Графалон, концентрат для инфузий 20мг/мл 10мл флакон №10

АТГ-Фрезениус С является поликлональным античеловеческим Т-лимфоцитарным иммуноглобулином, получаемым из сыворотки кроликов, иммунизированных клетками Jurkat, лимфобластной клеточной линии. Экспрессия маркеров Т-клеток на клетках Jurkat согласуется с эффектами АТГ-Фрезениус С на лимфоциты. Было обнаружено, что АТГ-Фрезениус С содержит антитела к дополнительным поверхностным антигенам клеток Jurkat.

Анализ субпопуляций лимфоцитов у пациентов, получавших АТГ-Фрезениус С, показал снижение субпопуляций лимфоцитов, несущих поверхностные белки, которые экспрессируются клеточной линией Jurkat. АТГ-Фрезениус С является цитотоксическим по отношению к лимфоцитам человека. Данные показывают, что активированные лимфоциты более восприимчивы к его воздействию.

АТГ-Фрезениус С не активировал Т-клетки (через CD3) и лимфоциты, но ингибировал активацию Т-клеток посредством антитела CD3.

АТГ-Фрезениус С уменьшал миграцию клеток меланомы человека путем связывания с адгезивными молекулами.

Антиадгезивными свойствами (анти-LFA-1 и анти-ICAM-1 активность) можно объяснить, почему добавление АТГ-Фрезениус С уменьшает васкулярное сопротивление сосудов почки и сокращает удержание лимфоцитов в почке, когда почки свиньи перфузируются лимфоцитами человека, инкубированными с АТГ-Фрезениус С или без него.

АТГ-Фрезениус С увеличивает выживаемость трансплантата кожи у макак-резус. Иммуносупрессия была очевидной на этой модели, и наблюдались лейкопения и лимфопения. У макак-крабоедов АТГ-Фрезениус С оказывал благотворное действие на ишемическое/реперфузионное повреждение путем ингибирования адгезии лимфоцитов и нейтрофилов.

У пациентов с трансплантатом почки при стандартной терапии АТГ-Фрезениус С число лейкоцитов и тромбоцитов снижалось, но возвращалось к нормальному уровню в течение 10 дней после трансплантации. Также значительно сокращалось количество лимфоцитов и субпопуляций лимфоцитов. Наблюдалось снижение числа CD2, CD3, CD4 и CD8. Возвращение к уровню в пределах диапазона нормы наблюдалось для CD8, но не для CD2, CD3 и CD4 в первые 20 дней после операции.

Действие стандартной терапии АТГ-Фрезениус С на субпопуляции лимфоцитов и стойкое изменение соотношения CD4/CD8 до 66 месяцев отмечалось у пациентов после трансплантации почки.

После разовой высокой дозы 9 мг/кг АТГ-Фрезениус С, TNF-альфа и IL-10 повышались, тогда как IL-12p40 немного снижался, и IL-12p70 не стимулировался.

Результаты исследования трансплантации стволовых клеток с совместимыми донорскими трансплантатами с двухлетним последующим наблюдением показали, что частота острой реакции "трансплантат против хозяина" (aGVHD), хронической реакции "трансплантат против хозяина" (cGVHD) и смертности от GVHD была снижена у пациентов, получающих АТГ-Фрезениус С помимо стандартной профилактики GVHD.

В неклинических токсикологических исследованиях АТГ-Фрезениус С изучался в исследованиях разовой дозы на кроликах, макаках-крабоедах и макаках-резус, в также в исследованиях многократной дозы на макаках-резус. АТГ-Фрезениус С хорошо переносился. Некоторые из наблюдаемых эффектов связаны со специфической фармакодинамической активностью АТГ-Фрезениус С, которая приводит к иммуносупресии и выраженным снижениям количества лимфоцитов, в частности Т-лимфоцитов. При высоких дозах (250-300 мг/кг) наблюдались анафилактические реакции у макак-резус. Сопутствующее введение преднизолона уменьшало токсичность АТГ-Фрезениус С. Не наблюдалось случаев сыворотной болезни и имелось выраженное улучшение клинических признаков по сравнению с одним АТГ-Фрезениус С.

Не наблюдалось действия на ЦНС, сердечно-сосудистую или дыхательную систему в фармакологическом исследовании безопасности на кошках.

Не наблюдалось генотоксического действия, местного раздражения и антител к клубочковой базальной мембране. Исследования канцерогенности и токсичности для репродукции не проводились.

