оба исследования включали пациентов с бляшковидным псориазом (с поражением ≥10% площади поверхности тела и значением индекса площади поражения и активности псориаза PASI ≥12). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях была доля пациентов, достигших улучшения ≥75% по индексу PASI к 10-й неделе по сравнению с исходным уровнем.

В исследовании SPIRIT эффективность индукционной терапии инфликсимабом оценивалась у 249 пациентов с бляшковидным псориазом, которые прежде получали ПУВА-терапию или системную терапию. Пациенты получали либо плацебо, либо инфликсимаб в дозе 3 или 5 мг/кг на нулевой, 2-й и 6-й неделе. Пациенты со значением индекса PGA ≥3 имели право получить дополнительную инфузию того же вида лечения на 26-й неделе.

В ходе исследования SPIRIT доля пациентов, достигших критерия PASI 75 к 10-й неделе, составляла 71,7% в группе, получавшей инфликсимаб в дозе 3 мг/кг, 87,9% - в группе, получавшей препарат в дозе 5 мг/кг, и 5,9% - в группе плацебо (p<0,001).
К 26-й неделе (т.е. через 20 недель после введения последней индукционной дозы) у 30% пациентов, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, и у 13,8% пациентов, получавших препарат в дохе 3 мг/кг, сохранялся ответ по PASI 75. Между 6-й и 26-й неделями симптомы псориаза постепенно возвращались, медианное время до обострения болезни было > 20 недель.
В исследовании EXPRESS исследовались эффективность и безопасность поддерживающей терапии инфликсимабом у 378 пациентов с бляшковидным псориазом. Пациенты получали либо плацебо, либо инфликсимаб в дозе 5 мг/кг на нулевой, 2-й и 6-й, после чего поддерживающие дозы вводились каждые 8 недель до 22-й недели в группе плацебо и до 46-й недели в группе инфликсимаба.
На 24-й неделе пациенты из группы плацебо были переведены на прием индукционного лечения инфликсимабом (5 мг/кг) с последующим проведением поддерживающего лечения (5 мг/кг). Псориатическое поражение ногтей оценивалось с использованием индекса тяжести псориатического поражения ногтей NAPSI. 71,4% пациентов получали предшествующую ПУВА-терапию, метотрексат, циклоспорин или ацитретин, хотя не все их них были резистентны к этой терапии. Ключевые результаты представлены в таблице 9. Уже на первом визите (2-я неделя) у пациентов, получавших лечение инфликсимабом, отмечался значительный ответ PASI 50 и PASI 7 на втором визите (6-я неделя).
Эффективность в группе пациентов, получавших предшествующую системную терапию, и в общей популяции была одинаковой.

Таблица: Резюме ответа по PASI, PGA и доли пациентов с очищением всех ногтей на 10-й, 24-й и 50-й неделях. Исследование EXPRESS

^a: p <0,001 для каждой группы инфликсимаба по сравнению с плацебо
^b: n = 292
^c: Анализу подвергались субъекты, у которых исходно имело место псориатическое поражение ногтей (81,8% субъектов),
Средние исходные значения индексов NAPSI составляли 4,6 и 4,3 в группах инфликсимаба и плацебо, соответственно.
Отмечалось значительное улучшение индекса DLQI (p <0,001 ), а также физической и ментальной составляющих SF 36 (p<0,001 при сравнении каждого компонента).

Дети и подростки

Болезнь Крона у детей и подростков (пациенты в возрасте 6 - 17 лет)

В исследовании REACH 112 пациентов (в возрасте 6 - 17 лет, медиана - 13,0 лет) с высокоактивной болезнью Крона средней и тяжелой степени

(медианное значение педиатрического индекса CDAI = 40) и неэффективностью стандартной терапии должны были получать 5 мг/кг инфликсимаба на 0-й, 2-й, и 6-й неделях. Ото всех пациентов требовалось, чтобы они получали постоянные дозы 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата (35% также получали стероидные препараты в начале исследования). Пациенты, достигшие, согласно мнению исследователя, клинического ответа к 10-й неделе, рандомизировались в одну из групп поддерживающей терапии инфликсимабом: 5 мг/кг каждые 8 недель или каждые 12 недель. Если ответ утрачивался в ходе поддерживающего лечения, был разрешен перевод пациента в группу более высокой дозы (10 мг/кг) и/или более короткого межинфузионного интервала (каждые 8 недель). Тридцать два (32) ребенка было переведено в другие группы (9 пациентов - из группы, получавшей препарат каждые 8 недель и 23 - из группы, получавшей препарат каждые 12 недель). У двадцати четырех их них (75%) клинический ответ восстановился к 10-й после перевода.

Доля пациентов, находившихся в состоянии клинического ответа на 10-й неделе, составило 88,4% (99/112). Доля пациентов, находившихся в состоянии клинической ремиссии на 10-й неделе, составило 58,9% (66/112).

Доля пациентов, находившихся в состоянии клинической ремиссии на 30-й неделе, было выше в группе, получавшей препарат каждые 8 недель (59,6%, 31/52), чем в группе, получавшей его каждые 12 недель (35.3%, 18/51; p=0,013). На 54-й неделе этот показатель составлял 55,8% (29/52) и 23,5% (12/51) в группах, получавших препарат каждые 8 и 12 недель, соответственно (p<0,001 ).
Данные о свищах получены из индексов PCDAI. Из 22 пациентов с исходным наличием свищей полный ответ по этому параметру наблюдался у 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) и 68,2% (15/22) пациентов на 10-й, 30-й и 54-й неделях, соответственно, суммарно в обеих группах. Более того, по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось статистически значимое улучшение качества и облегчение получения удовольствия от жизни, а также существенное уменьшение потребления стероидных препаратов.

Неспецифический язвенный колит у детей и подростков (пациенты в возрасте 6 - 17 лет)

Эффективность и безопасность инфликсимаба изучали в многоцентровом, рандомизированном, открытом исследовании с параллельными группами (C0168T72), в котором участвовало 60 детей и подростков пациентов в возрасте от 6 до 17 лет (медиана 14.5 лет) с активным язвенным колитом умеренной-тяжелой степени (индекс Мейо 6-12, эндоскопический индекс ≥ 2), не реагировавших на стандартное лечение. До включения в исследование 53% пациентов получали иммуносуппресивное лечение (6-МР, АЗА, МТХ) и 62% получали глюкокортикостероиды. После нулевой недели допускалась отмена иммуносупрессантови постепенное уменьшение глюкокортикостероидов.

Все пациенты получали начальную дозу инфликсимаба (5 мг/кг) на нулевой, 2-й и 6-й неделе. Пациенты. не реагировавшие на проводимое лечение инфликсимабом на 8-й неделе, впоследствии не получали инфликсимаб, но их контролировали из соображений безопасности. На 8-й неделе 45 пациентов были рандомизированы и получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг каждые 8 или 12 недель в качестве поддерживающей терапии.

Доля пациентов, у которых наблюдалось клиническое улучшение на 8-й неделе составляло 73.3% (44/60). Клинический ответ на 8-й неделе не отличался у пациентов, получавших до включения в исследование иммуносупрессанты и у детей, не получавших таких препаратов. Клиническая ремиссия, определявшаяся по педиатрическому индексу активности язвенного колита (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI)) на 8-й неделе составляла 33.3% (17/51).

В группах, получавших поддерживающую терапию каждые 8 недель или каждые 12 недель, доля пациентов, у которых наблюдалось клиническое улучшение на 54-й неделе по педиатрическому индексу PUCAI составляло 38% (8/21) и 18% (4/22) соответственно. У детей, получавших глюкокортикостероиды до начала исследования, но уже переставших их получать на 54-й неделе, доля пациентов, достигших ремиссии в группах, получавших поддерживающую терапию каждые 8 недель или каждые 12 недель, составляла 38,5% (5/13) и 0% (0/13) соответственно.

В данном исследовании приняло участие больше детей и подростков в возрасте 12-17 лет, чем 6-11 лет (45/60 и 15/60). Хотя количество пациентов в каждой подгруппе было слишком мало, чтобы сделать однозначные выводы об эффекте возраста, следует отметить, что у более молодых пациентов чаще возникала необходимость повышения дозы или отмены лечения в связи с недостаточной эффективностью лечения.

Другие показания у детей и подростков

Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) освободило производителя биоподобного препарата, содержащего инфликсимаб от обязанности проводить педиатрические исследования во всех подгруппах пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом, анкилотизирующим спондилитом, псориазом и болезнью Крона (информация о применении препарата у детей и подростков приводится в разделе Показания).

Однократное внутривенное введение доз в 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг вызывало дозозависимое повышение показателей максимальной концентрации препарата в сыворотке (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Объем распределения в равновесном состоянии (медианное значение Vd - 3,0 – 4,1 литра) не зависел от вводимой дозы, что указывало на преимущественное распределение инфликсимаба внутри сосудистого русла. Зависимости фармакокинетики от времени установлено не было. Пути выведения инфликсимаба описаны не были. Неизмененный инфликсимаб не обнаруживался в моче. Существенных различий клиренса или объема распределения, зависящих от возраста или массы тела, у пациентов с ревматоидным артритом обнаружено не было. Фармакокинетика инфликсимаба у пожилых не изучалась. Исследований с участием пациентов с нарушением функции печени или почек не проводилось.

При введении однократных доз величиной 3, 5, и 10 мг/кг медианные значения Cmax составили 77, 118 и 277 мкг/мл, соответственно. Медианное значение конечного периода полувыведения при использовании указанного диапазона доз колебалось от 8 до 9,5 дней. У большинства пациентов удавалось обнаружить инфликсимаб в сыворотке в течение, по меньшей мере, 8 недель после однократного введения рекомендуемой при болезни Крона дозы в 5 мг/кг и поддерживающего введения рекомендуемой при ревматоидном артрите дозы в 3 мг/кг каждые 8 недель.

