Альдуразим, концентрат для инфузий 100ед/мл 5мл флакон №1

Болезни накопления мукополисахаридов вызваны дефицитом определенных лизосомальных ферментов, требуемых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). МПС I - гетерогенное и мультисистемное заболевание, характеризующееся дефицитом α-L-идуронидазы, лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз терминальных α-L-идуроновых остатков: дерматан - сульфата и гепаран - сульфата. Снижение или отсутствие активности α-L- идуронидазы вызывает накопление ГАГ, дерматан-сульфата и гепаран-сульфата во многих типах клеток и тканях.

Принцип ферментативно-заместительной терапии - восстановление уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращение дальнейшего накопления. После в/в инфузий ларонидаза быстро исчезает из кровотока и захватывается клетками с компартализацией в лизосомы, наиболее вероятно через маннозо-6-фосфатные рецепторы.

Очищенная ларонидаза - гликопротеид с молекулярной массой приблизительно 83 кДа. Ларонидаза состоит из 628 аминокислот после отщепления N-терминального остатка. Молекула содержит 6 N - связанных участков олигосахаридных модификаций.

Три клинических испытания были проведены с применением Альдуразима, чтобы оценить его эффективность и безопасность. Одно клиническое исследование сосредотачивалось главным образом на оценке эффекта Альдуразима на системные проявления МПС I в форме слабой сопротивляемости организма, рестриктивной болезни легких, обструкции верхних дыхательных путей, уменьшения подвижности суставов, гепатомегалии и нарушения зрения. Другое исследование главным образом оценивало безопасность и фармакокинетику Альдуразима у больных младше 5 лет, но некоторое исследование эффективности также проводилось. Третье исследование оценивало фармакодинамику и безопасность различных режимов дозирования Альдуразима.

До настоящего времени нет никаких клинических данных, которые демонстрируют благоприятный эффект на неврологическую симптоматику заболевания.

Безопасность и эффективность Альдуразима были оценены в рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании (Фаза 3) - 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя пациенты с полной клинической картиной заболевания были в исследуемой группе, у большинства пациентов тяжесть проявления заболевания было средней степени и только у одного - тяжелой степени. Критериями включения пациентов в исследование являются форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) менее 80% от ожидаемого значения, а также способность стоять в течение 6 мин и пройти 5 метров. Пациенты получали или 100 ЕД/кг Альдуразима или плацебо каждую неделю в течение в общей сложности 26 недель. Первичными целями в оценке эффективности были изменениями в проценте от ожидаемого нормального значения ФЖЕЛ, и изменение расстояния в тесте шестиминутной ходьбы (Т6МХ). Все пациенты впоследствии были включены в группу открытого ( не слепого ) исследования, которая получала 100 ЕД/кг Альдуразима еженедельно неделю в течение дополнительных 3.5 лет (182 недели).

После 26 недель терапии Альдуразимом у пациентов улучшилась дыхательная функция, и способность ходить по сравнению с плацебо.

Группа пациентов, впоследствии включенных в открытое исследование, показала улучшение и/или стабилизацию этих эффектов в группе Альдуразим/Альдуразим до 208 недель терапии и до 182 недель терапии в группе Плацебо/Альдуразим.

¹ Уменьшение процента от ожидаемой ФЖЕЛ за этот период не является клинически значительным; абсолютные дыхательные объемы легких продолжали увеличиваться соразмерно изменениям в росте в педиатрической группе пациентов.

²Обе группы превысили минимальную клинически значимую разницу (-0.24)

ТОЗ - тест оценки здоровья

ПТОЗ - педиатрический ТОЗ

Из 26 пациентов с патологическими изменениями объема печени до начала лечения у 22 пациентов (85%) размеры печени нормализовались к концу исследования. Наблюдалось быстрое снижение уровня экскреции ГАГ в моче (μг/мг креатинина) в течение первых 4-х недель и его стабилизация до конца исследования. Уровень ГАГ в моче уменьшился на 77% и 66% в группах Плацебо/Альдуразим и Альдуразим/Альдуразим соответственно; в конце исследования одна треть пациентов (15 из 45) достигла нормального уровня ГАГ в моче.

Чтобы принять во внимание уровень манифестации болезни, использовался сложнооценочный показатель, который суммировал клинически значимые изменения пяти переменных (процент от ожидаемой нормальной ФЖЕЛ, Т6МХ (в метрах), объем движений в плечевом суставе, ИАГ и острота зрения). Общий результат: улучшение состояния у 26 пациентов (58%), никаких изменений у 10 пациентов (22%), и ухудшение состояния у 9 пациентов (20%).