АТГ-Фрезениус С вводится в/в, поэтому его биодоступность составляет 100%. АТГ-Фрезениус С подвергается белковому метаболизму, как и другие белки организма. T_1/2 АТГ-Фрезениус С составляет приблизительно 14 дней (в случае дозировки 4 мг/кг/сут в течение 7 дней) и колеблется от 4 до 45 дней в зависимости от дозы и продолжительности терапии.

Изучение литературных источников показало, что специфические антитела к Т-клеткам выводились быстрее, чем общий кроличий IgG.

Фармакокинетические данные были получены из токсикокинетических разделов токсикологических исследований. АТГ-Фрезениус С быстро абсорбируется и медленно выводится. Системное воздействие было пропорциональным на всех уровнях дозы, увеличиваясь при многократном введении, без половых различий. Не наблюдалось лекарственного взаимодействия с преднизолоном.

АТГ-Фрезениус С показан в сочетании с другими иммуносупрессорными лекарственными средствами для подавления иммунокомпетентных клеток, которые являются причиной острого отторжения, реакции "трансплантат против хозяина". Он обычно назначается по следующим показаниям:

— профилактика острой реакции отторжения трансплантата у пациентов, получающих аллогенные трансплантаты паренхиматозных органов.

АТГ-Фрезениус С показан в сочетании с другими иммуносупрессорными лекарственными средствами (например, глюкокортикостероидами, антагонистами пурина, ингибиторами кальций-неврина или ингибиторами mTOR) для усиления иммуносупрессии после аллогенной трансплантации паренхиматозных органов.

— лечение острого кортикостероидрезистентного отторжения после аллогенной трансплантации паренхиматозных органов.

АТГ-Фрезениус С показан для лечения эпизодов острого кортикостероидрезистентного отторжения после трансплантации паренхиматозных органов, если терапевтический эффект лечения метилпреднизолоном оказался неудовлетворительным.

— профилактика реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у взрослых после аллогенной трансплантации стволовых клеток (SCT).

АТГ-Фрезениус С показан для профилактики реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у взрослых с гематологическими злокачественными новообразованиями после трансплантации стволовых клеток от соответствующих неродственных доноров в комбинации со стандартной профилактикой циклоспорином А/метотрексатом.

— лечение умеренной или тяжелой апластической анемии в сочетании с другими иммунодепрессантами (например, метилпреднизолон или ингибиторы кальциневрина).

АТГ-Фрезениус С назначается только врачами, имеющими опыт применения иммунодепрессивных терапий. АТГ-Фрезениус С вводится под пристальным наблюдением медицинского персонала.

Доза АТГ-Фрезениус С определяется показаниями к его применению. Рекомендации по дозе основаны на массе тела.

Профилактика острой реакции отторжения трансплантата у пациентов, получающих аллогенные трансплантаты паренхиматозных органов: диапазон рекомендованных доз составляет от 2 до 5 мг/кг/сут АТГ-Фрезениус С. Наиболее часто используются дозы в диапазоне 3-4 мг/кг/сут. Лечение начинается в день трансплантации до операции, во время операции или после операции. В зависимости от состояния пациента, выбранной суточной дозы и сопутствующего иммуносупрессорного режима, рекомендуемая продолжительность терапии составляет от 5 до 14 дней.

Лечение острого кортикостероидрезистентного отторжения после аллогенной трансплантации паренхиматозных органов: диапазон рекомендованных доз составляет от 3 до 5 мг/кг/сут АТГ-Фрезениус С. Наиболее часто используются дозы в диапазоне 3-4 мг/кг/сут. Продолжительность терапии зависит от состояния пересаженного органа и клинического ответа и обычно составляет от 5 до 14 дней.

Профилактика реакции "трансплантат против хозяина" (GVHD) у взрослых после аллогенной трансплантации стволовых клеток (SCT): для трансплантации стволовых клеток рекомендуемая доза составляет 20 мг/кг/сут АТГ-Фрезениус С, обычно начиная со дня -3 до дня -1 до SCT.

