Флударабел, пор-к для инъекций лиоф. 50мг флакон №1

Флударабел содержит в качестве активного вещества флударабина фосфат. В организме человека флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется до соответствующего нуклеозида, 2-фтор-ара-А, который путем активного транспорта переносится в клетки, где фосфорилируется внутриклеточной дезоксицитидинкиназой до трифосфата (2-фтор-ара-АТФ), который является активным метаболитом. Основное действие 2-фтор-ара-АТФ заключается в угнетении синтеза ДНК посредством ингибирования клеточных рибонуклеотидредуктазы, ДНК-полимераз альфа, дельта и эпсилон, а также ДНК-праймазы и ДНК-лигазы, что приводит к гибели, прежде всего, активно делящихся клеток, хотя препарат действует и на покоящиеся клетки. Кроме того, 2-фтор-ара-АТФ частично ингибирует РНК-полимеразу II, вызывая тем самым ингибирование синтеза белка, в лейкемических лимфоцитах активируются процессы апоптоза.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида (2-фтор-ара-А). Связывание с белками плазмы крови незначительное. Согласно литературным данным, после разовой инфузии больным ХЛЛ стандартной дозы препарата в течение 30 мин C_max 2-фтор-ара-А в плазме, около 3.5-3.7 мкМ, достигалась к окончанию инфузий. После быстрой болюсной инъекции наблюдалось трёхфазное снижение C_max со следующими T_1/2 в начальной фазе - около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч, и терминальной - около 10 ч (при использовании более чувствительных методов остаточные количества 2-фтор-ара-А детектировались в плазме в течение 72 ч). Подобная кинетика наблюдалась также после типичной 30-минутной инфузии, при этом терминальный T_1/2 составлял 8-9 ч. C_max 2-фтор-ара-А в плазме дозозависима, тогда как продолжительность конечного T_1/2 препарата не зависит от введенной дозы. После пяти введений препарата к моменту окончания инфузий выявляется умеренное повышение C_max до 4.4-4.8 мкМ. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной в/в дозы) в неизмененном виде (уровни дезаминированного метаболита, 2-фтор-ара-гипоксантина, у человека практически не определяются). V_d в стабильном состоянии широко варьировали в исследованиях у взрослых, но их величина была достаточно высокой (до двойного объема воды в теле), указывая на возможность связывания препарата тканями. Очищение плазмы и объемы распределения не зависели от дозы. Наблюдалась существенная зависимость выведения 2-фтор-ара-А от уровня креатинина в сыворотке, а также его клиренса, подтверждающая тот факт, что почечное выделение является существенным для удаления препарата. У пациентов с нарушенной почечной функцией наблюдалось снижение клиренса препарата, свидетельствующее о необходимости уменьшения дозы.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до монофосфата, ди- и трифосфата. Внутриклеточный 2-фтор-ара-АТФ обнаруживали в лейкозных клетках, взятых из периферической крови и красного костного мозга больных, принимающих флударабина фосфат. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдался в среднем через 3-4 ч после в/в инфузии и характеризовался значительным колебанием концентрации у разных пациентов; он также пропорционально возрастал с увеличением дозы препарата, составляя в среднем от 33 до 169 μM при использовании доз 2-фтор-ара-АМФ от 20 до 125 мг/м² поверхности тела. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках заметно выше, чем его C_max в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишений характеризуется значительным временньм разбросом при средней величине около 15 ч.

— первичная терапия пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и терапия пациентов с ХЛЛ, для которых лечение, включавшее, по крайней мере, один стандартный алкилирующий препарат, оказалось неэффективным или болезнь прогрессировала во время или после такого лечения;

— лечение пациентов с неходжкинскими злокачественными лимфомами (НЗЛ) низкой степени злокачественности, для которых лечение, включавшее, по крайней мере, один стандартный алкилирующий препарат, оказалось неэффективным или болезнь прогрессировала во время или после такого лечения.

Препарат применяют взрослые в/в под наблюдением квалифицированного врача в условиях специализированного стационара.