Повторное введение инфликсимаба (5 мг/кг на 0-й, 2-й и 6-й неделях при свищевой форме болезни Крона, 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель при ревматоидном артрите) способствовало некоторому накоплению инфликсимаба в сыворотке после введения второй дозы. Дополнительного клинически значимого накопления обнаружено не было. У большинства пациентов со свищевой формой болезни Крона инфликсимаб обнаруживался в сыворотке в течение 12 недель (диапазон – 4 – 28 недель) после введения.

Дети и подростки

Результаты фармакокинетического анализа, основанные не данных, полученных у пациентов в возрасте от 2 месяцев до 17 лет с неспецифическим язвенным колитом (N= 60), болезнью Крона (N= 112) и болезнью Кавасаки ((N= 16), показали, что зависимость экспозиции инфликсимаба от массы тела нелинейна. После ведения 5 мг/кг инфликсимаба каждые 8 недель ожидаемая медианная экспозиция инфликсимаба в равновесном состоянии (площадь под кривой концентрация-время в равновесном состоянии - AUCss) у детей и подростков в возрасте 6-17 лет была примерно на 20% ниже, чем аналогичная величина у взрослых. Ожидается, что медианная AUCss у детей в возрасте от 2 до <6 лет на 40% ниже, чем у взрослых, хотя количество пациентов, подтверждающих эти расчеты, ограничено.

Ревматоидный артрит

Препарат Фламмэгис® в комбинации с метотрексатом, показан для уменьшения симптомов и клинических проявлений, а также улучшения функционального состояния у:

— взрослых пациентов с высокой активностью заболевания в случае недостаточной эффективности базисных противовоспалительных средств (БПВП), включая метотрексат.

— взрослых пациентов с тяжелым, прогрессирующим течением высокоактивного заболевания, прежде не получавших лечение метотрексатом и другими БПВП.

У данной группы пациентов было продемонстрировано уменьшение скорости рентгенологического прогрессирования заболевания (раздел Фармакологическое действие).

Болезнь Крона у взрослых

Препарат Фламмэгис® показан для:

— лечения болезни Крона средней или тяжелой степени у взрослых при неэффективности полного и адекватного курса лечения, включавшего глюкокортикостероид и/или иммуносупрессант, при непереносимости подобной схемы или наличии противопоказаний к ее применению.

— лечения высокоактивной свищевой формы болезни Крона у взрослых при неэффективности полного и адекватного курса стандартной терапии (включавшего антибиотики, дренаж и использование иммуносупрессантов).

Болезнь Крона у детей и подростков

Препарат Фламмэгис® показан для лечения высокоактивной болезни Крона тяжелой степени у детей в возрасте 6-17 лет, при неэффективности глюкокортикостероидов, иммуномодулирующей и нутритивной терапии, при непереносимости подобного лечения или наличии противопоказаний к нему. Использование инфликсимаба изучалось исключительно в комбинации со стандартной иммуносупрессивной терапией.

Неспецифический язвенный колит

Препарат Фламмэгис® показан для лечения неспецифического язвенного колита средней и тяжелой степени тяжести у взрослых, при неэффективности стандартного лечения, включавшего глюкокортикостероид и 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн (АЗА), а также при непереносимости подобной схемы или наличии противопоказаний к ее применению.

Неспецифический язвенный колит у детей и подростков

Препарат Фламмэгис® показан для лечения высокоактивной болезни Крона тяжелой степени у детей в возрасте 6-17 лет, при неэффективности стандартного лечения, включавшего глюкокортикостероиды, 6-МП и АЗА, а также при непереносимости подобного лечения или наличии противопоказаний к нему.

Анкилозирующий спондилит

Препарат Фламмэгис® показан для лечения высокоактивного анкилозирующего спондилита тяжелой степени у взрослых при неэффективности стандартной терапии.

Псориатический артрит

Препарат Фламмэгис® показан для лечения, высокоактивного прогрессирующего псориатического артрита у взрослых при неэффективности предшествующего приема БПВП.

Препарат Фламмэгис® следует назначить

— в комбинации с метотрексатом

— в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью метотрексата или противопоказаниями к его применению.

Было продемонстрировано, что инфликсимаб улучшает функциональное состояние пациентов с псориатическим артритом, уменьшает скорость рентгенологического прогрессирования повреждения периферических суставов у пациентов с симметричными полиартикулярными формами заболевания (смотрите раздел Фармакологическое действие).

Псориаз

Препарат Фламмэгис® показан для лечения бляшковидного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых, при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к другим методам системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА-терапию (смотрите раздел Фармакологическое действие).

Начало и продолжение лечения препаратом Фламмэгис® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного специалиста, имеющего опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и псориаза.

Препарат вводят внутривенно.

Введение препарата осуществляется квалифицированным медицинским работником, обученным определять любые осложнения, инфузионной терапии.

Пациентам, получающим препарат Фламмэгис®, выдают инструкцию-вкладыш и специальную информационную карту пациента.

Во время лечения препаратом Фламмэгис® следует оптимизировать схему приема сопутствующих препаратов, в частности, глюкокортикостероидов и иммуносупрессантов.

Режим дозирования

Взрослые (≥18 лет)

Ревматоидный артрит

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 3 мг/кг, затем следуют повторные инфузии в этой же дозе через 2 и 6 недель после первой инфузии, последующие инфузии проводятся каждые 8 недель.

Препарат Фламмэгис® следует назначать в комбинации с метотрексатом.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. В случае недостаточности ответа или его потери за этот период, может быть рассмотрен вопрос о ступенчатом повышении дозы на 1,5 мг/кг (до максимальной дозы в 7,5 мг/кг) каждые 8 недель. В качестве альтернативы, может быть рассмотрен вопрос о введении дозы в 3 мг/кг каждые 4 недели. В случае развития надлежащего ответа следует продолжить вводить препарат в избранной дозе с избранной частотой. У пациентов, не достигших терапевтического ответа в первые 12 недель терапии или после повышения дозы, следует тщательно рассмотреть целесообразность дальнейшего продолжения лечения.

Болезнь Крона средней и тяжелой степени

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг, затем следует повторная инфузия в этой же дозе через 2 недели. Если введение двух доз инфликсимаба неэффективно, осуществлять дополнительное введение препарата не следует. Имеющиеся данные свидетельствуют о нецелесообразности продолжения лечения инфликсимабом пациентов, у которых за первые 6 недель терапии не развилось ответа.

У пациентов, ответивших на лечение, для продолжения терапии могут быть применены следующие альтернативные схемы введения препарата:

• Поддерживающая терапия: дополнительные введения препарата в дозе 5 мг/кг через 6 недель после начальной инфузии с последующим введением каждые 8 недель или

• Повторное назначение: введение препарата в дозе 5 мг/кг в случае возобновления симптомов заболевания (смотрите пункт «Повторное назначение» ниже и в разделе Особые указания)

Несмотря на недостаточность сравнительных данных, имеется ограниченное количество информации, полученной от пациентов, изначально ответивших на введение дозы в 5 мг/кг, но утративших ответ, свидетельствующей, что повторного развития ответа у некоторых из них можно добиться путем повышения дозы (смотрите раздел Фармакологическое действие). У пациентов, не достигших терапевтического ответа после повышения дозы, следует тщательно рассмотреть целесообразность дальнейшего продолжения лечения.

Высокоактивная свищевая форма болезни Крона

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг, затем следуют повторные инфузии в этой же дозе через 2 и 6 недель после первого введении.

Если введение трех доз инфликсимаба неэффективно, проводить дополнительное введение препарата не следует.

У пациентов, ответивших на лечение, для продолжения терапии могут быть применены следующие альтернативные схемы введения препарата:

• Поддерживающая: дополнительные введения препарата в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель или

• Повторное назначение: введение препарата в дозе 5 мг/кг в случае возобновления симптомов заболевания с последующим ведением в той же дозе каждые 8 недель (смотрите пункт «Повторное назначение» ниже и в разделе Особые указания)

Несмотря на недостаточность сравнительных данных, имеется ограниченное количество информации, полученной от пациентов, изначально ответивших на введение дозы в 5 мг/кг, но утративших ответ, свидетельствующей, что повторного развития ответа у некоторых из них возможно добиться путем повышения дозы (смотрите раздел Фармакологическое действие). У пациентов, не достигших терапевтического ответа после повышения дозы, следует тщательно рассмотреть целесообразность дальнейшего продолжения лечения.

Опыт повторного назначения препарата в случае возврата клинических проявлений и симптомов болезни Крона ограничен, данных сравнения соотношения «польза/риск» между альтернативными терапевтическими подходами недостаточно.

Неспецифический язвенный колит

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг, затем следуют повторные инфузии в этой же дозе через 2 и 6 недель, а затем каждые 8 недель.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 14 недель лечения, т.е. после введения 3 доз. У пациентов, не достигших терапевтического ответа за указанный период, следует тщательно рассмотреть целесообразность дальнейшего продолжения лечения.

Анкилозирующий спондилит

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг, затем следуют повторные инфузии в этой же дозе через 2 и 6 недель, затем каждые 6 - 8 недель. Если пациент не отвечает на терапию к 6-й неделе (после введения 2 доз), дополнительных инфузий инфликсимаба производить не следует.

Псориатический артрит

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг, затем следуют повторные инфузии в этой же дозе через 2 и 6 недель, а затем каждые 8 недель.

Псориаз

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг, затем следуют повторные инфузии в этой же дозе через 2 и 6 недель, а затем каждые 8 недель.

Если пациент не отвечает на терапию после 14-ти недель (после введения 4 доз), дополнительных инфузий инфликсимаба производить не следует.