Лечение тяжелой или умеренной апластической анемии: рекомендуемая доза АТГ Фрезениус С 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Способ введения

АТГ-Фрезениус С является гипотоническим концентратом для приготовления раствора для инфузии с рН 3.7±0.3 и не предназначен для прямого введения. Его требуется разводить в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) перед в/в введением пациенту. Рекомендуемый объем разведения 250-500 мл. Стандартное время инфузии составляет 4 ч при трансплантации органа, а при трансплантации стволовых клеток рекомендуется инфузия в течение 4-12 ч. В случае введения во время операции обычно время инфузии составляет от 0.5 до 2 ч. Во время введения следует вести пристальный мониторинг пациента на симптомы гиперчувствительности или анафилаксии. Первая доза АТГ-Фрезениус С вводится при пониженной скорости инфузии первые полчаса. Если отсутствуют симптомы непереносимости, скорость инфузии может быть увеличена. В случае анафилактической или анафилактоидной реакции, ответственный врач должен быть готов быстро отреагировать на это явление и провести соответствующее лечение.

Для инфузии можно использовать не центральный венозный катетер, а периферическую вену с большим кровотоком. Перед инфузией рекомендуется введение метилпреднизолона и (или) антигистаминов для увеличения системной и местной переносимости. Следует соблюдать обычный гигиенический уход за местом инфузии, снижение скорости инфузии и (или) изменение точки венозного доступа.

Гепарин натрия нельзя добавлять в инфузионный раствор АТГ-Фрезениус С или вводить тем же путем. Нельзя смешивать АТГ-Фрезениус С с глюкозой, кровью, производными крови, растворами, содержащими липиды.

АТГ-Фрезениус С нельзя использовать, если раствор мутнее, чем прозрачный или опалесцентный.

АТГ-Фрезениус С является иммуноглобулином с иммуносупрессорцыми свойствами. В число хорошо известных нежелательных явлений связанных с этим классом препаратов входят симптомы, связанные с высвобождением цитокинов, реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия и другие аллергические явления, повышенная восприимчивость к инфекциям и возникновение злокачественных опухолей.

Характер и частота нежелательных реакций, описанных в данном разделе, анализируется в интегрированном анализе безопасности на основе 6 клинических исследований, в которые вошло 242 пациента по показанию профилактики отторжения трансплантатов почки (136 пациентов) и подготовительной терапии перед аллогенной трансплантацией стволовых клеток (106 пациентов). 94% из проанализированных пациентов испытали по крайней мере одну нежелательную реакцию. Характер отмечаемых нежелательных реакций отчасти отражает распространенные осложнения, обычно возникающие после соответствующих процедур, трансплантации почек (инфекция мочевыводящих путей, почечная недостаточность) и аллогенной трансплантации стволовых клеток (панцитопения, воспаление слизистой).

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции, отмечаемые при приеме АТГ-Фрезениус С, по частоте и принадлежности к системно-органным классам. Распределение по частоте реализуется по следующим критериям:

Очень частые (>1/10), частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100). В каждой группе частоты нежелательные явления представлены в порядке снижения серьезности.

Нежелательные реакции с АТГ-Фрезениус С

Нарушения со стороны крови и лимфатических тканей: частые - панцитопения**, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; нечастые – полицитемия.

Нарушения со стороны сердца: частые – тахикардия.

Нарушения со стороны органа зрения: частые – фотофобия.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень частые - рвота, тошнота, диарея, боль в животе; частые – стоматит; нечастые - паховая грыжа*, эзофагеальный рефлюкс, диспепсия.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: очень частые - пирексия**, озноб; частые - астения, боль в груди, гипертермия, воспаление слизистой, периферический отек; нечастые – отек.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые – гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - анафилактический шок**, анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - цитомегаловирусная инфекция*, инфекция мочевыводящих путей*; частые - бактериальный сепсис**, пневмония**, пиелонефрит*, герпетическая инфекция, грипп, кандидоз ротовой полости, бронхит, ринит, синусит, назофарингит, кожная инфекция; нечастые - инфекция в месте введения катетера, вирусная инфекция Эпштейн-Барр, желудочно-кишечная инфекция, рожа, раневая инфекция.

Лабораторные и инструментальные данные: частые - повышение креатинина крови*, положительный результат на антиген цитомегаловируса, повышение С-реактивного белка; нечастые - повышение уровня энзимов печени.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые – гиперлипидемия; нечастые - удержание жидкости, гиперхолестеринемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые - миалгия, артралгия, боль в спине, мышечно-скелетная ригидность.

Доброкачественные,злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частые - лимфопролиферативное нарушение*.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые - головная боль, тремор; частые – парестезия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - некроз почечных канальцев*, гематурия; нечастые - почечная недостаточность**, некроз почки*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – диспноэ; частые - кашель, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - эритема, зуд, сыпь; нечастые - лекарственная сыпь.

