Берлиприл 5, таблетки 5мг упаковка №30

Берлиприл^® (эналаприла малеат) - это соль малеиновой кислоты и эналаприла, являющегося производным двух аминокислот (L-аланина и L-пролина). Ангиотензинконвертирующий фермент (АКФ) представляет собой пептидилдипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II - субстанцию, обладающую вазоконстрикторным действием. После всасывания эналаприла малеат подвергается гидролизу до образования эналаприлата, который ингибирует АКФ. Подавление АКФ ведет к уменьшению содержания ангиотензина II в плазме. Это вызывает повышение активности ренина плазмы (результат выпадения отрицательной обратной связи в отношении секреции ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АКФ идентичен кининазе II. Поэтому возможно, что Берлиприл также тормозит распад брадикинина, пептида, оказывающего на сосуды выраженное расслабляющее действие. Какую роль этот механизм играет в терапевтическом действии эналаприла малеата, пока неясно.

Хотя Берлиприл^® оказывает гипотензивное действие, благодаря, в первую очередь, подавлению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, все же эналаприла малеат снижает артериальное давление даже у пациентов с низким уровнем ренина в крови.

У пациентов с гипертонией Берлиприл^® приводит к снижению кровяного давления в положениях лежа и стоя без существенного повышения частоты сердечных сокращений.

Симптомная ортостатическая гипотония бывает редко. У некоторых пациентов до достижения оптимального уровня снижения артериального давления может пройти несколько недель. Резкая отмена Берлиприла^® не сопровождалась чрезмерным повышением артериального давления.

Эффективное подавление активности АКФ наступает, обычно, через 24 ч после приема одной дозы эналаприла малеата. Начало гипотензивного действия наблюдалось, чаще всего, через 1 ч, а максимальное действие - через 4-6 ч после приема препарата. Длительность действия зависит от дозы. Однако, при рекомендованных дозах гипотензивный и гемодинамический эффекты сохраняются не менее 24 ч.

В исследованиях гемодинамики у пациентов, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией, было показано, что снижение артериального давления сопровождалось уменьшением периферического сопротивления в артериях и увеличением минутного объема крови, но частота сердечных сокращений почти не претерпевала изменений. После приема Берлиприла^® кровоток в почках увеличивался, степень клубочковой фильтрации оставалась без изменений. Признаков задержки солей или жидкости не было. Однако, у пациентов, у которых до лечения Берлиприлом^® степень клубочковой фильтрации была низкой, она повышалась.

В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов, страдающих заболеваниями почек в сочетании с диабетом и без него, после приема эналаприла малеата наблюдалось уменьшение альбуминурии, а также уменьшение выведения с мочой IgG и общего белка.

При совместном применении препарата с диуретиками тиазидового ряда гипотензивные эффекты Берлиприла^®, по меньшей мере, слагаются. Берлиприл^® может уменьшать развитие гипокалиемии, вызванной тиазидами, или препятствовать ее возникновению.

У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и находящихся на лечении препаратами наперстянки и диуретиками, в результате введения эналаприла малеата (перорально или в/в) снижалось периферическое сопротивление и кровяное давление. Минутный объем крови увеличивался; частота сердечных сокращений, которая у пациентов с сердечной недостаточностью, обычно, повышена, напротив, снижалась. Точно так же уменьшалось давление в капиллярах легких. Переносимость физической нагрузки и степень сердечной недостаточности (по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) таким же образом изменялись в лучшую сторону. При длительном лечении эти эффекты сохраняются.

У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести, эналаприла малеат замедлял прогрессирование дилатации/увеличения сердца и сердечной недостаточности, определяемых по уменьшению конечного диастолического и систолического объемов в левом желудочке и по увеличению фракции изгнания.