В открытых 12 месячных исследованиях Фазы 2 главным образом оценивалась безопасность и фармакокинетика Альдуразима у 20 пациентов младше 5 лет (16 пациентов с тяжелым проявлением заболевания и 4 со средней степенью тяжести проявления заболевания). Планировалось применить Альдуразим 100 ЕД/кг еженедельно инфузионно в течение 52-х недель. Четырем пациентам увеличили дозу до 200 ЕД/кг в течение последних 26 недель исследований из-за повышенного уровня ГАГ на 22-й неделе.

Восемнадцать пациентов полностью прошли исследование. Альдуразим хорошо переносился в обеих дозировках. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50% на 13-й неделе и на 61% к концу исследования. После завершения исследования у всех пациенты уменьшился объем печени, и у 50% (у 9 из 18) нормализовался. Доля пациентов с умеренной левожелудочковой гипертрофией сократилась с 53% (у 10 из 19) до 17% (у 3 из 18), и средняя левожелудочковая масса (учитывая площадь поверхности тела) уменьшилась на 0.9 Z-значений (n=17) (в дискриминантном анализе: показатель, характеризующий отклонение исследуемого объекта от дискриминантной линии). У нескольких пациентов увеличился рост (п=7) и вес (n=3) по возрастным Z-значениям. У более молодых пациентов (<2.5 года) с тяжелым проявлением заболевания и у 4-х пациентов со средней степенью тяжести динамика показателей умственного развития была в норме, тогда как у старших пациентов с тяжелым проявлением заболевания показатели не изменились, или изменились незначительно.

Фаза 4 исследования проводилась для оценки фармакодинамических эффектов на уровень ГАГ в моче, объем печени, и Т6МХ различных режимов дозирования Альдуразима. В открытом 26-недельном исследовании 33 пациента с МПС I получили 1 из 4-х режимов дозирования Альдуразима: 100 ЕД/кг в/в каждую неделю (рекомендуемый режим дозирования), 200 ЕД / кг в/в каждую неделю, 200 ЕД / кг в/в каждые 2 недели и 300 ЕД / кг в/в каждые 2 недели. Никаких преимуществ режимы дозирования выше рекомендуемого не показали. 200 ЕД / кг в/в каждые 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, не имеющих возможности проводить инфузий еженедельно; однако нет никаких данных об эквивалентности долговременной клинической эффективности этих двух режимов дозировки.

Этот лекарственный препарат был разрешен к применению только при "Исключительных Обстоятельствах".

Это означает, что из-за редкости заболевания не было возможности получить полную информацию об этом препарате.

Европейское Агентство по Медицинским препаратам (ЕАМП) рассмотрит любую новую информацию и обновит это описание препарата по мере необходимости.

Преклинические данные по безопасности

Преклинические данные (определение токсичности) показывают, что применение ларонидазы не вызывает вредных для организма реакций, а также свидетельствуют об отсутствии токсичности разовой и повторных доз, токсического эффекта на репродуктивную функцию и отсутствии мутагенных и канцерогенных свойств.

После в/в введения ларонидазы в течение 240 мин в дозе 100 ЕД / кг веса фармакокинетические показатели определялись на 1, 12 и 26 неделе еженедельного введения препарата.

Значение C_max увеличилось по ходу исследования. V_d также уменьшился по ходу исследования, возможно, это связанно с образованием антител и/или уменьшением объема печени. Фармакокинетический профиль у больных моложе 5 лет был аналогичен профилю у старших пациентов и у пациентов с менее выраженной манифестацией заболевания.

Ларонидаза - белок, следовательно, в организме она будет гидролизирована на пептиды, следовательно, сниженная функция печени не повлияет клинически значимо на фармакокинетику ларонидазы. Ларонидаза выводится почками в меньшей степени.

— длительная ферментозаместительная терапия у больных с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза, тип I (МПС I; дефицит α-L-идуронидазы), для лечения при отсутствии неврологических проявлений болезни.

Лечение Альдуразимом должно проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения больных МПС I или другими наследственными болезнями нарушения обмена веществ. Лечение Альдуразимом необходимо проводить в клинических условиях, где есть необходимое оборудование и персонал для проведения реанимационных мероприятий.

Рекомендуемая дозировка Альдуразима - 100ЕД/кг массы тела пациента, 1 в/в инфузия в неделю. Начальная скорость введения лекарственного средства - 2 ЕД/кг/ч с возможным увеличением скорости каждые 15 мин, при отсутствии патологических реакций скорость можно увеличить максимум до 43 ЕД/кг/ч. Приблизительное время проведения всей инфузии - 3-4 ч.