Повторное назначение при болезни Крона и ревматоидном артрите

В случае возврата клинических проявлений и симптомов заболевания, инфликсимаб может быть повторно назначен через 16 недель после последней инфузии. В клинических испытаниях развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа было нечастым феноменом и случалось при продолжительности интервалов времени, свободных от введения инфликсимаба, не превышающей 1 год (смотрите разделы Особые указания и Побочные эффекты).

Безопасность и эффективность повторного назначения инфликсимаба при повторном применении после периодов времени, свободных от его введения, более 16 недель не изучена. Эта информация относится как к пациентам с болезнью Крона, так и к пациентам с ревматоидным артритом.

Повторное назначение при неспецифическом язвенном колите

Эффективность и безопасность какой-либо схемы повторного назначения, за исключением той, что предполагает введение препарата каждые 8 недель, не изучена (смотрите разделы Особые указания и Побочные эффекты).

Повторное назначение при анкилозирующем спондилите

Эффективность и безопасность какой-либо схемы повторного назначения, за исключением той, что предполагает введение препарата каждые 6 - 8 недель, не изучена (смотрите разделы Особые указания и Побочные эффекты).

Повторное назначение при псориатическом артрите

Эффективность и безопасность какой-либо схемы повторного назначения, за исключением той, что предполагает введение препарата каждые 8 недель, не изучена (смотрите разделы Особые указания и Побочные эффекты).

Повторное назначение при псориазе

Ограниченный опыт повторного назначения однократной дозы инфликсимаба по прошествии интервала в 20 недель свидетельствует о сниженной эффективности и более высокой частоте развития инфузионных реакций, легкой или средней степени тяжести, по сравнению с индукционным лечением (смотрите раздел Фармакологическое действие).

Ограниченный опыт повторного назначения при обострении заболевания по соответствующей схеме свидетельствует о более высокой частоте развития инфузионных реакций, включая серьезные, в сравнении с 8-недельной схемой поддерживающей терапии (смотрите раздел Побочное действие).

Повторное назначение по другим показаниям

В случае прерывания поддерживающей терапии при необходимости начать повторное лечение, не рекомендуется использовать схему повторного назначения (смотрите раздел Побочное действие). В данной ситуации введение препарата Фламмэгис® должно вновь начинаться с однократной дозы с последующим введением поддерживающих доз, согласно представленным выше рекомендациям.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось. В клинических испытаниях не наблюдалось существенных возрастных отличий в показателях клиренса и объема распределения. Корректировки дозы не требуется (смотрите раздел Фармакокинетика). Для получения более подробной информации, касающейся безопасности применения препарата Фламмэгис® у пожилых пациентов, смотрите разделы Особые указания и Побочное действие.

Нарушение функции почек/печени

Применение препарата Фламмэгис® у этой группы пациентов не исследовалось. Каких-либо указаний по дозированию нет (смотрите раздел Фармакокинетика).

Дети и подростки

Болезнь Крона (пациенты в возрасте 6 - 17 лет)

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг, затем следуют повторные инфузии в этой же дозе через 2 и 6 недель после первого введении, а затем каждые 8 недель. Имеющиеся данные указывают, что детям и подросткам, не реагирующим на лечение в течение первых 10 недель, дальнейшая терапия препаратом Фламмэгис® не целесообразна (см. раздел Фармакологическое действие).

Для поддержания клинического ответа некоторым пациентам необходимо более частое введение препарата, а другие хорошо реагируют на введение с более длительными интервалами. Пациенты, получающие препарат с дозным интервалом менее 8 недель, имеют более высокий риск развития побочных реакций. У пациентов, не реагирующих на изменения дозного интервала, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения лечения с более частым введением препарата.

Эффективность и безопасность препарата Фламмэгис® у детей с болезнью Крона в возрасте менее 6 лет не исследовалось. Имеющиеся фармакокинетические данные представлены в разделе Фармакокинетика, однако, они не позволяют сформулировать режим дозирования для детей младше 6 лет.

Неспецифический язвенный колит у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет

Препарат вводится посредством внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг, затем следуют повторные инфузии в этой же дозе через 2 и 6 недель после первого введении, а затем каждые 8 недель. Имеющиеся данные указывают, что детям и подросткам, не реагирующим на лечение в течение первых 8 недель, дальнейшая терапия инфликсимабом не целесообразна (см. раздел Фармакологическое действие).

Эффективность и безопасность препарата Фламмэгис® у детей с неспецифическим язвенным колитом в возрасте менее 6 лет не исследовалось. Имеющиеся фармакокинетические данные представлены в разделе Фармакокинетика, однако, они не позволяют сформулировать режим дозирования для детей младше 6 лет.

Псориаз, ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит

Эффективность и безопасность применения Фламмэгис® у детей младше 18 лет по показаниям «неспецифический язвенный колит», «псориаз», «ювенильный идиопатический артрит», «псориатический артрит» и «анкилозирующий спондилит» не изучались. Данных нет.

Ювенильный ревматоидный артрит

Эффективность и безопасность применения Фламмэгис® у детей младше 18 лет по показанию «ювенильный ревматоидный артрит» не изучены. Имеющиеся данные представлены в разделе Фармакокинетика, но, однако, рекомендации по режиму дозирования отсутствуют.

Нарушение функции почек/печени

Применение препарата Фламмэгис® у этих пациентов не исследовалось. Каких-либо указаний по дозированию нет (смотрите раздел Фармакокинетика).

Способ введения

Фламмэгис® вводится внутривенно в течение 2 часов. Все пациенты, которым вводился Фламмэгис®, подлежат наблюдению в течение, по меньшей мере, 1-2 часов после введения на предмет развития инфузионных реакций. Средства неотложной помощи, такие как адреналин, антигистамины и глюкокортикостероиды, средства проведения искусственной вентиляции легких должны быть легкодоступны. Пациентам может проводиться премедикация антигистаминами, гидрокортизоном и/или парацетамолом, а также скорость инфузии может быть уменьшена с целью снизить риск инфузионных реакций, особенно если они имели место в прошлом (смотрите раздел Особые указания).

Укороченные инфузии по показаниям у взрослых

У тщательно отобранных взрослых пациентов, хорошо перенесших три начальные 2-часовые инфузии Фламмэгис® (индукционную фазу) может рассматриваться вопрос об укорочении времени последующих инфузий до периода, не превышающего по длительность 1 часа. В случае возникновения инфузионной реакции при проведении укороченной инфузии, следует рассмотреть вопрос об уменьшении скорости последующих инфузий в случае продолжения лечения. Использование укороченных инфузий при введении доз >6 мг/кг не изучалось (смотрите раздел Побочное действие).

Меры предосторожности при введении:

1. Следует рассчитать дозу, количество флаконов Фламмэгис® и общий объем растворенного препарата. Каждый флакон препарата Фламмэгис® содержит 100 мг инфликсимаба.

2. Содержимое каждого флакона препарата Фламмэгис® с должно быть растворено в 10 мл воды для инъекций с использованием шприца, оснащенного иглой калибра 21-gauge (0,8 мм) или меньше. С флакона следует снять отламывающийся элемент пломбы, после чего верхнюю часть флакона обработать салфеткой, смоченной в 70%-ном спиртовом растворе. Иглу шприца следует вводить в центральную часть резиновой пробки, а поток воды для инъекций направлять на стеклянную стенку флакона. Флакон не должен использоваться в случае нарушения герметичности. Раствор следует аккуратно перемешать путем вращения флакона – с целью растворения лиофилизированного порошка. Необходимо избегать длительного или интенсивного перемешивания. ФЛАКОН НЕ СЛЕДУЕТ ТРЯСТИ. Образование пены при приготовлении раствора не является редкостью. Приготовленный раствор должен постоять в течение 5 минут. Он может быть бесцветным либо желтоватым и опалесцирующим. В растворе может прослеживаться некоторое количество мелких полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Не следует использовать раствор в случае изменения его цвета, наличия в нем непрозрачных частиц или прочих инородных примесей.

3. Весь объем растворенного препарата Фламмэгис® следует развести до 250 мл раствором натрия хлорида 0,9% (9 мг/мл) для инфузий. Это может быть осуществлено путем изъятия из бутылки или пакета для инфузий объемом 250 мл объема раствора натрия хлорида 0,9% для инфузий, соответствующего объему растворенного препарата Фламмэгис®. Весь объем растворенного препарата Фламмэгис® следует медленно добавить в банку или пакет для инфузий объемом 250 мл, содержащий раствор натрия хлорида, после чего аккуратно перемешать.

4. Длительность периода инфузии препарата не должна быть меньше рекомендуемой. Следует использовать только тот набор для инфузии, в состав которого входит внутренний стерильный апирогенный фильтр (с порами не более 1,2 мкм) с низкой способностью к связыванию белка. Поскольку в состав препарата не входит консервант, рекомендуется начать инфузию как можно раньше (и не позднее, чем через 3 часа) после растворения и разведения препарата. Если растворение и разведение выполнены в асептических условиях, инфузия препарата Фламмэгис® может быть произведена в течение 24 часов при условии хранения полученного раствора при температуре 2°C - 8°C. Любая неиспользованная порция раствора для инфузий не должна храниться с целью последующего использования.

5. Исследований физической и биохимической совместимости с целью изучения совместного введения с другими препаратами не проводилось. Не следует осуществлять одновременное введение препарата Фламмэгис® через одну внутривенную систему с другими препаратами.

6. Перед введением раствор следует осмотреть на предмет наличия примесей или изменения цвета. В случае обнаружения изменения цвета, непрозрачных частиц или инородных примесей, раствор использоваться не должен.

7. Любое неиспользованное количество лекарственного средства, а также отходы должны быть утилизированы, согласно местным требованиям.

!!!Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторинга, что позволит быстро установить новую информацию о безопасности препарата. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях!!!

Резюме профиля безопасности

Наиболее частой нежелательной лекарственной реакцией, отмечавшейся в прежних клинических испытаниях, были инфекции верхних дыхательных путей. Они возникали у 25.3% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 16.5% пациентов из контрольной группы.