В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании с плацебо-контролем (исследование «SOLVD», посвященное профилактике) наблюдались пациенты с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция изгнания левого желудочка < 35%). 4228 пациентов были рандомизированы и получали либо плацебо (n=2117), либо эналаприла малеат (n=2111). В плацебо-группе имели место 818 случаев сердечной недостаточности или летального исхода (38.6%), в группе, получавшей эналаприла малеат, для сравнения - 630 случаев (29.8%) (снижение риска: 29%; 95% CI: 21-36%; р<0.001). 518 пациентов в плацебо-группе (24.5%) и 434 в группе, получавшей эналаприла малеат (20.6%), умерли или же были госпитализированы вследствие появления или усугубления уже имевшейся сердечной недостаточности (снижение риска: 20%; 95% CI: 9-30%; р<0.001).

В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании с плацебо-контролем (исследование «SOLVD», посвященное лечению) наблюдались пациенты с симптомной сердечной недостаточностью, вызванной систолической дисфункцией (фракция изгнания < 35%). 2569 пациентов, у которых проводилось общепринятое лечение симптомной сердечной недостаточности, были рандомизированы в плацебо-группу (n=1284) или в группу, получавшую эналаприла малеат (n=1285). В плацебо-группе имели место 510 случаев летального исхода (39.7%), в группе, получавшей эналаприла малеат, для сравнения - 452 случая летального исхода (35.2%) (снижение риска: 16%; 95% CI: 5-26%; р=0.0036). В плацебо-группе имел место 461 случай летального исхода по причине сердечнососудистой патологии, а, для сравнения, в группе, получавшей эналаприла малеат - 399 случаев (снижение риска: 18%; 95% CI: 6-28%; р<0.002); причиной этого является, прежде всего, снижение количества летальных исходов по причине прогрессирующей сердечной недостаточности (251 в плацебо-группе по сравнению с 209 в группе, получавшей эналаприла малеат, снижение риска: 22%, 95% CI: 6-35%). Меньшее количество пациентов умерло или же было госпитализировано вследствие усугубления сердечной недостаточности (736 в плацебо-группе и 613 в группе, получавшей эналаприла малеат; снижение риска: 26%; 95% CI: 18-34%; р<0.0001). В общей сложности в исследовании «SOLVD» эналаприла малеат снижал у пациентов с дисфункцией левого желудочка риск инфаркта миокарда на 23% (95% CI: 11-34%; p<0.001), а риск госпитализации по причине нестабильной стенокардии - на 20% (95% CI: 9-29%, р< 0.001).

В отношении пациентов педиатрического профиля старше 6 лет, страдающих артериальной гипертонией, сведения о применении эналаприла малеата ограничены. В одном клиническом исследовании, в котором участвовало 110 пациентов педиатрического профиля в возрасте 6-16 лет, страдающих артериальной гипертонией, пациенты с массой тела > 20 кг и степенью клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1.73 м², а также пациенты с массой тела < 50 кг получали 0.625 мг, 2.5 мг или 20 мг эналаприла малеата в сутки; пациенты с массой тела ≥ 50 кг получали 1.25 мг, 5 мг или 40 мг эналаприла малеата в сутки. При приеме эналаприла малеата один раз в сутки артериальное давление снижалось в зависимости от дозы. Адекватная зависимость снижения артериального давления от дозы эналаприла малеата наблюдалась во всех подгруппах (возраст, стадия полового созревания, пол, этническая принадлежность). Правда, самые низкие дозы (0.625 мг и 1.25 мг), соответствующие, в среднем, 0.02 мг/кг/сут, равномерным гипотензивным эффектом, вероятно, не обладают. Максимальная доза, подвергнутая испытаниям, составляла 0.58 мг/кг/сут (до 40 мг). Профиль побочных действий у детей не отличался от такового у взрослых.

Данные доклинических исследований, касающиеся безопасности

Результаты доклинических исследований (общепринятые исследования на предмет фармакологической переносимости, токсичности при повторном введении, токсичности в отношении генетического аппарата и на предмет канцерогенности) не указывают на наличие особой опасности для человека.

В соответствии с результатами исследований токсичности в отношении органов репродукции, проведенных на крысах, эналаприла малеат не обладает влиянием на детородную функцию и способность к размножению, а также не обладает тератогенным действием. В одном исследовании, в котором самкам крыс до спаривания и в период беременности вводили эналаприла малеат, имела место повышенная смертность среди потомства в период лактации. Было доказано, что вещество проходит через плаценту и переходит в молоко матери. Выявлено, что при приеме веществ класса ИАПФ во 2 или 3 триместре они фетотоксичны (наносят вред плоду и/или приводят к его смерти).

