Цитарабин, р-р для инъекций 20мг/мл 5мл флакон №40

Цитарабин оказывает противоопухолевое, иммунодепрессивное действие.

Относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и обладает противолейкозной активностью. Антилейкемическое действие цитарабина обусловлено торможением пролиферации миелобластов, лимфобластов и лимфоцитов.

В процессе фосфорилирования цитарабина, наиболее активно протекающего в опухолевых (лейкозных) клетках, образуется активный метаболит, угнетающий ДНК-полимеразу, вследствие чего нарушается синтез ДНК.

При в/в введении после короткой фазы распределения (T_1/2 составляет 10 мин) 80% введенного цитарабина инактивируется до 1-β-В-арабинофуранозилурацила (T_1/2 составляет 1-3 ч), выводящегося почками.

Цитарабин связывается с белками плазмы (15% от введенной дозы). Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер после однократного в/в введения, но при непрерывной инфузии концентрация в спинномозговой жидкости достигает 40-50% от уровня в крови.

— цитарабин применяют при лимфобластном и миелобластном лейкозах, хроническом миелолейкозе, эритролейкозе, лимфогранулематозе, неходжкинских лимфомах, синдроме дисплазии костного мозга;

— высокодозная терапия цитарабином применятся в индукционных и консолидационных программах при первичных острых лимфобластных и миелобластных лейкозах;

— при вторичных лейкозах, возникших после предшествующей цитостатической и/или лучевой терапии или в результате трансформации миелодиспластического синдрома;

— при первично резистентных формах острых лейкозов;

— при резистентных рецидивах острых лейкозов;

— при бластном кризе хронического миелолейкоза;

— при резистентных формах ходжкинских и неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности.

Цитарабин вводят в/в, п/к или интратекально. Схема и метод введения определяются программой терапии; для использования при остром лимфобластном лейкозе следует руководствоваться действующими рекомендациями (стандартами и клиническими протоколами).

В/в цитарабин вводят в дозе 100 мг/м² в сут: в виде двух капельных инфузий по 3 ч с интервалом 10 ч или непрерывно в течение 24 ч. У больных пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения применяют меньшие дозы препарата - 5-75 мг/м² в сут. Курсовая доза 500-1000 мг. Перерыв между курсами составляет 7-14 дней.

Проводят также «высокодозовую» терапию цитарабином: по 3 г/м² 2-3 раза/сут, ежедневно, в течение 3-10 дней (не более).

Интратекально для профилактики нейролейкозов препарат вводят каждые 3 дня в течение 2 недель, в дозе 20 мг/м². Для определения индивидуальной переносимости препарата в этих случаях возможно постепенное повышение разовой дозы с 3 мг/м² до 20 мг/м². Всего проводят 4-7 курсов лечения; интервалы между курсами составляют 10-14 дней и более.

Повторный курс лечения цитарабином проводят после восстановления гемопоэза. Высокодозная терапия цитарабином должна осуществляться врачами и подготовленным медперсоналом, имеющим опыт проведения химиотерапии онкогематологических заболеваний, в специализированных клиниках (отделениях).

При проведении комбинированной химиотерапии дозы цитарабина уменьшают.

Цитарабин применяют самостоятельно или в комбинации с другими цитостатическими средствами (тиогуанин, доксорубицин, даунорубицин и др.) и преднизолоном.

Дети проявляют большую толерантность к препарату, чем взрослые, следовательно, они должны получать более высокие дозы, чем взрослые.

Пациенты с нарушенной функцией печени и почек должны принимать препарат с осторожностью и, возможно, в пониженной дозе.

Со стороны нервной системы: при назначении высоких доз - нарушение функции ЦНС (головокружение, головная боль, нарушение сознания, слабость, сонливость, нарушение памяти, судороги, кома), парестезии пальцев ног и кожи лица, нарушение функции мозжечка (нарушение речи, атаксия, тремор); периферическая сенсомоторная невропатия, невриты.

Со стороны кожных покровов: пигментация кожи, эритродермия, панникулит, язвы.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, гиперурикемия, уратная нефропатия (в результате быстрого разрушения клеток), нарушение функции почек.

Со стороны пищеварительной системы: печеночная дисфункция, гипербилирубинемия, желтуха, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта или анальной области, анорексия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе; кровотечения, изъязвления пищевода, эзофагит, абсцесс печени, некрозы тонкой кишки, некротический колит, перитонит, острый панкреатит (особенно после предшествующего назначения L- аспарагиназы).

Со стороны органов кроветворения: мегалобластоз, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения.

Со стороны органов дыхания: пневмония, отек легких, диффузный интерстициальный пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром; боли в грудной клетке, чувство нехватки воздуха, боль в горле.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (в т.ч. геморрагический - при высокодозной терапии), кератит (в т.ч. язвенный - при высокодозной терапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: острый перикардит, кардиомиопатия, аритмия.

Аллергические реакции: сыпь, конъюнктивит, анафилактоидные реакции, аллергический отек, зуд, крапивница, десквамация кожи; местные реакции: флегмона.

Прочие: боль в суставах, сепсис, кровотечения, цитарабиновый синдром (лихорадочный синдром, оссалгия, боль в грудной клетке, миалгия, макулопапулезная сыпь, конъюнктивит), инфекции, неадекватная секреция АДГ, тромбоз печеночных вен, рабдомиолиз. После интратекального введения: параплегия, лейкоэнцефалопатия, нейротоксическое действие, потеря зрения.