Наиболее серьезными нежелательными лекарственными реакциями, связанными с приемом блокаторов ФНО, были: реактивация ВГВ, ХСН, серьезные инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь (реакция гиперчувствительности замедленного типа), гематологические нарушения, системная красная волчанка и волчаночно-подобные синдромы, димиелинизирующие заболевания, нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, лимфома, печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома, карцинома из клеток Меркеля, меланома, злокачественные новообразования у детей, саркоидоз / саркоидозная реакция, кишечные или перианальные абсцессы (при болезни Крона), а также тяжёлые инфузионные реакции (см. раздел Особые указания)

В таблице 1 представлены нежелательные реакции, полученные в ходе клинических испытаний и пострегистрационного периода (некоторые реакции приводили к смерти пациента).

Нежелательные реакции распределены по системно-органным класса в соответствие с частотой встречаемости, которая определяется следующим образом: очень частые: ≥1/10; частые: ≥1/100 <1/10; нечастые ≥1/1000 – <1/100; редкие: ≥1/10 000 – <1/1000; очень редкие: <1/10 000; частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Побочные эффекты в клинических испытаниях и пострегистрационном периоде

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень частые: Вирусные инфекции (например, грипп, герпес)

Частые: Бактериальные инфекции (например, сепсис, флегмона, абсцесс)

Нечастые: Туберкулез, грибковые инфекции (например, кандидоз)

Редкие: Менингит, оппортунистические инфекции (такие как глубокие микозы [пневмоцистоз, гистоплазмоз, аспергиллез, кокцидиомикоз, криптококкоз, бластомикоз], бактериальные инфекции [атипичные – микобактериальные инфекции, листериоз, сальмонеллез] и вирусные инфекции [цитомегаловирус]), паразитарные заболевания, реактивация вируса гепатита В

Частота неизвестна: Инфекции, связанные с вакцинацией (после внутриутробного воздействия инфликсимаба) *

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редкие: Лимфома, неходжскинская лимфома, лимфома Ходжкина, лейкоз, меланома, рак шейки матки

Частота неизвестна: Печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома (главным образом, у подростков и молодых взрослых с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом), карцинома из клеток Меркеля

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частые: Нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия

Нечастые: Тромбоцитопения, лимфопения, лимфоцитоз

Редкие: Агранулоцитоз (включая младенцев после внутриутробного воздействия инфликсимаба), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Нарушения со стороны иммунной системы

Частые: Нарушения со стороны иммунной системы

Нечастые: Анафилактические реакции, волчаночно-подобный синдром, сывороточная болезнь или подобная реакция

Редкие: Анафилактический шок, васкулит, саркоидная реакция

Нарушения психики

Частые: Депрессия, бессонница

Нечастые: Амнезия, возбудимость, спутанность сознания, сонливость, нервозность

Редкие: Апатия

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые: Головная боль

Частые: Головокружение (вертиго), гипестезия, парестезии

Нечастые: Судороги, нейропатия

Редкие: Поперечный миелит, димиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (заболевания, напоминающие рассеянный склероз, неврит зрительного нерва), периферические димиелинизирующие заболевания (такие как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и мультифокальная моторная нейропатия).

Нарушения со стороны органа зрения

Очень частые: Конъюнктивит

Частые: Кератит, периорбитальный отек, ячмень

Нечастые: Эндофтальмит

Редкие: Преходящая потеря зрения в ходе инфузии или в течение 2 часов после нее

Нарушения со стороны сердца

Частые: Тахикардия, сердцебиение

Нечастые: Сердечная недостаточность (впервые возникшая или усугубившаяся), нарушение сердечного ритма, синкопе, брадикардия.

Редкие: Цианоз, перикардиальный выпот

Частота неизвестна: Ишемия/инфаркт миокарда

Нарушения со стороны сосудистой системы

Частые: Гипотензия, гипертензия, экхимозы, чувство жара, гиперемия кожи лица

Нечастые: Периферическая ишемия, тромбофлебит, гематома

Редкие: Недостаточность кровообращения, петехии, вазоспазм

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной летки и средостения

Очень частые: Инфекции верхних дыхательных путей, синусит

Частые: Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония), одышка, носовое кровотечение,

Нечастые: Отек легких, бронхоспазм, плеврит, плевральный выпот

Редкие: Интерстициальные заболевания легких (включая быстропрогрессирующий вариант, легочный фиброз, пневмонит)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: Боль в животе, тошнота

Частые: Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, диспепсия, гастро-эзофагеальный рефлюкс, запор

Нечастые: Перфорация стенки кишечника, стеноз кишечника, дивертикулит, панкреатит, хейлит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частые: Нарушение функции печени, повышение трансаминаз

Нечастые: Гепатит, изменения клеток печени, холецистит

Редкие: Аутоиммунный гепатит, желтуха

Частота неизвестна: Печеночная недостаточность

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частые: Возникновение или усугубление псориаза, включая гнойничковую форму (главным образом, кожи кистей и стоп), крапивница, сыпь, зуд, гипергидроз, сухость кожи, грибковой дерматит, экзема, алопеция

Нечастые: Буллезная сыпь, онихомикоз, себорея, розацеа, кожная папиллома, гиперкератоз, нарушения пигментации кожи

Редкие: Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоморфная эритема, фурункулез

Частота неизвестна: Ухудшение течения дерматомиозита

Нарушения со стороны мышечной системы и соединительной ткани

Частые: Артралгия, миалгия, боль в спине

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые: Инфекция мочевыводящих путей

Нечастые: Пиелонефрит

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечастые: Кольпит

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Очень частые: Инфузионные реакции, боль

Частые: Боль в грудной клетке, слабость, лихорадка, реакции в месте введения, озноб, отеки

Нечастые: Замедленное заживление ран

Редкие: Гранулематозные поражения

Изменения лабораторных показателей

Нечастые: Образование аутоантител

Редкие: Изменения фактора комплемента

* включая коровий туберкулез (диссеминированная инфекция БЦЖ) (см. раздел Особые указания).

Инфузионные реакции:
Инфузионная реакция в ходе клинических испытаний определялась как любое нежелательное явление, возникающее в ходе инфузии или в течение 1 часа после ее окончания. В ходе исследования 3 фазы у 18% пациентов, получавших инфликсимаб (и у 5% пациентов, получавших плацебо), наблюдалось развитие связанных с инфузией реакций.
В целом, у пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом, инфузионные реакции развивались чаще, чем у тех, которые получали сопутствующее лечение иммуносупрессантами. Приблизительно, 3% пациентов вынуждены были прекратить лечение вследствие развития инфузионных реакций; все пациенты впоследствии поправились, благодаря лечению или без него. У 27% пациентов, у которых инфузионные реакции наблюдались в ходе индукционной терапии (в течение первых 6 недель), они также отмечались при проведении поддерживающего лечения (с 7-й по 54-ю неделю). У 9% пациентов, у которых инфузионных реакций в ходе индукционной терапии не наблюдалось, они отмечались при проведении поддерживающего лечения.
В ходе клинического испытания с участием пациентов, страдающих ревматоидным артритом (ASPIRE), длительность первых трех инфузий составляла 2 часа. Продолжительность последующих инфузий могла быть уменьшена (но не менее, чем до 40 минут) у пациентов, у которых не отмечалось развития серьезных инфузионных реакций. В ходе этого испытания 60% пациентов (686 из 1040) получило, по крайней мере, одну укороченную инфузию, длившуюся 90 минут или менее, а 44% пациентов (454 из 1040) – по крайней мере, одну, длившуюся 60 минут и менее. Среди пациентов, получивших хотя бы одну укороченную инфузию, у 15% развились инфузионные реакции, у 0,4% - серьезные.
В ходе клинического испытания с участием пациентов, страдающих болезнью Крона (SONIC), инфузионные реакции отмечались у 16.6% (27/163) пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом, у 5% (9/179) пациентов, получавших инфликсимаб в комбинации с азатиоприном, и у 5.6% (9/161) пациентов, получавших монотерапию азатиоприном. У одного пациента, получавшего инфликсимаб, развилась серьезная инфузионная реакция (<1%).
В ходе пострегистрационного применения были зарегистрированы случаи анафилактических реакций, включая отек гортани/глотки и тяжелый бронхоспазм, а также судорог, связанные с применением инфликсимаба (см. раздел Особые указания). Сообщалось о крайне редких случаях преходящей потери зрения, ишемии/инфаркта миокарда (некоторые с летальным исходом) и аритмии, возникших в ходе инфузии инфликсимаба или в течение двух часов после ее окончания.