После перорального приема эналаприла малеат быстро всасывается; при этом через один час достигается C_max в плазме. После перорального приема таблетки эналаприла малеата всасывание, определяемое по степени повторного обнаружения в моче, составляет, приблизительно, 60%. После перорального приема Берлиприла^® наличие пищи в желудочно-кишечном тракте влияния на степень его всасывания не оказывает.

Эналаприла малеат, принятый перорально, после своего всасывания подвергается быстрому и полномасштабному гидролизу до эналаприлата, мощного ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента. После перорального приема таблетки эналаприла малеата пик концентрации эналаприлата в плазме обнаруживается, прибл., через 4 ч. Эффективное время полунакопления эналаприлата после многократного перорального приема составляет 11 ч. У пробандов с нормальной почечной функцией концентрация эналаприлата в сыворотке достигает своего стационарного уровня приблизительно через 4 дня после начала лечения.

У человека в диапазоне терапевтически значимых концентраций связывание эналаприлата с белками плазмы не превышает 60%.

Кроме превращения в эналаприлат, данных о дальнейшем значимом метаболизме эналаприла малеата не имеется.

Эналаприлат выделяется, преимущественно, ренальным путем. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, на долю которого приходится около 40% принятой дозы, и неизмененный эналаприла малеат (около 20%).

Ограничение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью экспозиция эналаприла малеата и эналаприлата в организме повышена.

У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени (клиренс креатинина 40-60 мл/мин) значение AUC эналаприлата в период стационарного уровня при его применении в количестве 5 мг/сут было, прибл., в два раза выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) это значение AUC было, прибл., в восемь раз выше. На этой стадии почечной недостаточности эффективный T_1/2 эналаприлата после введения многократных доз удлинен, достижение стационарного уровня замедленно.

Эналаприлат можно удалить из системы кровообращения с помощью гемодиализа. Эналаприлат поддается диализу, и степень его диализации составляет 62 мл/минуту.

Дети и подростки

Было проведено исследование фармакокинетики с введением различных доз эналаприла малеата (перорально 0.07-0.14 мг/кг/сут) у 40 страдающих артериальной гипертонией девочек и мальчиков в возрасте от 2 месяцев до 16 лет. В отношении фармакокинетики эналаприлата результаты этого исследования, в общей сложности, больших различий между детьми и взрослыми не дали. Результаты указывают на увеличение AUC (при нормировании доз в расчете на массу тела) с возрастом; однако, такое увеличение AUC не наблюдалось, если дозы нормировали в расчете на площадь тела. В состоянии стационарного уровня средний эффективный период полунакопления эналаприлата составлял 14 ч.

— лечение артериальной гипертонии;

— лечение симптомной (с наличием симптомов) сердечной недостаточности;

— профилактика симптомной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция изгнания левого желудочка ≤ 35%).

Прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла малеата.

Дозу следует подбирать индивидуально - в зависимости от состояния пациента и от воздействия препарата на уровень артериального давления.

Артериальная гипертония

Начальная доза составляет от 5 мг до максимум 20 мг эналаприла малеата - в зависимости от степени тяжести гипертонии и состояния пациента. Берлиприл^® принимают один раз в сут. При артериальной гипертонии легкой степени рекомендуемая начальная доза составляет 5-10 мг. У пациентов с выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например при почечной гипертонии, при недостатке в организме солей и/или жидкости, декомпенсации сердечной деятельности или тяжелой артериальной гипертонии) в начале лечения может иметь место чрезмерное падение кровяного давления. У таких пациентов лечение нужно начинать с 5 мг или с меньшей дозы, а также под тщательным врачебным наблюдением.