Местные реакции: раздражение, воспаление, целлюлиты, тромбофлебиты в месте введения. Побочные реакции, возникающие при высокодозной терапии цитирабином (миелосупрессия, мегалобластоз, иммуносупрессия, лихорадка, алопеция, аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, стоматит, боли в животе, потеря аппетита, нарушения функции печени, миалгии, тромбофлебиты), как правило, прекращаются после окончания курса лечения. При применении высоких доз цитарабина возможно развитие более глубокой и длительной, чем при введении в стандартных дозировках, миелосупрессии (средняя продолжительность периода агранулоцитоза и тромбоцитопении - 28-30 дней). Возможны побочные эффекты, обусловленные повышением концентрации препарата в слезной жидкости (жжение в глазах, слезотечение, светобоязнь, жалобы на снижение зрения (в профилактических целях следует назначать кортикостероидные глазные капли) и в ликворе (мозжечковые дисфункции, атаксия и сонливость). Офтальмологические и неврологические симптомы прекращаются через несколько дней после окончания терапии цитарабином. Через 6-12 ч после применения цитарабина может развиваться «цитарабиновый синдром».

В случае необходимости при развитии выраженных побочных явлений назначаются глюкокортикоиды в среднетерапевтических дозировках на период проведения курса лечения цитарабином.

— гиперчувствительность;

— аплазия костного мозга;

— тяжелые нарушения функции печени и почек;

— острые инфекционные заболевания.

Ограничения к применению: лучевая или химиотерапия (в т.ч. в анамнезе).

Для профилактики гиперурикемии рекомендуется назначение аллопуринола и прием достаточного количества жидкости.

Через 24 ч после введения число лейкоцитов снижается, на 7-9 сут достигает минимальных значений, затем кратковременно повышается до 12 сут, затем вновь снижается с минимумом на 15-24 сут. В последующие 10 сут число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5 сут после введения цитарабина, самый низкий уровень достигается на 12-15 сут, в течение последующих 10 сут достигается исходный уровень.

С целью уменьшения тошноты и рвоты, возникающих на фоне быстрого в/в введения больших доз препарата и продолжающихся в течение нескольких часов после инъекции, рекомендуют вводить препарат путем длительных инфузий.

Лечение цитарабином осуществляется под контролем количества лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (ежедневно или через день) и костном мозге (до и после каждого курса терапии). При числе тромбоцитов менее 50000/мм³ и/или полиморфноядерных гранулоцитов - ниже 1000/мм³ лечение прекращают. Частый контроль количества лейкоцитов, тромбоцитов и состояния костного мозга является обязательным. Восстановление терапии препаратом возможно только после того, когда появляются определенные признаки восстановления функции костного мозга. Пациенты, у которых концентрация препарата в крови удерживается в пределах «нормального» значения, могут быть освобождены от контроля.

С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками.

Не рекомендуется применять цитарабин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом.

Необходимо не реже одного раза в неделю контролировать функциональное состояние печени, до начала и после окончания курса терапии цитарабином проводить контроль выделительной функции почек. У пациентов с нарушением функции печени и почек велика вероятность токсичности ЦНС после высокой дозы инъекции препарата. Пациенты с нарушенной функцией печени и почек должны принимать препарат с осторожностью и, возможно, в пониженной дозе.

При проведении программ высокодозной терапии цитарабином необходим ежедневный мониторинг общего анализа крови и биохимических показателей. У больных с исходным гиперлейкоцитозом или большой массой опухоли (при лимфомах) необходим контроль уровня мочевой кислоты в крови.

При случайном попадании препарата на кожу следует промыть ее проточной водой с мылом. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие цитарабина.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Во время лечения не следует управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

12-кратная в/в инфузия цитарабина в дозе 4.5 мг/м² каждые 12 ч вызывает необратимые изменения ЦНС и летальный исход.

Лечение: симптоматическая терапия. Специфический антидот отсутствует.

Возможна суммация эффектов при совместном применении с метотрексатом (взаимное усиление цитотоксического действия). Взаимодействие с сердечными гликозидами: цитарабин тормозит всасывание дигоксина в ЖКТ, что связано с временным повреждением слизистой оболочки кишечника. Одновременное применение цитарабина и 5-фторцитозина приводит к значительному увеличению токсических эффектов (эта комбинация не рекомендуется). Сочетанное применение цитарабина с урикозурическими препаратами повышает вероятность развития нефропатии. При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление угнетающего влияния на систему кроветворения. При одновременном применении с циклофосфамидом повышается вероятность развития тяжелой кардиомиопатии. Иммунодепрессанты (азатиоприм, хлорамбукол, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений. Неэффективна вакцинация с использованием вакцин с убитыми вирусами (из-за снижения защитных механизмов образование антител снижено) и с живыми вирусами (увеличение побочных эффектов, снижение образования антител). Фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, фторурацилом, нафтициллином, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном. Взаимодействие с противомикробными средствами: имеются ограниченные данные о снижении эффективности гентамицина против Klebsiella pneumoniae и снижении эффективности флюцитозина, при совместном применении данных препаратов с цитарабином.