Взрослые. Настоятельно рекомендуется вводить препарат только в/в. Несмотря на то, что не было зарегистрировано ни одного случая, когда паравенозное введение Флударабела вызывало местные негативные реакции тяжелой степени, следует избегать непреднамеренного не в/в введения препарата. Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м поверхности тела и вводится ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Для инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды. Каждый миллилитр полученного раствора должен содержать 25 мг флударабина фосфата. Необходимая доза (рассчитана, исходя из площади поверхности тела пациента) набирается в шприц. Для болюсного введения эта доза затем разводится в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Альтернативно, необходимую дозу, набранную в шприц, можно разводить в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин. Продолжительность лечения зависит от эффективности лечения и переносимости препарата.

Пациенты с ХЛЛ должны получать Флударабел до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, которая наступает обычно через 6 циклов), а затем введение препарата следует прекратить.

Пациентам с неходжкинскими злокачественными лимфомами (НЗЛ) низкой степени злокачественности рекомендуется курс лечения препаратом Флударабел до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения максимального ответа на лечение следует рассмотреть вопрос о необходимости проведения еще двух циклов консолидированной терапии. Во время клинических исследований пациентов с НЗЛ низкой степени злокачественности большинство пациентов прошло не более 8 циклов лечения.

Приготовление раствора. Препарат Флударабел должен быть подготовлен для парентерального применения путем асептического добавления стерильной воды для инъекций. После разведения в 2 мл воды для инъекций твердый брикет должен полностью раствориться за 15 сек или быстрее. 1 мл готового раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола, а также натрия гидроксид для коррекции рН до 7.7. Значение рН для готового препарата может колебаться от 7.2 до 8.2.

Нарушение функции печени. Нет данных относительно применения Флударабела у пациентов с нарушением функции печени. Этой группе пациентов необходимо назначать Флударабел с осторожностью в случае, когда ожидаемый положительный эффект от лечения превышает потенциальный риск.

Нарушение функции почек. Клиренс основного метаболита плазмы 2F-apa-A коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода этого соединения.

Пациенты с ослабленной функцией почек относятся к группе риска (AUC 2F-apa-A). Поэтому, если существует риск нарушения функции почек или если возраст пациентов старше 70 лет, необходимо определять клиренс креатинина. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин дозу Флударабела следует уменьшить до 50%, и для оценки токсикоза следует проводить тщательный гематологический мониторинг. Лечение препаратом Флударабел противопоказано, если клиренс креатинина менее 30 мл/мин.

На основании опыта применения препарата Флударабел наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадка, утомляемость, слабость, тошнота, рвота и диарея. Другими эффектами, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, отсутствие аппетита, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили препаратом Флударабел, были случаи тяжелых инфекций, вызванных условнопатогенными микроорганизмами, имеются сообщения о случаях смерти в результате развития тяжелых побочных эффектов. Побочные явления приведены ниже в таблице согласно пораженным органам и системам. Их частота базируется на данных клинических испытаний, независимо от причинной связи с применением препарата Флударабел. Единичные побочные реакции были установлены главным образом на основании сообщений, полученных после широкого применения препарата.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 -1/10), нечасто (>1/1000 - <1/100), единичные (>1/10000 - <1/1000).

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекционные заболевания/оппортунистические инфекции (такие, как реактивация патентных вирусов, например, опоясывающий лишай, вирус Эпштейна-Бара и мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия); единичные - лимфопролиферативные заболевания (ассоциированные с вирусом Эпштейна-Бара).

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): часто -миелодиспластичный синдром и острый миелоидный лейкоз (что главным образом ассоциируется с предыдущей, одновременной или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией).

Кровеносная и лимфатическая системы: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; нечасто – миелосупрессия.

Иммунная система: нечасто – аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, громбоцитопеническую пурпуру, пузырчатку синдром Эванса приобретенную гемофилию).

Метаболические и алиментарные нарушения: часто – анорексия; нечасто – синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, гиперкалиемию, метаболический ацидоз, гематурию, уратную кристаллурию, гиперурикемию, гиперфосфатемию, гипокальциемию).