При предшествующей терапии диуретиками в высоких дозах может развиться гиповолемия, при которой в начале лечения эналаприла малеатом имеется опасность гипотонии. У таких пациентов лечение нужно начинать с 5 мг или с меньшей дозы. При возможности, перед началом лечения Берлиприлом^® диуретики следует на 2-3 дня отменить. Рекомендован контроль почечной функции и уровня калия в сыворотке.

Обычная поддерживающая суточная доза составляет 20 мг эналаприла малеата. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг эналаприла малеата в сут.

Сердечная недостаточность / бессимптомная дисфункция левого желудочка

При лечении симптомной сердечной недостаточности Берлиприл^®, обычно, применяют дополнительно к диуретикам и - при наличии показаний - к препаратам наперстянки или бетаблокаторам. Для пациентов с симптомной сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка начальная доза эналаприла малеата составляет 2.5 мг. Чтобы в начале лечения определить действие препарата на кровяное давление, терапию надо начинать под тщательным врачебным контролем. Если после начала лечения сердечной недостаточности эналаприла малеатом не возникает симптоматическая гипотония или же она устраняется, дозу препарата следует постепенно повысить до общепринятой поддерживающей дозы, составляющей 20 мг. Поддерживающую дозу можно принимать однократно или - в зависимости от переносимости - разделить на два приема. Такое титрование дозы рекомендуют проводить в течение 2-4 недель. Максимальную дозу, составляющую 40 мг в сут, делят на два приема.

Рекомендованное титрование дозы препарата Берлиприл^® при лечении сердечной недостаточности / бессимптомной дисфункции левого желудочка:

* соблюдать особые меры предосторожности в случае пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на лечении диуретиками.

До и после начала терапии препаратом Берлиприл следует провести тщательный контроль артериального давления и почечной функции, поскольку сообщалось о гипотонии и (реже) о последующей почечной недостаточности. Для пациентов, находящихся на лечении диуретиками, следует - если возможно - перед началом лечения эналаприла малеатом дозу этих препаратов уменьшить. Гипотоническая реакция в начале терапии Берлиприлом^® не означает, что такие реакции будут иметь место и при длительном лечении препаратом, и не исключает дальнейшего лечения препаратом Берлиприл^®. Также следует проводить контроль уровня сывороточного калия и почечной функции.

Дозировка при ограничении функции почек

В принципе, интервалы между приемами эналаприла малеата следует удлинить и/или уменьшить его дозу.

Эналаприл поддается диализу. В дни, свободные от проведения диализа, доза зависит от степени снижения артериального давления.

Пожилые пациенты

Дозу следует подбирать в зависимости от состояния почечной функции пациента.

Пациенты педиатрического профиля

Данные клинических исследований, касающиеся применения Берлиприла^® у пациентов педиатрического профиля, страдающих артериальной гипертонией, ограничены.

В случае пациентов, которые в состоянии глотать таблетки, дозу следует подбирать индивидуально - в зависимости от состояния пациента и от степени снижения артериального давления. Для пациентов с массой тела от 20 до < 50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг, а для пациентов с массой тела ≥ 50 кг - 5 мг. Берлиприл^® дают один раз в сут. Дозу следует подбирать в зависимости от потребностей пациента; при этом максимальную дозу, составляющую 20 мг/сут для пациентов с массой тела от 20 до < 50 кг и 40 мг/сут для пациентов с массой тела > 50 кг, превышать не следует.

Для лечения новорожденных и пациентов педиатрического профиля, у которых степень клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1.73 м², не рекомендуют использование Берлиприла^®, поскольку никаких сведений в отношении этого нет.

В основу оценки побочных действий положены следующие данные о частоте: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 - < 1/10, иногда ≥ 1/1000 - < 1/100, редко ≥ 1/10000 - < 1/1000, очень редко < 1/10000 или не известны (на основе имеющихся сведений оценке не поддаются).

Патология со стороны крови и лимфатической системы: Иногда: анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию). Редко: нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, увеличение лимфоузлов, аутоиммунные заболевания.

Нарушения обмена веществ и питания: Иногда: гипогликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: Часто: головная боль, депрессия. Иногда: спутанность сознания, сонливость, бессоница, нервозность, парестезии, головокружение. Редко: изменение характера сновидений, нарушения сна.

