Доренем, пор-к для инфузий 500мг флакон №1

Синтетический антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия, по структуре близкий к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении анаэробных и аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом дорипенем в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Мощное бактерицидное действие лекарственного средства объясняется устойчивостью к гидролизу большинства β-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, и способностью инактивировать многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшей аффинностью в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, которые участвуют в поддержании формы бактериальной клетки.

В опытах in vitro установлено, что лекарственное средство слабо угнетает действие других антибиотиков, а также его действие не угнетается другими антибиотиками.

Описаны случаи слабого синергизма с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Дорипенем активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus aureus (только чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (чувствительные к метициллину), Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину и цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательных аэробных бактерий: Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Enterobacter cloacae (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Salmonella spp., Shigella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму); анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides сассае, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Bilophila wadsworthia, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Prevotella spp., Porphyromonas spp., Sutterella wadsworthensis.

К дорипенему устойчивы метициллин-резистентные стафилококки, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.

Приобретенную резистентность могут иметь: Acinetobacter spp., в т.ч. Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму).

Распределение

В исследованиях у здоровых добровольцев после введения дорипенема в дозе 500 мг средние значения С_mах и AUC_0-∞ в течение 1 ч составляли около 23 мкг/мл и 36 мкг×ч/мл, соответственно; после введения дорипенема в дозе 500 мг и 1 г средние значения С_mах и AUC_0-∞ в течение 4 ч составляли около 8 мкг/мл и 17 мкг/мл; 34 мкг×ч/мл и 68 мкг×ч/мл, соответственно.

В среднем степень связывания дорипенема с белками плазмы составляет 8.1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. V_d равен приблизительно 16.8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18.2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например, в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК).

У пациентов с нормальной функцией почек не было выявлено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий в дозе 500 мг или 1 г каждые 8 ч в течение 7-10 дней.

Фармакокинетика дорипенема линейна при в/в инфузии в течение 1 ч в диапазоне доз от 500 мг до 2 г и при в/в инфузии в течение 4 ч в диапазоне доз от 500 мг до 1 г.

Метаболизм и выведение

Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. Дорипенем практически не подвергается метаболизму, опосредованному CYP450, а также не подавляет и не индуцирует активность CYP-изоформ 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4, что было продемонстрировано исследованиями in vitro.

Дорипенем выводится в основном почками в неизменном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный Т_1/2 дорипенема из плазмы составлял около 1 ч, а плазменный клиренс - приблизительно 15.9 л/ч. Средний почечный клиренс составлял 10.3 л/ч. Величина этого показателя наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получавших дорипенем в разовой дозе 500 мг, 71% дозы был обнаружен в моче в неизмененном виде и 15% - в виде метаболита через 48 ч. После введения молодым здоровым взрослым радиоактивно меченого дорипенема в разовой дозе 500 мг через неделю в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

После введения дорипенема в разовой дозе 500 мг пациентам с почечной недостаточностью легкой (КК 51-79 мл/мин), средней (КК 31-50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степени AUC увеличивалась соответственно в 1.6, 2.8 и 5.1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). Таким образом, дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на фармакокинетику лекарственного средства.

По сравнению с молодыми взрослыми у пожилых AUC дорипенема увеличивалась на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями КК. У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек нет необходимости в коррекции дозы дорипенема.

С_mах и AUC дорипенема у мужчин и женщин схожи. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

— осложненные интраабдоминальные инфекции;

— осложненные инфекции мочевыделительной системы;

— внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).

Доренем применяют только в/в в виде инфузий.

Режим дозирования и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

В таблице ниже указаны рекомендуемые дозы препарата Доренем для в/в инфузии в зависимости от вида инфекции.

* Режим дозирования может применяться у пациентов с КК ≥150 мл/мин и при инфекциях, вызванных неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами (такими как Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.). Могут применяться 4-часовые инфузии по 1 г каждые 8 ч. Данный режим дозирования основан на данных фармакодинамики и фармакокинетики.

**4-часовая инфузия может быть более подходящей для лечения инфекций, вызванных менее чувствительными возбудителями, а также в случае особо тяжелых инфекций.

Средняя продолжительность терапии составляет 5-14 дней. У пациентов с внутрибольничной пневмонией, в т.ч. вентилятор-ассоциированной пневмонией, продолжительность терапии составляет 10-14 дней. Безопасность более длительного применения не установлена.

Рекомендации по дозированию препарата Доренем для пациентов с нарушениями функции почек:

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени следует назначать Доренем с осторожностью, вследствие ограниченных клинических данных и прогнозируемой более длительной циркуляции в организме дорипенема и его метаболита.

Рекомендации по дозированию препарата Доренем для пациентов, находящихся на диализе:

¹ У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузий составляет 4 ч, при этом необходимо учитывать возможность повышения экстраренального клиренса карбапенемов.