Инфузионные реакции при повторном назначении инфликсимаба:
В одном клиническом исследовании с участием пациентов, страдающих псориазом средней и тяжелой степени, сравнивали эффективность и безопасность длительной поддерживающей терапии или повторного назначения с проведением индукционного лечения инфликсимабом (с максимальным количеством инфузий равным четырем – на нулевой, 2-й, 6-й и 14-й неделях) при развитии обострения заболевания. Пациенты не получали никакого сопутствующего иммуносупрессивного лечения. В группе повторного назначения у 4% (8/219) пациентов развились серьезные инфузионные реакции, при проведении поддерживающей терапии у <1% (1/222) пациентов. Большинство серьезных инфузионных реакций развилось в ходе второго введения на 2-й неделе. Интервал между введением последней поддерживающей дозы и первой дозы в составе повторной индукционной терапии находился в пределах 35 – 231 дня. Симптомы включали одышку, крапивницу, отек мягких тканей лица, артериальную гипотензию. Во всех случаях лечение инфликсимабом было прекращено и/или было назначено другое лечение, симптомы полностью разрешились.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа:
Развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа в ходе клинических испытаний отмечалось нечасто, и имело место при продолжительности периода, свободного от введения инфликсимаба, менее 1 года.
Клинические проявления и симптомы включали миалгию и/или артралгию с лихорадкой и/или сыпью, у некоторых пациентов развивались зуд, отек мягких тканей лица, кистей или губ, дисфагия, крапивница, боль в горле или головная боль.
Данных, касающихся частоты развития реакций гиперчувствительности замедленного типа при длительности интервалов, свободных от введения инфликсимаба, более 1 года, недостаточно, однако имеющаяся информация, полученная в ходе клинических испытаний, свидетельствует об увеличении риска развития реакций гиперчувствительности замедленного типа по мере удлинения промежутка времени, свободного от введения инфликсимаба (смотрите раздел Особые указания).
В ходе годичного клинического исследования с участием пациентов, страдающих болезнью Крона (ACCENT I), которым производились повторные инфузии инфликсимаба, частота развития реакций по типу сывороточной болезни составила 2,4%.
Иммуногенность:
В предшествующих исследованиях сообщалось, что те пациенты, у которых образовались антитела к инфликсимабу, подвержены более (в 2 – 3 раза) высокому риску развития инфузионных реакций. Сопутствующий прием иммуносупрессивных препаратов снижал частоту развития подобных явлений.
В предшествующих исследованиях, изучавших применение однократной и множественных доз препарата, в дозном диапазоне от 1 до 20 мг/кг, было обнаружено, что антитела к инфликсимабу выявляются у 14% пациентов, получавших какую-либо сопутствующую иммуносупрессивную терапию, и у 24% пациентов, такого лечения не получавших.
У 8% пациентов с ревматоидным артритом, получавших рекомендуемые повторные введения инфликсимаба в комбинации с метотрексатом, образовались антитела к первому из названных препаратов. У 15% пациентов с псориатическим артритом, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг в комбинации с метотрексатом и качестве монотерапии, развились антитела к биологическому агенту (у 4% получавших метотрексат и у 26% не получавших его). Среди пациентов с болезнью Крона, получавших поддерживающее лечение, антитела к инфликсимабу обнаруживались у 3,3% из тех, кто получал иммуносупрессанты, и у 13,3% из тех, кто их не получал. Частота образования антител была в 2-3 раза выше у тех, кто получал эпизодическое лечение инфликсимабом. Вследствие методологических ограничений, отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У части их тех, у кого обнаруживались высокие титры антител к инфликсимабу, отмечалось снижение его эффективности. У 28% пациентов с псориазом, получавших инфликсимаб в режиме поддерживающей терапии без сопутствующего приема иммуносупрессантов, образовались антитела к лекарственному веществу (смотрите раздел Особые указания «Инфузионные реакции и гиперчувствительность).
Инфекции:
У пациентов, получавших лечение инфликсимабом, отмечалось развитие туберкулеза, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, глубоких микозов, вирусных и других оппортунистических инфекций. Некоторые из этих инфекций заканчивались летально; наиболее частыми оппортунистическими инфекциями, для которых был характерен уровень смертности >5%, были пневмоцистная инфекция, кандидоз, листериоз и аспергиллез (смотрите раздел Особые указания).
В ходе клинических исследований 36% пациентов в группе инфликсимаба получали противоинфекционное лечение (в группе плацебо – 25%).
В клинических исследованиях с участием пациентов, страдающих ревматоидным артритом, частота развития серьезных инфекций была выше в группах пациентов, получавших комбинацию инфликсимаба с метотрексатом, по сравнению с группой, получавшей монотерапию метотрексатом. Это было особенно очевидно при введении инфликсимаба в дозах 6 мг/кг и выше (смотрите раздел Особые указания).
В спонтанных пострегистрационных сообщениях инфекции - это наиболее частые нежелательные явления. Некоторые случаи закончились летально. Около 50% случаев смертей связано с инфекциями. Сообщалось о случаях развития туберкулеза (иногда с летальным исходом), включая милиарный и внелегочный туберкулез (смотрите раздел особые указания).
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания:
В клинических исследованиях лечения инфликсимабом с участием 5780 пациентов (5494 пациенто-лет) было описано пять случаев лимфом и 26 случаев прочих злокачественных новообразований; у 1600 (941 пациенто-год) пациентов, получавших плацебо, не было зарегистрировано случаев лимфом, количество других злокачественных заболеваний было равно одному.
В долгосрочном последующем наблюдении исследований безопасности инфликсимаба, достигавшем 5 лет, и включавшем 3210 пациентов (6234 пациенто-года), было зарегистрировано пять случаев лимфом и 38 случаев прочих злокачественных новообразований. Случаи злокачественных новообразований, включая лимфому, также были описаны в пострегистрационном периоде для инфликсимаба (см. раздел Особые указания).
В ходе поискового исследования с участием пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени, которые курили либо в текущий момент, либо в прошлом, 157 испытуемых получали инфликсимаб в тех же дозах, что и пациенты с ревматоидным артритом и болезнью Крона. У девяти из этих пациентов развились злокачественные новообразования (1 лимфома). Медианная продолжительность периода последующего наблюдения составила 0,8 года (заболеваемость – 5,7% [95%-ный доверительный интервал – 2,65% - 10,5%]). Среди пациентов из контрольной группы отмечался один случай злокачественного новообразования (медианная продолжительность периода последующего наблюдения составила 0,8 года, заболеваемость – 1,3% [95%-ный доверительный интервал – 0,03% - 7%]). Большинство злокачественных новообразований затрагивали легкие, а также область головы и шеи.
Также в пострегистрационном периоде были отмечены редкие случаи развития печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом, получавших лечение инфликсимабом; большинство пациентов составляли подростки и молодые мужчины (смотрите раздел Особые указания).
Сердечная недостаточность:
В ходе исследования фазы II, призванного оценить вопросы использования инфликсимаба у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), была отмечена повышенная смертность вследствие усугубления сердечной недостаточности у пациентов, получавших лечение инфликсимабом, особенно высокими дозами – 10 мг/кг (что в два раза превышает максимально утвержденную). В этом исследовании 159 пациентов с ХСН функциональных классов III и IV по NYHA (фракция выброса левого желудочка?35%) получали три инфузии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. К 38-й неделе 9 из 101 пациента, получавшего инфликсимаб (2 из группы дозы 5 мг/кг и 7 из группы дозы 10 мг/кг) погибли, в группе плацебо погиб один из 49 пациентов.
В пострегистрационном периоде имели место сообщения об усугублении сердечной недостаточности, при наличии предрасполагающих факторов и без оных, у пациентов, получающих инфликсимаб. Также имели место случаи сообщений о первичном развитии сердечной недостаточности у пациентов, у которых отсутствовала информация о наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из этих пациентов были моложе 50 лет
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей:
В ходе клинических исследований отмечалось умеренное и выраженное повышение АЛТ и АСТ без прогрессирования до тяжелого поражения печени у пациентов, получавших инфликсимаб.
Также отмечалось повышение АЛТ ≥5 выше верхней границы нормы (см. таблицу ниже). У пациентов, получавших инфликсимаб, повышение трансаминаз (АЛТ чаще, чем АСТ) чаще наблюдалось у пациентов, получавших инфликсимаб, чем у пациентов из контрольной группы, как в случае монотерапии инфликсимабом, как и в случаях комбинации с иммуносупрессивными препаратами. Большинство случаев повышения трансаминаз носило транзиторный характер; тем не менее, у небольшого числа пациентов эти изменения носили более длительный характер. В целом, повышения АЛТ и АСТ не сопровождались какими-либо симптомами, они уменьшались или разрешались как при продолжении терапии инфликсимабом, так и при ее отмене, а также внесении изменений в сопутствующую терапию.
В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших инфликсимаб, были описаны редкие случаи развития желтухи и гепатита, для некоторых их которых были свойственны аутоиммунные черты (смотрите раздел Особые указания).

Таблица: Доля пациентов с повышением активности АЛТ в клинических испытаниях

1. Пациенты из группы плацебо получали метотрексат, а пациенты из группы инфликсимаба получали схему инфликсимаб + метотрексат.

2. Пациенты с болезнью Крона, участвовавшие в двух исследованиях фазы III (ACCENT I и ACCENT II), получали исходную дозу инфликсимаба в 5 мг/кг в начале исследования и плацебо – в фазе поддерживающей терапии. Пациенты, рандомизированные получать поддерживающую терапию плацебо, а позднее переведенные на терапию инфликсимабом, включены в группы инфликсимаба при проведении анализа уровня АЛТ. В ходе исследования фазы IIIb (SONIC) пациент с болезнью Крона, получавшие плацебо, принимали также азатиоприн в дозе 2.5 мг/кг/день в качестве активного контроля в дополнение к плацебо инфузии инфликсимаба.

3. Число пациентов, у которых исследовался уровень АЛТ.

4. Медиана последующего рассчитана исходя из данных пациентов, получавших этот вид лечения.

Антинуклеарные антитела (АНА)/Антитела к двуспиральной ДНК (anti-dsDNA):

Приблизительно, у половины пациентов, получавших лечение инфликсимабом в ходе клинических испытаний, без наличия АНА до начала терапии, они образовались в ходе исследования. Такие же изменения наблюдались у пятой части пациентов, получавших плацебо. Вновь возникшие anti-dsDNA отмечались у 17% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо. В ходе последнего обследования у 57% пациентов, получавших инфликсимаб, сохранялся положительный тест на anti-dsDNA. Сообщения о развитии волчанки и волчаночно-подобных синдромов, тем не менее, продолжают оставаться редкостью (смотрите раздел Особые указания).

Дети и подростки

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом:

Инфликсимаб исследовался в ходе клинического испытания с участием пациентов (в возрасте 4 – 17 лет) с высокой активностью ювенильного ревматоидного артрита, несмотря на приме метотрексата. Пациенты получали метотрексат в дозе 3 или 6 мг/кг в виде трех инфузий в качестве индукционной терапии (на 0-й, 2-й, 6-й или 14-й, 16-й, 20-й, соответственно), после чего следовала поддерживающая терапия с введением каждые 8 недель в комбинации с метотрексатом.