Нарушения со стороны органов зрения: Очень часто: размытость зрения.

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы: Очень часто: головокружение. Часто: гипотония (включая ортостатическую гипотонию), синкопе, инфаркт миокарда или церебральный инсульт, предположительно в результате чрезмерного падения артериального давления у пациентов с наличием высоких факторов риска, боль в грудной клетке, нарушения сердечного ритма, стенокардия, тахикардия. Иногда:ортостатическая гипотония, сердцебиение. Редко:синдром Рейно.

Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения: Очень часто: кашель. Часто: диспноэ. Иногда:ринорея, боль в горле и осиплость, бронхоспазм/астма. Редко: легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/ эозинофильная пневмония.

Патология со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто: тошнота. Часто: диарея, боли в животе, изменение вкусового восприятия. Иногда: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, отсутствие аппетита, явления раздражения желудка, сухость во рту, пептическая язва. Редко: стоматит/афтозные язвочки, глоссит. Очень редко: ангионевротический отек кишечника.

Нарушения функции печени и желчевыводящей системы: Редко: печеночная недостаточность, гепатит -гепатоцеллюлярный или холестатический, включая печеночный некроз, холестаз (включая желтуху).

Патология со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: Часто: сыпь, гиперчувствительность/ангионевротический отек: сообщалось об ангионевротическом отеке с вовлечением лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Иногда: потливость, зуд, крапивница, алопеция. Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.

Сообщалось о симптомокомплексе, который может сопровождаться некоторыми или всеми из следующих побочных действий: лихорадкой, серозитом, васкулитом, миалгией/миозитом, артралгией/артритом, повышением титра антиядерных антител (ANA), повышением СОЭ, эозинофилией и лейкоцитозом. Могут иметь место кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные проявления.

Нарушения функции почек и мочевыводящих путей: Иногда: расстройства почечной функции, почечная недостаточность, протеинурия. Редко: олигурия.

Нарушения функции органов репродукции и грудной железы: Иногда: импотенция. Редко: гинекомастия.

Нарушения общего характера, а также нарушения, возникающие в месте введения: Очень часто: астения. Часто: усталость. Иногда: мышечные судороги, приливы, шум в ушах, дискомфорт, лихорадка.

Дополнительные методы исследования: Часто: гиперкалиемия, повышение уровня сывороточного креатинина. Иногда: повышение уровня мочевины сыворотки, гипонатриемия. Редко: повышение уровня печеночных ферментов, повышение показателей билирубина сыворотки.

— повышенная чувствительность к эналаприла малеату, другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), или к одному из прочих компонентов данного лекарственного средства;

— наличиие в анамнезе ангионевротического отека, вызванного проводимой ранее терапией ИАПФ;

— наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

— 2 и 3 триместр беременности.

Симптоматическая гипотония

При неосложненной артериальной гипертонии гипотония наблюдается редко.

При недостатке жидкости в организме, например, вследствие терапии диуретиками, обедненного солями питания, диализа, поноса или рвоты у пациентов, страдающих артериальной гипертонией, при лечении Берлиприлом^® симптоматическая гипотония развивается чаще. У пациентов с сердечной недостаточностью - сопровождающейся почечной недостаточностью или без таковой - наблюдалась симптоматическая гипотония. В частности, это может касаться пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, степень тяжести заболевания которых выражается в высоких дозах петлевых диуретиков, гипонатриемии или в ограничении почечной функции. Лечение таких пациентов - если предстоит подбор новой дозы Берлиприла^® и/или диуретика - надо начинать под врачебным контролем, и в дальнейшем всегда тщательно продолжать этот контроль. Подобным образом поступают также в случае пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное падение кровяного давления может привести к инфаркту миокарда или церебральному инсульту.

В случае развития гипотонии пациента нужно уложить в горизонтальное положение и - если необходимо - провести внутривенную инфузию раствора поваренной соли. Преходящая гипотоническая реакция не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое, обычно, можно без проблем проводить после нормализации (с помощью восполнения объема циркулирующей крови) артериального давления.