² У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной терапии возможно проведение 1- или 4-часовой инфузий. Согласно исследованиям, инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме крови превышает минимальную ингибирующую концентрацию (%Т >МИК). Рекомендации по дозированию при МИК >1 мг/мл не были установлены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенема-М-1. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за ограниченных клинических данных и возможного повышения системной экспозиции дорипенем-М-1 метаболита.

Для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диализа, в настоящее время нет достаточной информации.

У пациентов с нарушениями функции печени и пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления и введения раствора

Лекарственное средство не содержит консервантов, поэтому при приготовлении раствора для инфузий необходимо соблюдать стандартные правила асептики.

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона препарата Доренем растворяют в 10 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида, осторожно встряхивают до образования однородной суспензии.

Полученную суспензию нельзя использовать для непосредственного введения. С помощью шприца суспензию переносят в инфузионный контейнер, содержащий 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор тщательно перемешивают до образования прозрачной жидкости.

Приготовление раствора необходимо проводить непосредственно перед введением. Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

Во избежание введения дозы меньше требуемой, приготовленную суспензию следует тщательно извлекать из флакона. Суспензию и инфузионный раствор препарата Доренем нельзя замораживать.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судорожные припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов; нечасто - псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения; частота неизвестна - лейкопения.

Аллергические реакции: часто - зуд, сыпь; нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции.

Прочие: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз.

При появлении побочных реакций пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к дорипенему или другим карбапенемам;

— тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на другие бета-лактамные антибиотики.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. карбапенемы, зафиксированы случаи развития серьезных анафилактических реакций, причем риск развития таких реакций выше у пациентов с реакциями повышенной чувствительности в анамнезе. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить симптоматическую терапию. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (эпинефрин), а также проведение других мер, таких как оксигенотерапия, в/в введение жидкостей, а также, при необходимости, антигистаминных лекарственных средств, и поддержание проходимости дыхательных путей.

При выборе дорипенема для лечения конкретного пациента необходимо учитывать целесообразность использования антибактериального средства группы карбапенемов на основе тяжести инфекции, распространенности резистентности к другим подходящим антибактериальным лекарственным средствам и риска выбора лечения для карбапенем-устойчивых микроорганизмов.

При лечении пациентов с поздним началом вентилятор-ассоциированной пневмонии (более 5 дней госпитализации), а также в других случаях возникновения внутрибольничной пневмонии, когда подозревается или подтверждается инфицирование возбудителями со сниженной чувствительностью, такими как Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., следует обратить особое внимание на выбор антибиотика и принимаемую дозу. При подозрении или подтверждении инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, одновременно с дорипенемом по одобренным показаниям можно применять аминогликозиды.

Сообщалось о развитии судорожных припадков, которые чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями ЦНС (например, инсульт или судорожные припадки в анамнезе), нарушениями функции почек и при применении препарата в дозах, превышающих 500 мг.

У пациентов с нарушением функции почек необходимо контролировать функцию почек и, в случае необходимости, корректировать дозу дорипенема.

Не рекомендуется одновременное применение дорипенема и вальпроевой кислоты.

Доренем не следует применять в виде ингаляций, т.к. существует риск развития пневмонита.

При лечении почти всеми антибактериальными лекарственными средствами может возникать псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile. При появлении диареи на фоне лечения препаратом Доренем следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита.

Следует избегать длительного лечения препаратом Доренем, как и другими антибиотиками, т.к. может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

Перед применением лекарственного средства рекомендуется провести бактериологическое исследование. При этом необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор лекарственных средств следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

При длительной заместительной почечной терапии экспозиция метаболита дорипенема может быть увеличена до уровня, для которого нет данных о безопасности применения in vivo. Данный метаболит не проявляет микробиологической активности, и другие возможные фармакологические эффекты на данный момент неизвестны. Необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами на данный момент не установлено.

Симптомы: отмечались случаи появления папуло-эритематозной сыпи при введении дорипенема в/в капельно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 10-14 дней. Папуло-эритематозная сыпь проходила в течение 10 дней после прекращения применения дорипенема.

Лечение: в случае передозировки следует прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию до полного выведения дорипенема почками. При этом следует контролировать клиническое состояние пациента. Дорипенем выводится из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано случаев применения гемодиализа при передозировке дорипенема.

Дорипенем снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови до уровня ниже терапевтического, что ведет к неадекватному контролю эпилептических припадков. Это согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. В подобных случаях следует рассматривать альтернативное антибактериальное или противосудорожное лечение.

Пробенецид конкурирует с дорипенемом при почечной канальцевой секреции и снижает почечный клиренс дорипенема. Совместное введение пробенецида и препарата Доренем не рекомендуется. Не исключено взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые элиминируются путем почечной канальцевой экскреции.