Инфузионные реакции: Инфузионные реакции развивались у 35% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг и у 17.5%, получавших его в дозе 6 мг/кг. В группе, получавшей препарат в дозе 3 мг/кг, у 4 из 60 пациентов развились серьезные инфузионные реакции, и у 3 сообщалось о развитии возможной анафилактической реакции (двое из которых были отнесены в группу пациентов с серьезными инфузионными реакциями). В группе, получавшей препарат в дозе 6 мг/кг, у 2 из 57 пациентов развились серьезные инфузионные реакции, у одного из которых сообщалось о развитии возможной анафилактической реакции (смотрите раздел Особые указания).

Иммуногенность: Антитела к инфликсимабу вырабатывались у 38%, получавших препарат в дозе 3 мг/кг, и у 12% пациентов, получавших его в дозе 6 мг/кг. Титры антител были существенно выше в группе, получавшей дозу 3 мг/кг.

Инфекции: Инфекции развились у 68% (41/60) детей, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг в течение 52 недель, у 65% (37/57) детей, получавших его в дозе 6 мг/кг в течение 38 недель, и у 47% (28/60) детей, получавших плацебо в течение 14 недель (смотрите раздел Особые указания).

Дети и подростки с болезнью Крона:

В ходе проведения исследования REACH (см.раздел Фармакологическое действие) с участием детей и подростков, страдающих болезнью Крона, нежелательными явлениями, встречающимися чаще, чем во взрослой популяции с данным заболеванием, были анемия (10.7%), кровь в кале (9.7%), лейкопения (8.7%), приливы (8.7%), вирусные инфекции (7.8%), нейтропения (6.8%), переломы костей (6,8%), бактериальные инфекции (5.8%) и аллергические реакции со стороны респираторного тракта (5.8%). Прочие особые положения обсуждаются ниже.

Инфузионные реакции: В ходе исследования REACH у 17.5% рандомизированных пациентов имела место, по меньшей мере, одна инфузионная реакция. Серьезных инфузионных реакций не было, у 2 субъектов исследования REACH развились несерьезные анафилактические реакции.

Иммуногенность: Антитела к инфликсимабу выявлялись у 3 (2,9%) пациентов из обсуждаемой группы.

Инфекции: В ходе исследования REACH о развитии инфекций сообщалось у 56.3% рандомизированных субъектов, получивших лечение инфликсимабом. Развитие инфекций чаще имело место у тех пациентов, которые получали препарат каждые 8 недель, по сравнению с пациентами, получавшими его каждые 12 недель (73.6% и 38.0%, соответственно), сообщалось о развитии серьезных инфекций у 3 пациентов, получавших препарат каждые 8 недель, и у 4, получавших лекарственное средство каждые 12 недель. Наиболее частыми инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, а наиболее частой серьезной инфекцией – абсцесс. Было описано 2 случая пневмонии (1 серьезный) и 2 случая опоясывающего лишая (2 серьезных).

В спонтанных сообщениях в ходе пострегистрационного периода приводилась информация о случаях развития среди детей и подростков печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы, транзиторном повышении печеночных ферментов, волчаночно-подобных синдромах и положительных тестах на аутоантитела (смотрите дополнительно раздел Особые указания)

Дети и подростки с неспецифическим язвенным колитом

В общей сложности, побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях неспецифического язвенного колита у детей (С0168Т72) и у взрослых (АСТ1 и АСТ2) были сходными. В педиатрическом исследовании наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, абдоминальная боль, лихорадка и головная боль. Наиболее частым побочным эффектом было ухудшение течения неспецифического язвенного колита, частота которого была выше у пациентов. получавших инфликсимаб каждые 12 недель, по сравнению с режимом дозирования каждые 8 недель.

Инфузионные реакции: в общей сложности у 8 из 60 пациентов (13.3%), получавших лечение, сообщалось о развитии 1 или более инфузионных реакций: у пациентов, получавших лечение каждые 8 недель инфузионные реакции наблюдались у 4 из 22 пациентов (18.2%), а лиц. получавших лечение каждые 12 недель – у 3 из 23 (13.0%) пациентов. Не поступало сообщений о серьезных инфузионных реакциях. Все инфузионные реакции были умеренной или средней степени тяжести.

Иммуногенность: Антитела к инфликсимабу выявлялись у 4 (7.7%) пациентов из обсуждаемой группы на 54 неделе.

Инфекции: В ходе исследования С0168Т72 о развитии инфекций сообщалось у 31 из 60 (51.7%) пациентов, получивших лечение инфликсимабом, в 22 случаях (36.7%) возникала необходимость в пероральной или парентеральной антимикробной терапии. Соотношение пациентов, у которых развились инфекции, в исследовании С0168Т72 было сходным с процентом инфекций в исследовании REACH (болезнь Крона у детей и подростков), но выше чем процент инфекций в исследованиях неспецифического язвенного колита у взрослых (АСТ1 и АСТ2). В общей сложности частота инфекций в исследовании С0168Т72 составляла 13/22 (59%) в группе, получавшей поддерживающее лечение каждые 8 недель и 14/23 (60.9%) в группе, получавшей поддерживающее лечение каждые 12 недель. Инфекции верхних дыхательных путей (7/60 [12%]) и фарингит (5/60 [8%]) были наиболее частыми инфекциями со стороны дыхательной системы. О серьезных инфекциях сообщалось в 12% (7/60) получавших лечение пациентов.

В данном исследовании участвовало больше пациентов возрастной группы 12-17 лет, чем 6-11 лет (45/60 [75.0%]) в сравнении с (15/60 [25.0%]). Хотя количество пациентов в каждой подгруппе было слишком мало, чтобы сделать однозначные выводы об эффекте возраста на профиль безопасности препарата, следует отметить, что у более молодых пациентов чаще наблюдались серьезные побочные эффекты и выбывание из исследования в связи с побочными эффектами. Хотя соотношение пациентов, у которых развились инфекции, было выше в подгруппе более молодых пациентов, частота развития серьезных инфекций в обеих подгруппах была сходной.

В итоге, соотношение побочных реакций и инфузионных реакций было сходным у педиатрических пациентов в возрасте 6-11 лет и 12-17 лет.

Данные, полученные в пострегистрационном периоде

У педиатрических пациентов, получавших инфликсимаб, в пострегистрационном периоде поступали спонтанные сообщения о следующих серьезных побочных эффектах: злокачественные новообразования (включая печеночно-селезеночную Т-клеточную лимфому), транзиторное повышение печеночных ферментов, волчаночно-подобные синдромы и появление аутоиммунных антител (см. раздел дополнительно Особые указания).

Дополнительная информация, касающаяся особых групп населения

Пожилые пациенты (≥65 лет)

В ходе исследований с участием пациентов, страдающих ревматоидным артритом, частота серьезных нежелательных явлений была выше среди тех, пациентов, получавших комбинацию инфликсимаба с метотрексатом, которые были старше 65 лет (11.3%), по сравнению с теми, которые были младше этого возраста (4.6%). У пациентов, получавших монотерапию метотрексатом, которые были старше 65 лет, этот показатель составил 5.2%, у тех, что были младше - 2.7% (см. раздел Особые указания)

Сообщение о побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

— Препарат противопоказан при наличии гиперчувствительности к инфликсимабу (смотрите раздел Побочное действие), к мышиному белку или какому-либо вспомогательному веществу в составе препарата.

— Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми инфекциями, такими как туберкулез, сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции (смотрите раздел Особые указания).

— Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью средней и тяжелой степени (NYHA III-IV) (смотрите разделы Особые указания и Побочное действие).

С целью улучшения слежения за биологическими препаратами, название препарата и номер партии вводимого препарата должны быть четко зарегистрированы в истории болезни.

Инфузионные реакции и гиперчувствительность

Инфликсимаб может быть причиной развития острых инфузионных реакций, включая анафилактический шок, и реакций гиперчувствительности замедленного типа (смотрите раздел Побочное действие).

Острые инфузионные реакции, включая шок, могут развиваться немедленно (за секунды) или на протяжении нескольких часов после введения. В случае возникновения острой инфузионной реакции введение следует немедленно прервать. Необходимое оборудование (включая аппарат искусственной вентиляции легких), а также лекарственные препараты (такие как адреналин, антигистамины и стероидные средства) должны быть легкодоступны. Для предотвращения слабых и транзиторных реакций пациенты могут получать премедикацию антигистаминами, гидрокортизоном и/или парацетамолом.

У некоторых пациентов могут выработаться антитела к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций, небольшая часть которых - тяжелые. Также отмечена связь между образованием антител к инфликсимабу и уменьшением длительности клинического ответа на лечение. Одновременное применение иммуномодуляторов снижает выработку антител и уменьшает частоту инфузионных реакций. Эффект от одновременного применения иммуномодулятора был более выражен у пациентов, которые лечились эпизодически, чем при поддерживающей терапии. Пациенты, которые прекращают прием иммуносупрессантов перед началом лечения инфликсимабом, имеют потенциально больший риск образования антител.

Эти антитела не всегда обнаруживаются в сыворотке. При развитии серьезных реакций должна быть назначена симптоматическая терапия, а применение Фламмэгис® – прекращено (смотрите раздел Побочное действие).