У некоторых пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, у которых кровяное давление нормально или понижено, под влиянием Берлиприла^® может иметь место дальнейшее снижение системного артериального давления. Этот отнюдь не неожиданный эффект, обычно, не является поводом для отмены лекарственного средства. Если снижение артериального давления станет симптомным, т.е. будет сопровождаться симптоматикой, то может возникнуть необходимость уменьшения дозы Берлиприла^® и/или диуретика и/или отмены Берлиприла^®.

Аортальный или митральный стеноз / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае других вазодилататоров, рекомендуется особая осторожность при применении ИАПФ у пациентов, у которых в левом желудочке имеют место обструкция клапанов и препятствия в области выносящего тракта. При шоке, сопровождающемся недостаточностью кровообращения, и гемодинамически явном препятствии в области выносящего тракта следует избегать применения этих препаратов.

Нарушения функции почек

У пациентов с ограничением почечной функции (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу эналаприла малеата следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина у пациента. Поддерживающую дозу подбирают в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов контроль калия и креатинина сыворотки является рутинным в рамках их обычной медицинской курации.

В частности, сообщалось о почечной недостаточности во взаимосвязи с применением эналаприла малеата у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с лежащими в основе этой патологии заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной постановке диагноза и соответствующем лечении почечная недостаточность при терапии эналаприла малеатом носит, обычно, обратимый характер.

У некоторых страдающих артериальной гипертонией, у которых нет заболеваний почек, комбинация эналаприла малеата с диуретиком может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в сыворотке. В таких случаях может возникнуть необходимость уменьшения дозы эналаприла малеата и/или отмены диуретика. При этом надо подумать о возможном стенозе почечных артерий как причине этих явлений.

Реноваскулярная гипертония

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки лечение ИАПФ представляет особую опасность падения кровяного давления или развития почечной недостаточности. При этом может произойти утеря почечной функции, часто проявляющаяся лишь легкими изменениями показателей креатинина сыворотки. Лечение этих пациентов нужно начинать с низких доз и под строгим врачебным наблюдением, тщательно титруя дозу и контролируя почечную функцию.

Трансплантация почек

Опыт применения Берлиприла^® у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому лечение таких пациентов данным препаратом не рекомендуют.

Печеночная недостаточность

При лечении ИАПФ изредка наблюдался синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий вплоть до молниеносного печеночного некроза (иногда с летальным исходом). Патогенез этого синдрома неясен. В случае пациентов, у которых при лечении ИАПФ появляются желтуха или отчетливое повышение уровня печеночных ферментов, необходимы отмена ИАПФ и соответствующее лечение.

Нейтропения / агранулоцитоз

Сообщалось о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получающих ИАПФ. У пациентов с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска нейтропения появляется редко. У пациентов, страдающих коллагенозами с вовлечением в процесс сосудов, а также находящихся на лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или у пациентов с наличием нескольких из перечисленных факторов риска, эналаприла малеат должен применяться крайне осторожно, в особенности, если имеет место ограничение функции почек. У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекционные заболевания, которые в некоторых случаях не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Если эти пациенты принимают эналаприла малеат, то им рекомендован регулярный контроль числа лейкоцитов, а также нужно их обязать сообщать своему врачу обо всех признаках любой инфекции.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек

Сообщалось об ангионевротических отеках с вовлечением лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани у пациентов, лечившихся ИАПФ, включая Берлиприл^®. Во время лечения они могут появиться в любой момент. В этих случаях Берлиприл^® нужно немедленно отменить. Чтобы до выписки из больницы убедиться в полном обратном развитии симптомов, за пациентом необходимо установить тщательное наблюдение. В случаях, когда отек на лице и губах был ограниченным, симптоматика в большинстве случаев подвергалась обратному развитию без лечения. Однако в плане уменьшения выраженности симптомов противогистаминные средства оказывали пользу.

Ангионевротические отеки с вовлечением гортани могут закончиться летальным исходом. При вовлечении языка, голосовых складок или гортани с появлением угрозы обструкции дыхательных путей необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (например подкожное введение 0.3-0.5 мл адреналина [разведение 1:1.000]) и/или предпринять меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

У чернокожих пациентов по сравнению с нечернокожими сообщалось о более высокой частоте случаев ангионевротических отеков при терапии ИАПФ.