Нервная система: часто - периферическая невропатия; нечасто – спутанность сознания;единичные - тревожное возбуждение, судороги, кома.

Органы зрения: часто - случаи нарушения зрения;единичные - неврит зрительного нерва, зрительная невропатия, слепота.

Сердечно-сосудистая система: единичные - сердечная недостаточность, аритмия.

Дыхательная система:очень часто– кашель;нечасто – легочная токсичность включая одышку, фиброз и пневмонию).

ЖКТ: очень часто – тошнота, рвота, диарея; часто - стоматит; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения. Изменения уровня ферментов поджелудочной железы.

Печень и желчевыводящие пути: нечасто – изменения уровня ферментов печени.

Кожа, и подкожная клетчатка: часто – высыпания;единичные - рак кожи, синдром Стивенса-Джонса, Токсический эпидермальный некролиз (типа Лайелла).

Почки и мочевые пути: единичные - геморрагический цистит.

Общие нарушения и состояние места применения: очень часто - лихорадка, усталость, слабость; часто - простуда, недомогание, отеки, мукозит.

— повышенная чувствительность к препарату или его компонентам;

— нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин;

— декомпенсированная гемолитическая анемия;

— беременность и период кормления грудью.

Нейротоксичность

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз пациентам с острым лейкозом лечения препаратом Флударабел сопровождалось серьезными неврологическими побочными реакциями, включая слепоту, кому и смерть. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента получения последней дозы. Такое тяжелое поражение ЦНС возникло у 36% пациентов, которым вводили в/в дозы в четыре раза превышающую (96 мг/м²/сут течение 5-7 дней) дозу, рекомендованную для лечения пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ и НЗЛ низкой степени злокачественности, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (>1/10000 - <1/1000) (кома, судороги и тревожное возбуждение) или были редкими (>1/1000 - < 1/100) (спутанность сознания). На основании опыта постмаркетингового применения препарата сообщалось о случаях нейротоксичности, что были раньше или позже случаев, зарегистрированных во время клинических исследований. Влияние длительного приема препарата Флударабел на ЦНС неизвестно. Однако, в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов лечения). Пациентов необходимо тщательно обследовать для выявления признаков неврологического побочного действия.

Ослабленное состояние здоровья

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать Флударабел с осторожностью и после тщательного анализа соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с заболеванием, вызванным условно-патогенной инфекцией в анамнезе. Для пациентов с повышенным риском развития заболеваний, вызываемых условно-патогенной инфекцией, необходимо рассмотреть вопрос о назначении профилактической терапии.

Миелосупрессия

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемия, тромбоцитопения и нейтропения у пациентов, которых лечили препаратом Флударабел. В исследовании 1-й фазы, которое проводилось с участием пациентов с солидными опухолями, среднее время достижения низкого количества гранулоцитов составляло 13 дней (от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов - 16 дней (от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения до начала лечения, вследствие болезни или вследствие предшествующего лечения, повлекшего миелосупрессию. Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, введение флударабина фосфата требует тщательного гематологического мониторинга. Флударабел является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможной выраженной токсической побочной реакцией. Пациентов, которые лечатся препаратом Флударабел, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови. Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, что влекло панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в зарегистрированных случаях составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и у тех, кто ранее не лечился.

Прогрессирование болезни

Есть сообщения о прогрессе или трансформацию ХЛЛ (например, синдром Рихтера). Реакция "трансплантат против хозяина", связанная с переливанием крови. Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм "хозяина") наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом Флударабел. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизировать риск развития реакции «трансплантат против хозяина» пациентам, нуждающимся в переливании крови, которые проходят или прошли лечение препаратом Флударабел, необходимо переливать облученную кровь.

Рак кожи

Сообщалось о временном ухудшении или рецидиве поражений рака кожи, у нескольких пациентов с таким диагнозом во время или после лечения препаратом Флударабел. Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с большой опухолевой массой. Поскольку применение препарата Флударабел может ассоциироваться с такой реакцией уже на первой неделе лечения, необходимо принять меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения.