Нарушения со стороны сосудов: очень частые – приливы; частые - гипотензия*, окклюзионное поражение вен, гипертензия; нечастые - шок**, лимфоцеле.

* серьезная реакция

** серьезная реакция, в единичных случаях со смертельным исходом

Нежелательные реакции, представляющие особый интерес

Симптомы, связанные с высвобождением цитокинов

Эти реакции возникают вследствие высвобождения цитокинов и включают лихорадку, озноб, головную боль, тошноту, рвоту, тахикардию и циркуляторные изменения. Эти реакции могут быть объединены в нозологическую единицу синдрома высвобождения цитокинов. Они часто наблюдаются во время или после введения АТГ-Фрезениус С. Симптомы обычно хорошо поддаются коррекции. Можно использовать профилактическую медикаментозную терапию для облегчения этих симптомов.

Реакции гиперчувствительности

Такие реакции как приливы, сыпь, эритема, отек, диспноэ с бронхоспазмом или без него и кашель часто наблюдаются во время введения и после него. Эти реакции обычно хорошо поддаются лечению. Профилактический прием подходящих лекарственных средств может облегчить эти симптомы. Возникновение анафилаксии/анафилактического шока требует немедленного прерывания инфузии.

Сывороточная болезнь, наблюдаемая в случае, если АТГ-Фрезениус С вводится в течение длительного времени и в более низкой дозе, редко является тяжелой и обычно хорошо отвечает на симптоматическую терапию.

Гематологические изменения

Преходящие изменения числа тромбоцитов и лейкоцитов, регистрируемые как тромбоцитопения и лейкопения, часто наблюдаются после введения АТГ-Фрезениус С. Анемия часто наблюдается после введения АТГ-Фрезениус С.

Инфекции

Пациенты, проходящие иммуносупрессорную терапию, обладают повышенной восприимчивостью к инфекциям. В первый год после трансплантации паренхиматозных органов у большинства пациентов, получавших АТГ-Фрезениус С, развиваются инфекции бактериального, вирусного или грибкового генеза. Инфекция мочевыводящих путей является очень распространенной бактериальной инфекцией; очень часто вирусные инфекции вызываются цитомегаловирусом. Часто наблюдаемые инфекции включают бактериальный сепсис, бактериальную пневмонию, пиелонефрит, герпетические вирусные инфекции и кандидоз ротовой полости. Инфекции вирусом Эпштейн-Барр, цитомегаловирусная пневмония и цитомегаловирусный гастроэнтерит являются нечастыми вирусными инфекциями. Системный кандидоз является нечастой грибковой инфекцией. Большинство инфекций обычно хорошо поддается терапии. Поступали отдельные сообщения об угрожающих жизни и даже смертельных инфекциях. Соответствующий мониторинг и профилактическая терапия могут сократить частоту инфекций.

Злокачественные новообразования

Частота злокачественных новообразований, возникающих после терапии АТГ-Фрезениус С, обычно встречается редко в исследованиях и публикациях, и сравнима с частотой, наблюдаемой при применении других иммуносупрессоров. Посттрансплантационное лимфопролиферативное нарушение отмечалось исключительно у пациентов, прошедших трансплантацию аллогенных стволовых клеток (1.7%).

Другие клинически важные реакции

Сообщалось о редких случаях (менее 1 на каждые 1000 пациентов) гемолиза в связи с введением АТГ-Фрезениус С, в отдельных случаях оказавшихся фатальными.

— гиперчувствительность к активной субстанции или вспомогательным веществам;

— бактериальная, вирусная, грибковая или паразитическая инфекция, не контролируемая в достаточной степени терапевтически;

— АТГ-Фрезениус С противопоказан пациентам, переносящим пересадку паренхиматозных органов, страдающих тяжелой тромбоцитопенией, т.е. менее 50000 тромбоцитов/мкл:

— АТГ-Фрезениус С противопоказан пациентам со злокачественными опухолями, за исключением тех случаев, когда трансплантация стволовых клеток производится как часть лечения.

Введение АТГ-Фрезениус С пациентам производится в стационаре, имеющем соответствующее лабораторное оборудование и персонал для оказания неотложной помощи, если потребуется. Введение АТГ-Фрезениус С проводитсяя под пристальным наблюдением медицинского персонала.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при введении АТГ-Фрезениус С. Перед первым введением АТГ-Фрезениус С рекомендуется установить, имеется ли в анамнезе пациента аллергические реакции, в частности на белки кролика. В случае повторного воздействия в форме повторной терапии АТГ-Фрезениус С или терапии препаратами иммуноглобулина кролика других производителей, риск формирования анафилактической реакции возрастает вследствие возможной сенсибилизации во время предыдущей терапии.