У пациентов с наличием в анамнезе ангионевротического отека, вызванного не ИАПФ, возможно имеется повышенный риск его развития при приеме ИАПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда насекомых

Изредка при проведении десенсибилизирующей терапии, направленной против яда насекомых, и одновременном применении ИАПФ наблюдались анафилактические реакции, представляющие угрозу для жизни. Если показана специфическая иммунотерапия (десенсибилизия), направленная против яда насекомых, то ИАПФ необходимо временно заменить другими средствами для лечения артериальной гипертонии или сердечной недостаточности.

Анафилактоидные реакции во время ЛПНП-афереза (плазмаферез липопротеинов низкой плотности)

Во время ЛПНП-афереза с применением декстрансульфата при одновременном применении ИАПФ изредка имели место опасные для жизни анафилактоидные реакции. Если ЛПНП-аферез показан, то ИАПФ необходимо временно заменить другими средствами для лечения артериальной гипертонии или сердечной недостаточности.

Пациенты, находящиеся на лечении методом гемодиализа

При использовании мембран high-flux (например, "AN 69") при проведении диализа и одновременном применении ИАПФ сообщалось об анафилактоидных реакциях. Поэтому у таких пациентов надо использовать либо другую мембрану, либо гипотензивное средство другого класса веществ.

Пациенты, страдающие сахарным диабетом

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, находящихся на лечении пероральными гипогликемическими препаратами или инсулином, следует в первый месяц лечения ИАПФ тщательно контролировать показатели сахара в крови.

Кашель

Сообщалось о кашле, связанном с применением ИАПФ. Типичным является отсутствие мокроты, кашель носит упорный характер и проходит после отмены лечения. При дифференциальном диагнозе кашля следует также учитывать кашель, вызванный ИАПФ-терапией.

Операция/анестезия

У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство или анестезия с помощью препаратов, снижающих кровяное давление, эналаприла малеат тормозит - в качестве реакции на компенсаторную секрецию ренина - выработку ангиотензина II. При развитии на этой почве гипотонии ее можно корректировать путем восполнения объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов при лечении ИАПФ, включая эналаприла малеат, наблюдалось повышение концентрации сывороточного калия. Факторами риска развития гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное лечение калийсберегающими диуретиками, прием препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли, а также одновременное лечение другими лекарственными средствами, способными приводить к повышению уровня сывороточного калия (напр., гепарин). Если же показано одновременное применение вышеназванных веществ, то при этом рекомендуют проведение регулярного контроля показателей сывороточного калия.

Литий

В целом, препараты лития не рекомендуют комбинировать с эналаприла малеатом.

Применение у пациентов педиатрического профиля

Касательно применения Берлиприла^® у детей старше 6 лет, страдающих артериальной гипертонией, данные в отношении эффективности и переносимости ограничены. Касательно других показаний сведения отсутствуют. По фармакокинетике имеются ограниченные сведения для детей старше 2 месяцев. Берлиприл^® рекомендуют детям только при артериальной гипертонии.

Эналаприла малеат не рекомендуют новорожденным и пациентам педиатрического профиля, у которых степень клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1.73 м², поскольку об этом никаких сведений нет.

Беременность и лактация

Во время беременности эналаприла малеат применять не следует. При необходимости длительной терапии эналаприла малеатом пациентки, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное лечение гипотензивными препаратами, обладающими доказанным профилем безопасности приема при беременности.

Если диагностирована беременность, то прием эналаприла малеата следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение альтернативными средствами.

2 и 3 триместрах беременности Берлиприл^® противопоказан. В период лактации Берлиприл^® применять не рекомендуют.

Этнические различия

Выраженность гипотензивного действия эналаприла малеата - как и в случае других ИАПФ - у чернокожих пациентов, очевидно, может быть меньшей чем у нечернокожих; это, предположительно, связано с тем, что у чернокожих пациентов, страдающих артериальной гипертонией, часто бывает снижен уровень ренина в плазме.