Аутоиммунные явления

Было зарегистрировано, что, независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или состояния реакции Кумбса, во время или после лечения препаратом Флударабел могут возникать аутоиммунные явления, угрожающие жизни и иногда имеют летальный исход (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом Флударабел развивался рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которые получают курс лечения препаратом Флударабел, необходимо проводить тщательный мониторинг для выявления признаков гемолиза. В случае его обнаружения, рекомендуется прекратить лечение. В случае возникновения аутоиммунной гемолитической анемии распространенными лечебными мероприятиями является переливание крови и применение глюкокортикоидных препаратов.

Снижение функция почек

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2F-apa-A в организме коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода этого соединения. Пациенты со сниженной функцией почек составляли в этом смысле группу риска (AUC 2F-apa-A). Существует ограниченное количество клинических данных относительно пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 70 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью необходимо вводить препарат Флударабел с осторожностью. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин.) Дозу следует уменьшить до 50%, и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный гематологический мониторинг. Лечение препаратом Флударабел противопоказано, если клиренс креатинина менее 30 мл/мин.

Лица пожилого возраста

Поскольку данные о применении препарата Флударабел для лечения лиц пожилого возраста (старше 75 лет) ограничены, необходимо осторожно подходить к лечению таких пациентов.

Контрацепция

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном риске препарата для плода. Женщины или мужчины репродуктивного возраста обязательно должны применять противозачаточные средства во время лечения и не менее 6 месяцев после его прекращения.

Прививки

Необходимо избегать прививки живыми вакцинами во время и после лечения препаратом Флударабел.

Повторное лечение после начального лечения препаратом Флударабел. При лечении пациентов, у которых наблюдался ответ на первичную терапию препаратом Флударабел, высока вероятность достичь вновь ответа на лечение при монотерапии этим препаратом. Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флударабел на лечение хлорамбуцил в случае отсутствия ответа на терапию препаратом Флударабел, поскольку большинство пациентов, которые были устойчивыми к лечению препаратом Флударабел, продемонстрировали также устойчивость к терапии хлорамбуцил.

Дети

Безопасность и эффективность действия препарата Флударабел у детей не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Флударабел может снижать способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожность, возбуждение и судороги. Реакция может сильно снижаться вследствие недостаточной продолжительности сна, индивидуальной чувствительности к препарату и дозировки.

Инструкции по использованию

Любые манипуляции с препаратом Флударабел не должны проводиться беременными из медицинского персонала. Необходимо соблюдать установленные процедуры по надлежащему использованию и утилизации. Следует также соблюдать соответствующие директивы относительно использования и утилизации цитотоксических лекарственных средств. Разлитый препарат или его остатки должны быть утилизированы путем сожжения. Во время приготовления и работы с раствором препарата Флударабел следует быть чрезвычайно осторожными. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки во избежание попадания препарата на кожу в случае повреждения флакона или любого другого случайного пролития жидкости. В случае попадания раствора на кожу или слизистую оболочку эти места следует тщательно вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, следует тщательно промыть их большим количеством воды. Избегать попадания лекарственного средства в дыхательные пути.

Применение больших доз препарата Флударабел сопровождалось необратимым поражением ЦНС, что вызывало слепоту, кому и смерть. Большие дозы препарата могут стать причиной появления тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга. Специфический антидот при передозировке препарата Флударабел неизвестен. Лечение заключается в прекращении применения или поддерживающей терапии.

В клинических исследованиях при применении препарата Флударабел вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался высокий процент фатального легочного токсикоза, что выходит за пределы допустимых побочных реакций. Несмотря на это, не рекомендуется применять препарат Флударабел в комбинации с пентостатином. Терапевтическое действие препарата может уменьшиться при приеме дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина. Результаты клинических исследований и экспериментов invitro показали, что применение препарата Флударабел в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-СТР (активного метаболита цитарабина) в опухолевых клетках. Влияния на концентрацию Ara-С в плазме и скорость элиминации Ara-С не отмечалось.