Безопасность и эффективность Альдуразима у больных старше 65 лет не определена, соответственно рекомендации по применению у этой категории больных не выработаны.

Безопасность и эффективность Альдуразима у больных с почечной или печеночной недостаточностью не определена, соответственно рекомендации по применению у этой категории больных не выработаны.

Большинство побочных эффектов в клинических испытаниях были классифицированы как РВП, наблюдались у 53% пациентов в Фазе 3 исследований (лечение в течение 4 лет) и у 35% пациентов в 5 исследованиях (до 1 года лечения). Некоторые РВП были серьезными. С увеличением продолжительности лечения количество РВП уменьшилось. Самыми частыми побочными эффектами были: головная боль, тошнота, боль в животе, высыпания, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы крови, повышение температуры тела, реакции в месте введения препарата, повышение АД снижение насыщения крови кислородом, тахикардия и озноб.

Побочные эффекты Альдуразима, выявленные в Фазе 3 исследований, и их проявление в общей сложности у 45 пациентов в возрасте 5 лет и старше при сроке лечения до 4 лет приводятся ниже. Используются следующие категории частоты: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10). Из-за небольшого количества участвовавших в исследовании больных, побочный эффект, сообщаемый для одного больного, рассматривался как частый.

Результаты лабораторно - инструментальных исследований: часто - повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом.

Сердечная система: часто – тахикардия.

Нервная система: очень часто - головная боль; часто - парестезия, головокружение.

Респираторная система, грудная клетка и средостение: часто - респираторный дистресс, одышка, кашель.

Желудочно-кишечная система: очень часто - тошнота, боль в животе; часто - рвота, понос.

Кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь; часто - ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд, холодный пот, облысение, гипергидроз.

Костно-мышечная и соединительнотканная системы: очень часто - артропатия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях; часто - костно-мышечная боль.

Сосудистая система: очень часто - приливы крови; часто – снижение АД, бледность, холодность периферических частей тела.

Общие симптомы и реакция в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, реакция в месте введения; часто - озноб, ощущения жара, ощущение холода, усталость, гриппоподобное состояние.

Иммунная система: часто - анафилактические реакции.

Психика: часто - беспокойное состояние.

У единственного пациента с ранее перенесенным заболеванием дыхательной системы развилась тяжелая реакцию на введение препарата через три часа после начала инфузии (на 62-ой неделе лечения): крапивница и обструкции дыхательных путей, потребовалась трахеостомия. Этот пациент оказался IgE плюс при обследовании.

После появления препарата на рынке выявились следующие РВП: повышение температуры тела, озноб, рвота, отдышка и цианоз, некоторые из этих реакций были высокой степени тяжести.

У нескольких пациентов с тяжелым МПС I с поражением верхних дыхательных путей и легких развилась тяжелая РВП: бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица.

У нескольких пациентов, получавших Альдуразим, наблюдалось кровоизлияние.

Применение в педиатрии

Побочные эффекты (легкой и средней степени тяжести) во время Фазы 2 исследований развились в общей сложности у 20 пациентов в возрасте до 5 лет с тяжелой формой фенотипа (далее - проявления, прим. перев.) МПС I с продолжительностью лечения Альдуразимом до 12 мес.

Результаты лабораторно-инструментальных исследований: очень часто - повышение АД; очень часто - снижение насыщения крови кислородом.

Сердечная система: очень часто – тахикардия.

Общие симптомы и реакция в месте введения: очень часто - повышение температуры тела; очень часто – озноб.

В фазе 4 исследований у 33 пациентов с МПС I применялось 4 режима дозирования: 100ЕД/кг в/в один раз в (рекомендуемый режим), 200ЕД/кг в/в один раз в неделю, 200ЕД/кг в/в один раз в две недели и 300ЕД/кг в/в один раз в две недели. У группы с рекомендуемым режимом дозирования частота ПЭ и РВП была наименьшей. Тип РВП был тем же что и в других клинических исследованиях.

Иммуногенность

Почти у всех пациентов выявлены антитела IgG к ларонидазе. У большинства пациентов антитела выработались в течение 3 месяцев после начала лечения; появление антител у больных до 5 лет (возраст) с более тяжелым проявлением МПС I возникало в основном в течение 1 месяца (в среднем в течение 26 дней, у больных в течение 5 лет и более - в течение 45 дней).

К концу Фазы 3 исследований (или при преждевременном прекращении исследования), у 13 из 45 пациентов не обнаруживались антитела реакцией радиоиммунопреципитации (РИП), включая 3 пациентов у которых антитела не выявились вообще. Пациенты с отсутствием или низким уровнем антител показали стойкое снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как пациенты с высокими титрами антител показали вариабельное снижение уровня ГАГ в моче. Клиническое значение этого эффекта неизвестно, так как не выявлено зависимостей между уровнем антител IgG и клинической эффективностью лечения.