Прочее

В данном лекарственном средстве содержится лактоза. Пациентам, страдающим редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы в организме или синдромом малабсорбции глюкозы-галактозы, этот препарат принимать не следует.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и обслуживанию машин

При активном участии в уличном движении или при обслуживании машин следует учитывать, что могут появиться головокружение или слабость.

В отношении передозировки у человека имеются лишь ограниченные сведения. Как о наиболее отличительном признаке передозировки до настоящего времени сообщалось о тяжелой артериальной гипотонии (появляется, прибл., через 6 ч после приема таблеток) с одновременной блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. В качестве других симптомов, связанных с передозировкой ИАПФ, могут иметь место недостаточность кровообращения, потери электролитов, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, чувство страха и кашель.

После приема 300 мг и 440 мг эналаприла малеата в сыворотке были установлены его концентрации, в 100 и 200 раз превышающие таковые при терапевтических дозах эналаприла малеата.

В качестве лечения при передозировке рекомендуют в/в инфузию раствора поваренной соли. При падении артериального давления пациента надо уложить в «шоковое» положение. Также можно взвесить вопрос об инфузии ангиотензина II и/или в/в инфузии катехоламинов (если они есть в распоряжении). Если таблетки были приняты недавно, то следует предпринять меры по элиминации эналаприла малеата (напр., рвота, промывание желудка, применение адсорбентов или натрия сульфата). Эналаприлат можно удалить из системы кровообращения с помощью гемодиализа. При брадикардии, резистентной к лекарствам, показан искусственный водитель ритма. Необходимо постоянно контролировать жизненно важные параметры, концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке.

Калийсберегающие диуретики или препараты калия

ИАПФ уменьшают вызванные диуретиками потери калия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке. Если из-за выявленной гипокалиемии одновременное применение все же показано, то это следует делать с осторожностью и при частом контроле уровня сывороточного калия.

Диуретики (тиазиды или петлевые диуретики)

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприла малеатом привести к гиповолемии и, таким образом, повысить риск развития гипотензии. Гипотензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, компенсировать недостаток жидкости или солей в организме либо если начать терапию эналаприла малеатом с его низких доз.

Другие гипотензивные средства

Одновременное применение с другими гипотензивными средствами может усиливать гипотензивный эффект эналаприла малеата. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами также может приводить к дальнейшему снижению артериального давления.

Литий

Сообщалось о преходящем повышении концентрации лития в сыворотке и о его токсических эффектах при одновременном применение с ИАПФ. При одновременном лечении диуретиками тиазидового ряда и ИАПФ могут повыситься концентрация лития в сыворотке и тем самым - риск интоксикации литием. Поэтому совместное применение эналаприла малеата и лития не рекомендуют; если эта комбинация все же необходима, то нужен тщательный контроль уровня сывороточного лития.

Трициклические антидепрессанты / нейролептики / средства для анестезии / средства для наркоза

Одновременное применение ИАПФ с определенными средствами для проведения наркоза, трициклическими антидепрессантами и нейролептиками может усилить снижение артериального давления.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС)

Длительное лечение НПВЛС может ослаблять гипотензивное действие ИАПФ.

Эффекты НПВЛС и ИАПФ в отношении повышения уровня сывороточного калия слагаются и могут приводить к ухудшению почечной функции. Это явление, обычно, обратимо. Изредка может иметь место острая почечная недостаточность - особенно, у пациентов с ограничением почечной функции, у таких, напр., как пожилые или обезвоженные.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ИАПФ.

Гипогликемические лекарственные средства

Результаты исследований эпидемиологии указывают на возможное усиление сахароснижающего действия гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) при одновременном применении ИАПФ; при этом имеется риск развития гипогликемии. Очевидно, такие случаи имеют место, в частности, в первые недели комбинированного лечения, а также у пациентов с ограничением почечной функции.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ИАПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические средства и бетаблокаторы

Эналаприла малеат можно, не опасаясь, применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний), тромболитическими средствами и бетаблокаторами.