Тяжелая тромбоцитопения

Лечение АТГ-Фрезениус С должно быть прервано или прекращено у пациентов, переносящих трансплантацию паренхиматозных органов, у которых развивается тяжелая тромбоцитопения (т.е. менее 50000 тромбоцитов/мкл), так как АТГ-Фрезениус С может усиливать тромбоцитопению и тем самым увеличивать риск кровотечения. Медицинский персонал должен быть готов к оказанию соответствующей экстренной помощи.

Болезни печени

Следует соблюдать особую осторожность при введении АТГ-Фрезениус С пациентам с болезнями печени. Существующие нарушения свертываемости могут усугубляться. Рекомендуется тщательный мониторинг тромбоцитов и параметров свертывания.

Сердечно-сосудистые заболевания

Следует соблюдать особую осторожность при введении АТГ-Фрезениус С пациентам с сердечнососудистыми заболеваниями или с подозрением на них. Для пациентов с гипотензией или сердечной декомпенсацией с ортостатическими симптомами (например, потеря сознания, слабость, рвота, тошнота), следует рассмотреть возможность замедления/прерывания инфузии.

Инфекции

Иммунодепрессивная терапия повышает риск инфекций в целом. Упациентов, получающих АТГ-Фрезениус С, повышен риск возникновения бактериальных, вирусных, грибковых и (или) паразитических инфекций. Показан адекватный мониторинг и терапевтические меры.

Вакцинация

Необходимо предупредить пациентов, что во время лечения АТГ-Фрезениус С вакцинация неживыми вакцинами может быть менее эффективной. Для пациентов с иммунодепрессией введение живой аттенуированой вакцины противопоказано.

Предупреждение о трансмиссивных агентах

Стандартные меры по предотвращению инфекций, происходящих от применения лекарственных средств, приготовленных с использованием человеческих компонентов, включают отбор доноров, скрининг индивидуального донорского материала на специфические маркеры инфекции и включение эффективных производственных этапов для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при введении лекарственных средств, приготовленных с использованием компонентов человека, возможность передачи инфекционных агентов нельзя полностью исключать. Это также применимо к неизвестным или появляющимся вирусам и другим патогенам.

Меры, предпринимаемые для АТГ-Фрезениус С, считаются эффективными для вирусов с оболочкой, таких как ВИЧ (HIV), вирусы гепатитов В и С (HBV и HCV). Предпринимаемые меры могут иметь ограниченное действие против вирусов без оболочки, таких как вирус гепатита А (HAV) и парвовирус В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть серьезной для беременных женщин (фетальная инфекция) и для пациентов с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, гемолитическая анемия).

В случае передозировки рекомендуется немедленная антибиотиковая, противогрибковая и противовирусная терапия широкого спектра действия. Терапия АТГ-Фрезениус С должна быть прекращена и все сопутствующие иммуносупрессорные терапии должны быть скорректированы в соответствии с гемограммой (особенно следует учитывать уровень лейкоцитов и лимфоцитов). Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и начать заместительную терапию, если потребуется.

Исследования взаимодействия не проводились.

Иммуносупрессорные лекарственные средства

В дополнение к АТГ-Фрезениус С рутинно назначаются другие сопутствующие иммуносупрессорные лекарственные средства. Не наблюдалось прямого взаимодействия между АТГ-Фрезениус С и кортикостероидами, антагонистами пурина, ингибиторами кальцийневрина или ингибиторами mTOR. Однако сопутствующее введение этих лекарственных средств может увеличивать риск инфекций, тромбоцитопении и анемии. Таким образом, требуется тщательный мониторинг пациентов, получающих комбинационные иммунодепрессивные терапии, и рекомендуется адекватное изменение схемы лечения.

Вакцинация

Для пациентов с иммунодепрессией введение живой аттенуированной вакцины противопоказано. Образование антител на другие вакцины может быть снижено.

Ингибиторы кальциневрина

Эффективные концентрации ингибиторов кальциневрина в крови могут снизить эффективность АТГ-Фрезениус С. Поэтому введение АТГ-Фрезениус С необходимо проводить до применения ингибитора кальциневрина.