Кроме того 60 пациентов в Фазе 2 и 3 исследований были обследованы на нейтрализующий эффект in vitro. Четыре пациента (трое - на стадии Фазы 3 исследований и один - на стадии Фазы 2) показали низкий и крайне низкий уровень ингибирования энзиматической активности ларонидазы in vitro, который, как выяснилось не влиял на клиническую эффективность и/или снижение уровня ГАГ в моче.

Наличие антител оказалось не связано возникновением РВП, хотя появление РВП обычно совпадало с появлением антител IgG. Ситуация с IgE не исследована полностью.

— гиперчувствительность (например, анафилактическая реакция) к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

При лечении Альдуразимом может развиться реакция на введение препарата (РВП), определяемая как любой патологический эффект с момента начала инфузии и до конца дня, когда проводилась инфузия. Некоторые РВП могут протекать в тяжелой форме.

При применении Альдуразима больные должны быть под постоянным присмотром, обо всех случаях РВП, отсроченных реакциях и возможных иммунологических реакциях необходимо сообщать для общего рассмотрения. Титр антител должен регулярно проверяться и фиксироваться.

Тяжелые РВП наблюдались у больных с ранее существовавшим одновременным вовлечением верхних дыхательных путей, поэтому у таких пациентов лечение Альдуразимом необходимо проводить в клинических условиях, где есть необходимое оборудование и персонал для проведения реанимационных мероприятий.

Риск возникновения РВП выше у пациентов с острой сопутствующей патологией. В этом случае перед применением Альдуразима состояние больного следует тщательно оценивать.

По данным Фазы 3 клинических испытаний, почти у всех пациентов ожидается выявление антител IgG к ларонидазе, главным образом в течение 3 месяцев после начала лечения.

У таких пациентов Альдуразим следует применять с осторожностью.

В клинических исследованиях при возникновении признаков РВП снижение скорости введения и премедикация антигистаминными препаратами/антипиретиками (парацетамол или ибупрофен) обрывало развитие РВП, позволяя продолжить лечение.

Так как накопленный опыт возобновления лечения после длительного прерывания невелик, то необходимо проявлять осмотрительность из-за теоретического повышенного риска развития реакции гиперчувствительности на фоне прерванного лечения.

В начале лечения Альдуразимом или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется премедикация (антигистаминные и/или жаропонижающие средства) приблизительно за 60 мин до начала инфузии для минимизации возможности возникновения РВП. Если есть клинические показания, то назначение премедикации необходимо рассмотреть как возможность.

В случае слабой или умеренной РВП должно быть рассмотрено применение антигистаминных и антипиретических препаратов и/или снижение скорости введения лекарственного средства до 1/2 скорости введения лекарственного средства, при которой возникла реакция.

В случае однократной тяжелой РВП инфузия должна быть остановлена до исчезновения симптомов, можно применить антигистаминные препараты и парацетамол/ибупрофена. Инфузия может быть возобновлена с замедлением скорости введения лекарственного средства в 1/2-1/4 скорости введения, при которой возникла реакция. В случае рецидивной умеренной РВП или попытки возобновления лечения после единственной тяжелой РВП необходимо применить премедикацию (антигистаминные и парацетамол/ибупрофен и/или кортикостероиды) и замедление скорости инфузии лекарственного средства до 1/2-1/4 скорости, при которой возникла РВП.

Как с любым белковым препаратом для в/в применения, возможны тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа. Если возникает такая реакция, необходимо немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее лечение. Необходимо отслеживать текущие медицинские стандарты проведения неотложной терапии.

Данное лекарственное средство содержит натрий, а также разводится раствором 0.9% хлористого натрия для инфузии. Это необходимо иметь в виду у пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Никакие исследования по влиянию на способность к вождению транспорта и управлению механизмами не проводились.

Меры предосторожности при использовании

Каждый флакон Альдуразима предназначен для однократного использования. Концентрат для приготовления раствора следует асептически разбавить раствором 0.9% хлористого натрия (9 мг/мл) для инфузий. Рекомендуется вводить готовый раствор Альдуразима с применением инфузионных систем со встроенными фильтрами с размером пор 0.2 мкм.

Какие-либо исследования по изучению взаимодействия не проводились. Основываясь на метаболизме, предполагается, что ларонидаза взаимодействует в реакциях с участием цитохрома Р450.

Альдуразим не должен применяться одновременно с хлорохином или прокаином из-за потенциального риска интерференции с переносом ларонидазы в клетки.