При проведении клинических испытаний сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа. Имеющие данные свидетельствуют о том, что риск развития подобных реакций возрастает при увеличении продолжительности периода, свободного от введения Фламмэгис®. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при развитии любых отложенных нежелательных явлений они должны обратиться за медицинской помощью (смотрите раздел Побочное действие). Если пациентам повторно назначается лечение после длительного перерыва, они должны находиться под пристальным наблюдением на предмет развития признаков и симптомов реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции

Пациенты должны тщательно обследоваться на предмет наличия инфекций, включая туберкулез, до, во время и после лечения инфликсимабом. Поскольку выведение инфликсимаба может занять до 6 месяцев, наблюдение должно быть продолжено в течение этого периода. В случае развития у пациента серьезной инфекции или сепсиса, лечение инфликсимабом продолжать не следует.

Необходимо соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении Фламмэгис® пациентами с хроническими инфекциями или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, включая пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Пациентам следует порекомендовать по возможности избегать возможных факторов риска развития инфекций.

Альфа-фактор некроза опухолей (ФНОα) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. Экспериментальные данные свидетельствуют о важной роли ФНОα в устранении внутриклеточных инфекций.

Клинический опыт обнаружил нарушение иммунной защиты против инфекций у некоторых пациентов, которые получали инфликсимаб.

Следует отметить, что блокада ФНОα может замаскировать симптомы инфекционного заболевания, такие как лихорадка.

Правильная оценка атипичных клинических проявлений серьезных инфекций, а также типичных проявлений редких и необычных инфекций крайне важна для предотвращения задержек в диагностике и лечении.

Пациенты, получающие блокаторы ФНО, в большей степени подвержены развитию тяжелых инфекций. У пациентов, получавших инфликсимаб, сообщалось о развитии туберкулеза, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, глубоких микозов, вирусных и других оппортунистических инфекций. Некоторые из этих инфекций могут иметь летальный исход; наиболее часто встречающимися оппортунистическими инфекциями, смертность от которых составляла >5%, включают пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

Пациенты, у которых в ходе лечения развивается новая инфекция, должны подвергаться тщательному наблюдению и проходить полный спектр обследований. Введение Фламмэгис® должно быть прекращено, если у пациента развивается новая серьезная инфекция или сепсис, при этом должна быть назначена адекватная противомикробная или противогрибковая терапия, которую следует продолжать до момента, пока инфекция не будет контролироваться.

Туберкулез

Имели место сообщения о случаях активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб. Следует отметить, что в большинстве из этих сообщений туберкулез имел внелегочное расположение, нося либо локализованный, либо диссеминированный характер.

До начала лечения пациенты должны быть тщательно обследованы для исключения как активного, так и неактивного («латентного») туберкулеза. Обследование должно включать в себя подробный анамнез, в том числе сведения о заболевании туберкулезом в прошлом, о возможных контактах с больными туберкулезом и о предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Обязательным является проведение всем пациентам соответствующих исследований, в том числе кожного туберкулинового теста и рентгенографии органов грудной клетки (можно пользоваться местными руководствами). Результаты этих тестов рекомендуется вносить в информационную карту пациента. Следует учитывать, что у тяжелобольных и иммунокомпрометированных пациентов может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.

В случае установления диагноза активного туберкулеза лечение препаратом Фламмэгис® начинать не следует (смотрите раздел Противопоказания).

В случае подозрения на латентный туберкулез следует проконсультироваться со специалистом по лечению данного заболевания. Во всех нижеописанных ситуациях следует тщательно оценить отношение польза/риск до начала терапии инфликсимабом.

В случае установления диагноза неактивного («латентного») туберкулеза следует провести специфическое противотуберкулезное лечение (в соответствии с местным требованиями) до начала терапии препаратом Фламмэгис®.

У пациентов с наличием нескольких или значимых факторов риска, но с отрицательным кожным туберкулиновым тестом, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения инфликсимабом. Необходимость противотуберкулезного лечения до начала приема Фламмэгис® также следует рассмотреть у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, у которых установить адекватность курса проведенной терапии не представляется возможным.

Всем пациентам должна быть разъяснена необходимость обращения за медицинской помощью в случае развития во время лечения препаратом Фламмэгис® или после него признаков/симптомов, которые могут свидетельствовать о возможном туберкулезе (персистирующий кашель, похудание/потеря веса, субфебрильная лихорадка).

Глубокие микозы

В случае развития у пациентов, получающих препарат Фламмэгис®, признаков системного заболевания, необходимо иметь в виду возможность развития глубоких микозов, таких как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз. На ранних этапах обследования таких пациентов следует проконсультироваться со специалистом в области лечения глубоких микозов. Глубокие микозы могут носить диссеминированный, а не локализованный характер, исследование на грибковые антигены и антитела к ним могут быть отрицательными во время активной фазы заболевания

В ходе проведения диагностических мероприятий следует рассмотреть возможность надлежащей эмпирической противогрибковой терапии, принимая во внимание, как риски, сопряженные с тяжелой грибковой инфекцией, так и риски, сопутствующие противогрибковой терапии.

У пациентов, проживавших в районах, эндемичных в отношении возбудителей глубоких микозов, таких как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз (или путешествовавших в такие районы), следует тщательно взвесить пользу и риски проведения терапии препаратом Фламмэгис® еще до ее начала.

Свищевая форма болезни Крона

У пациентов со свищевой формой болезни Крона и наличием гноящихся свищей не следует начинать лечение препаратом Фламмэгис®, прежде чем будет исключен источник возможной инфекции, включая абсцесс (смотрите раздел Противопоказания).

Реактивация инфекции, вызванной вирусным гепатитом В (ВГВ)

Реактивация инфекции, вызванной вирусом гепатита В, возникала у тех пациентов, получавших блокатор ФНО, включая инфликсимаб, которые являлись носителем вируса. Некоторые случаи заканчивались летально.

Пациенты должны быть обследованы на наличие вируса гепатита В до начала лечения препаратом Фламмэгис®. Пациентам с положительным тестом рекомендуется проконсультироваться со специалистом в области лечения ВГВ-инфекции.

Носители ВГВ, которым требуется проведение лечения инфликсимабом, должны тщательно наблюдаться на предмет развития признаков и симптомов активной инфекции в ходе лечения, а также в течение нескольких месяцев после его окончания. Надлежащие данные о лечении носителей ВГВ блокаторами ФНО в комбинации с противовирусными препаратами с целью профилактики реактивации инфекции отсутствуют. У пациентов с развившейся реактивацией ВГВ прием препарата Фламмэгис® должен быть прекращен, следует начать проводить эффективную противовирусную и надлежащую поддерживающую терапию.

Явления со стороны печени и желчевыводящих путей

При пострегистрационном применении инфликсимаба сообщалось о редких случаях желтухи и неинфекционного гепатита с чертами аутоиммунного. Имели место отдельные случаи печеночной недостаточности, потребовавшие трансплантации или явившиеся причиной смерти.

Пациенты с симптомами или появлениями нарушений функции печени должны быть обследованы на предмет ее повреждения. В случае развития желтухи и/или повышения АЛТ более чем в пять раз от верхней границы нормы применения препарата Фламмэгис® следует прекратить и провести тщательное изучение причины и характера возникшего нарушения.

Одновременное применение блокаторов ФНОα и анакинры

В ходе клинических исследований одновременного применения анакинры и другого блокатора

ФНОα, этанерцепта, наблюдалось развитие серьезных инфекций и нейтропении, при этом дополнительной клинической пользы по сравнению с монотерапией анакинрой отмечено не было. Учитывая природу нежелательных явлений, отмеченных при одновременном применении этанерцепта и анакинры, можно предположить возможность подобных же проявлений токсичности при одновременном применении анакинры и другого блокатора ФНОα.

Поэтому применять инфликсимаб в комбинации с анакинрой не рекомендуется.

Одновременное назначение блокаторов ФНОα и абатацепта

В ходе клинических исследований одновременного применения блокаторов ФНО и абатацепта была выявлена повышенная вероятность развития инфекций, включая серьезные, по сравнению с монотерапией блокаторами ФНО, при этом дополнительных клинических преимуществ использования комбинации не отмечалось. Применение комбинации препарата Фламмэгис® и абатацепта не рекомендуется.

Смена биологической терапии

При смене биологического агента, получаемого пациентом, следует продолжать наблюдение на предмет развития признаков инфекции.

Вакцинации живыми вакцинами и применение терапевтических инфекционных препаратов

Данных, касающихся ответа на вакцинацию живыми вакцинами или вторичную передачу инфекций, содержащихся в живых вакцинах, пациентами, получающими терапию блокаторами ФНО, нет. Применение живых вакцин может привести к развитию клинических инфекций, включая и системные инфекции. Сопутствующее назначение живых вакцин не рекомендуется.

У младенцев. матери которых получали во время беременности инфликсимаб, наблюдалась системная инфекция, вызванная Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Аутоиммунные состояния

Относительная недостаточность ФНОα, вызванная анти-ФНО-терапией, может привести к запуску аутоиммунного процесса. В случае развития у пациента симптомов волчаночно-подобного синдрома после лечения инфликсимабом и наличия положительного теста на антитела к двуспиральной ДНК дальнейшее лечение препаратом Фламмэгис® проводиться не должно (смотрите раздел Побочное действие).

Неврологические явления

Использование блокаторов ФНО, включая инфликсимаб, вызывало появление или усугубление клинических симптомов и/или нейровизуализационных признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз и периферических демиелинизирующих заболеваний, включая синдром Гийена-Барре. У пациентов с имеющимися или недавно возникшими демиелинизирующими заболеваниями следует тщательно взвесить пользу и риск лечения блокаторами ФНО до начала лечения препаратом Фламмэгис®. В случае развития вышеуказанных расстройств необходимо рассмотреть вопрос прекращения приема Фламмэгис®.

Злокачественные опухоли и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых клинических испытаниях блокаторов ФНО среди пациентов, получавших препараты этой группы, отмечалось большее количество случаев злокачественных новообразований, включая лимфомы, по сравнению с пациентами из группы контроля.

