Лопирел, таблетки п/о 75мг упаковка №90

Антиагрегантный препарат, специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел является пролекарством, подвергается метаболизму с помощью ферментов системы CYP450 с образованием активного метаболита. Активный метаболит клопидогрела селективно блокирует P2Y₁₂-рецепторы тромбоцитов, подавляя связывание аденозиндифосфата (АДФ) с этими рецепторами и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Необратимость блокады P2Y₁₂-рецепторов сохраняется на весь оставшийся срок жизни тромбоцитов (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавляется вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы CYP450, часть из которых являются полиморфными или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, не у всех пациентов подавление агрегации тромбоцитов бывает достаточным.

Регулярный последующий прием препарата в суточной дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и C_ss достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения агрегации тромбоцитов под действием дневной дозы в 75 мг был от 40 до 60%.

Всасывание

После однократного и повторного перорального приема препарата в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние плазменные C_max неизмененного клопидогрела (приблизительно 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь одной дозы 75 мг) отмечались примерно через 45 мин после приема. На основании данных почечной экскреции метаболитов клопидогрела абсорбция составляет не менее 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы in vitro (98 и 94%, соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой (15% метаболитов) опосредован многочисленными ферментами системы цитохрома Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита - тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и необратимо связывался с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% препарата выделяется почками и приблизительно 46% через кишечник в течение 120 ч после введения. После однократного приема внутрь в дозе 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет 6 ч. Т_1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приемов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, провоцируемой АДФ, было выражено слабее (25%), чем наблюдавшееся у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которые наблюдалось у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. К тому же, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени подавление агрегации тромбоцитов, спровоцированной АДФ, было аналогичным подавлению агрегации тромбоцитов, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах было аналогичным.

Преобладание аллелей гена изофермента CYP2C19, следствием наличия которых является промежуточный и сниженный метаболизм с участием CYP2C19, варьирует в зависимости от расы или этнической принадлежности. В литературе имеются ограниченные данные об азиатских популяциях, чтобы оценить клиническое влияние генотипа CYP на клинические исходы нежелательных реакций.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как было измерено в тесте агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 отвечают за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы. К другим аллелям, ответственным за снижение метаболизма относятся в числе прочих CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со сниженной функцией метаболизма являются носителями двух нефункциональных аллелей. Согласно опубликованным данным, частота встречаемости генотипа с низкой метаболической активностью цитохрома CYP2C19 составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% - у представителей негроидной расы и 14% - у представителей монголоидной расы.

Профилактика атеротромботических осложнений:

— у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 месяцев), или с диагностированным заболеванием периферических артерий;

— у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, включая пациентов, у которых было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

— у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при мерцательной аритмии:

— у пациентов с мерцательной аритмией с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых невозможно применение терапии антагонистами витамина К, и имеющих низкий риск возникновения кровотечений (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

У взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 75 мг 1 раз/сут.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение Лопирелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с увеличение риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Максимальный благоприятный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения. Данные клинических исследований подтверждают применение схемы в период до 12 месяцев.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) Лопирел назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой по истечении 4 недель в данном контексте не изучалась. У пациентов старше 75 лет лечение Лопирелом следует начинать без приема нагрузочной дозы.

При мерцательной аритмии клопидогрел следует назначать 1 раз/сут в дозе 75 мг. Одновременно следует применять ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут.

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, необходимо принять дозу незамедлительно, следующую дозу следует принять в запланированное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, необходимо принять следующую дозу в запланированное время (не следует принимать двойную дозу).

Особые группы пациентов

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушениями функции почек ограничен, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.

Клопидогрел следует назначать с осторожностью пациентам с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в ряде крупных международных исследований, с частотой >0.1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ.

Со стороны свертывающей системы крови: у пациентов, получавших клопидогрел, желудочно-кишечные кровотечения встречались в 2% случаев, а в 0.7% случаев требовалась госпитализация. Менее часто встречались гематомы, гематурия и кровоизлияния в конъюнктиву, нечасто — удлинение кровотечения. Сообщения о кровотечении были наиболее частыми. Большинство случаев происходило в течение первого месяца лечения.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, уменьшение количества нейтрофилов, эозинофилия, снижение количества тромбоцитов; очень редко - тромбоцитопеническая тромботическая пурпура (0.0005%, т.е. 1 случай на 200 000 больных), тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов ≤30×10⁹/л), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Нарушения психики: очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны органов чувств: очень редко — изменение вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боль в животе, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - отклонения от нормальных значений печеночных проб, очень редко - гепатит, острая печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь и зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема), эритематозная сыпь, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, экзема, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко - лихорадка.

— тяжелая печеночная недостаточность;

— острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии);

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или вспомогательным компонентам препарата (в т.ч. к сое и арахису).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с умеренной печеночной и/или почечной недостаточностью, при травмах, в предоперационном периоде.

Кровотечения и гематологические побочные эффекты

При возникновении во время лечения гематологических побочных эффектов или клинических симптомов, указывающих на риск возникновения кровотечения, необходимо немедленно провести анализ крови (АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов) и оценку функциональной активности печени.

Как и другие антитромбоцитарные препараты, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, НПВС (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2), гепарином, или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. Необходим тщательный контроль состояния пациентов для выявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с пероральными коагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений.

При хирургических вмешательствах, если антиагрегантное действие нежелательно, применение клопидогрела следует прекратить за 5-7 дней до операции. Пациенты должны проинформировать лечащего врача (в т.ч. стоматолога) о применении препарата перед предстоящими оперативными вмешательствами, или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациентов следует предупредить о том, что остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечения требует большего времени, поэтому они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения.

Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в остром периоде ишемического инсульта (в первые 7 дней).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко после применения клопидогрела, иногда непродолжительного, отмечались случаи ТТП, характеризующиеся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопряженными с неврологическими нарушениями, нарушениями функции почек или гипертермией. ТТП является смертельно опасным состоянием, требующим немедленного вмешательства, включая плазмаферез.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, дефицитом лактазы lapp или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Ингибиторы протонной помпы

Не следует одновременно назначать клопидогрел с ингибиторами протонной помпы, для которых имеются данные в отношении их способности ослаблять терапевтическую эффективность клопидогрела (омепразол/эзомепразол). Если пациенту необходимо принимать ингибиторы протонной помпы одновременно с клопидогрелом, то следует назначать только те препараты данной группы, которые обладают менее выраженной способностью к взаимодействию (например, пантопразол).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению автотранспортом и работу с механизмами.

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения.

Лечение: при необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения эффект клопидогрела может быть устранен переливанием тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

При одновременном применении клопидогрела с варфарином возможно усиление интенсивности кровотечения (данная комбинация не рекомендуется).

Одновременное назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа с клопидогрелом требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующий эффект клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, однако клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Совместное применение этих препаратов требует осторожности. Однако у пациентов, страдающих острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, рекомендуется длительное совместное применение клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (до 1 года).

По данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогрела и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие клопидогрела, однако безопасность такой комбинации еще не установлена, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность совместного применения клопидогрела, рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (rt-PA) и гепарина была исследована у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения rt-PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидогрела с другими тромболитиками еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Назначение НПВС совместно с клопидогрелом требует осторожности, т.к. возрастает риск кровотечения.

Не выявлено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметедином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами.

Недопустимо совместное применение препаратов, содержащих клопидогрел и омепразол/эзомепразол. Допускается совместное применение клопидогрела с пантопразолом.

За исключением специфической информации о лекарственной несовместимости, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела и некоторых лекарственных препаратов, обычно применяемых у больных атеротромбозом, не проводились. Однако, пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогрела, получали одновременно с ним различные препараты, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальциевых каналов, препараты, снижающие уровень холестерина в крови, коронарные вазодилататоры, антидиабетические препараты (включая инсулин), антиэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного взаимодействия.