В ходе клинических испытаний использования по любым утвержденным показаниям частота развития новых лимфом у пациентов, получавших препарат, была выше ожидаемой в общей популяции, но все же невысокой. В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение блокаторами ФНО, сообщалось о развитии лейкозов. У пациентов с длительно текущим ревматоидным артритом высокой степени активности отмечается повышенный исходный риск развития лейкозов и лимфом, что затрудняет оценку риска, связанного с лечением.

В ходе поискового исследования по оценке применения инфликсимаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) было отмечено более частое развитие злокачественных новообразований у тех, кто получал лечение инфликсимабом, по сравнению с группой контроля. Все пациенты являлись заядлыми курильщиками. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности лечения пациентов, подверженных повышенному риску развития злокачественных новообразований вследствие курения.

Исходя из имеющихся на сегодняшний день знаний, возможность развития лимфом и прочих злокачественных новообразований у пациентов, получающих лечение блокаторами ФНО, не может быть исключена (смотрите раздел Побочное действие). Следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности лечения блокаторами ФНО пациентов со злокачественным новообразованием в анамнезе или при рассмотрении возможности продолжения лечения у пациентов с возникнувшими новыми опухолями.

Осторожность также следует соблюдать в отношении пациентов с псориазом, которые получали мощную иммуносупрессивную или длительную ПУВА-терапию.

В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии злокачественных новообразований (иногда с летальным исходом) у детей, подростков и молодых взрослых (22 года), получавших лечение блокаторами ФНО (начало лечения в возрасте ≤18 лет) включая инфликсимаб. Примерно половину из этих случаев составляли лимфомы. Остальные случаи были представлены разнообразными неоплазиями, включая редкие разновидности, обычно ассоциированные с иммуносупрессией. Возможность развития прочих злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих лечение блокаторами ФНО, не может быть исключена.

В редких случаях в пострегистрационном периоде сообщалось о развитии печёночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших блокаторы ФНО, включая инфликсимаб. Эта редкая разновидность Т-клеточной лимфомы имеет крайне агрессивное течение и, как правило, заканчивается смертью. Большинство пациентов, получавших инфликсимаб, у которых развилось данное заболевание, страдали болезнью Крона или неспецифическим язвенным колитом. Большинство из этих пациентов были подростками или молодыми мужчинами. Все они получали сопутствующее лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином вместе с инфликсимабом или непосредственно перед началом лечения им. Потенциальный риск, связанный с комбинированным приемом азатиоприна и 6-меркаптопурина с инфликсимабом, должен быть принят во внимание. Возможность развития печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Фламмэгис®, не может быть исключена (см. раздел Побочное действие).

Сообщалось о случаях развития меланомы и карциномы из клеток Меркеля у пациентов. получавших лечение блокаторами ФНО, включая инфликсимаб (см. раздел Побочное действие). Пациентам, особенно относящимся к группе повышенного риска развития рака кожи, рекомендуется периодическое обследование кожи.

Ретроспективное популяционное исследование, использовавшее национальные шведские регистры по заболеваниям, выявило повышенную частоту развития новых случаев рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб в сравнении с пациентками, не получавшими биологической терапии или с общим женским населением страны, включая женщин старше 60 лет. Женщинам, получающим препарат Фламмэгис®, в том числе и пациенткам старше 60 лет, необходим периодический медицинский контроль.

Все пациенты с повышенным риском развития колоректальной дисплазии или карциномы толстой кишки (например, пациенты с длительно текущим неспецифическим язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом) или пациенты, у которых имелась колоректальная дисплазия или карцинома толстой кишки в анамнезе, должны подвергаться скринингу на предмет дисплазии через равные промежутки времени до начала лечения и в течение своей болезни.

Это обследование должно включать колоноскопию и биопсию, согласно местным рекомендациям. В настоящий момент неизвестно, влияет ли лечение инфликсимабом на риск развития ректальной дисплазии или карциномы (см. раздел Побочное действие).

Поскольку вероятность наличия повышенного риска развития рака у пациентов с вновь выявленной дисплазией, получающих лечение инфликсимабом, не установлена, риски и польза должны быть тщательно оценены в каждом конкретном случае, должна рассматриваться возможность отмены терапии.

Сердечная недостаточность

Фламмэгис® следует использовать с осторожностью у пациентов с невыраженной сердечной недостаточностью (функциональные классы I и II по NYHA). Пациентам, у которых развиваются новые симптомы сердечной недостаточности или усугубляются имевшиеся, не следует продолжать терапию препаратом Фламмэгис®, необходимо проводить тщательное наблюдение за их состоянием (смотрите разделы Противопоказания и Побочное действие).

Гематологические реакции

Есть сообщения о случаях развития панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получавших лечение блокаторами ФНО, включая инфликсимаб. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае развития клинических проявлений и симптомов, свойственных дискразиям крови (например, длительной лихорадки, кровоточивости, кровотечений, бледности). У пациентов с подтвержденными значимыми нарушениями со стороны крови следует рассмотреть возможность прекращения лечения инфликсимабом.

Другие пациенты

Опыт применения инфликсимаба у пациентов, подвергшихся хирургическим вмешательствам, включая протезирование суставов, ограничен. В случае планирования хирургического вмешательства следует принять во внимание длительный период полувыведения инфликсимаба. За пациентами, нуждающимися в хирургическом лечении во время приема препарата Фламмэгис®, следует установить тщательное наблюдение на предмет развития инфекций с последующим проведением необходимых мероприятий.

Отсутствие ответа на лечение при болезни Крона может указывать на наличие фиксированной фиброзной стриктуры, которая может потребовать хирургического вмешательства. Имеющиеся данные говорят о том, что инфликсимаб не вызывает развития фиброзных структур и не усугубляет их течение.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Частота развития серьезных инфекций у пациентов старше 65 лет, получавших инфликсимаб, была выше, чем у лиц более молодого возраста. У некоторых и пациентов отмечался летальный исход. В случае лечения пожилого человека следует уделять особое внимание возможному риску развития инфекций (смотрите раздел Побочное действие).

Дети и подростки

Инфекции

В ходе клинических испытаний инфекции развивались у детей с большей частотой, чем у взрослых (смотрите раздел Побочное действие).

Вакцинации

Рекомендуется, чтобы дети и подростки с болезнью Крона по возможности получали вакцинации в соответствии с национальным календарем прививок перед началом лечения Фламмэгис®.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии злокачественных новообразований (иногда с летальным исходом) у детей, подростков и молодых взрослых (22 года), получавших лечение блокаторами ФНО (начало лечения в возрасте ≤18 лет) включая инфликсимаб. Примерно половину из этих случаев составляли лимфомы. Остальные случаи были представлены разнообразными неоплазиями, включая редкие разновидности, обычно ассоциированные с иммуносупрессией. Возможность развития прочих злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих лечение блокаторами ФНО, не может быть исключена.

В редких случаях в пострегистрационном периоде сообщалось о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших блокаторы ФНО, включая инфликсимаб. Эта редкая разновидность Т-клеточной лимфомы имеет крайне агрессивное течение и, как правило, заканчивается смертью. У всех пациентов, получавших инфликсимаб, у которых развилось данное заболевание, страдали болезнью Крона или неспецифическим язвенным колитом. Большинство из этих пациентов были подростками или молодыми мужчинами. Все они получали сопутствующее лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином вместе с инфликсимабом или непосредственно перед началом лечения им. Потенциальные риск, связанный с комбинированным приемом азатиоприна и 6-меркаптопурина с инфликсимабом должен быть принят во внимание. Возможность развития печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение Фламмэгис®, не может быть исключена (смотрите раздел Побочное действие).

Доклинические данные о безопасности

Инфликсимаб не взаимодействует с молекулами ФНОα, которые происходят не от человека или шимпанзе. Поэтому традиционные доклинические данные в отношении инфликсимаба ограничены. В исследовании токсичности в отношении развития на мышах с использованием аналогичного антитела, которое селективно ингибирует функциональную активность мышиного ФНОα, не было обнаружено данных, которые бы могли свидетельствовать в пользу токсичности в отношении материнского организма, эмбриотоксичности или тератогенности. В исследовании фертильности и общей репродуктивности число беременных мышей уменьшалось после введения этого же аналогичного антитела. Неизвестно, было ли это наблюдение следствием воздействия вещества на самцов и/или самок. В 6-месячном исследовании хронической токсичности у мышей при использовании аналогичного антитела, направленного против мышиного ФНОα, в капсуле хрусталика получавших вещество самцов мышей обнаруживались кристаллические отложения.

Специальных офтальмологических исследований пациентов, целью которых было бы изучение значимости вышеуказанной находки, не проводилось.

Долгосрочных исследований канцерогенного действия инфликсимаба не проводилось. Исследования на мышах с дефицитом ФНОα не выявили повышения частоты развития опухолей при воздействии известных инициаторов и/или катализаторов опухолевого роста.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами

Фламмэгис® оказывает минимальное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. После введения препарата Фламмэгис® может развиваться головокружение (смотрите раздел Побочное действие).

Исследований по изучению взаимодействий не проводилось.

Имеются указания на то, что сопутствующий прием метотрексата и других иммуномодуляторов при лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита и болезни Крона уменьшает образование антител к инфликсимабу и повышает его концентрацию в крови. Тем не менее, результаты сомнительны вследствие ограничений методов, используемых для определения концентрации инфликсимаба и антител к нему в сыворотке крови.

Глюкокортикостероиды не влияют на фармакокинетику инфликсимаба в клинически значимой степени.

Использование препарата Фламмэгис® в комбинации с анакинрой или абатацептом не рекомендуется (смотрите раздел Особые указания). Назначать живые вакцины одновременно с Фламмэгис® не рекомендуется (смотрите раздел Особые указания). Также не рекомендуется назначать живые вакцины в течение первых 6 месяцев после рождения младенцам, матери которых получали инфликсимаб во время беременности (см. раздел Особые указания).