Аденурик, таблетки п/о 80мг упаковка №56

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин -> ксантин -> мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki(константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Аденурик была подтверждена в 3 фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включили 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований 3 фазы Аденурик более эффективно понижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на Аденурик, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Исследование APEX: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=267), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=269), Аденурик 240 мг 1 раз/сут (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз/сут (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤1.5 мг/дл или 100 мг 1 раз/сут (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения Аденурик 80 мг 1 раз/сут и Аденурик 120 мг 1 раз/сут по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование FACT: Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=256), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=251) или аллопуринол 300 мг 1 раз/сут (n=253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - Аденурик 80 мг 1 раз/сут и Аденурик 120 мг 1 раз/сут по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в три последних ежемесячных визита

Аденурик быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения.

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз/сут; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и <2.0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз/сут (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе в 2 раза выше максимально рекомендованной.

Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: Аденурик 40 мг 1 раз/сут (n=757), Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=756), или аллопуринол 300/200 мг 1 раз/сут (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики приступов подагры было обязательным на срок более 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит, составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг, соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз/сут. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах Аденурика у 44% пациентов (80 мг 1 раз/сут), 45% (120 мг 1 раз/сут) и 60% (240 мг 1 раз/сут) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз/сут и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых участников отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный у пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным - уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6.0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах Аденурика у 41% пациентов (80 мг 1 раз/сут), у 48% пациентов (120 мг 1 раз/сут) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз/сут) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз/сут и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6.0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз/сут, составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз/сут, - 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз/сут - 31% (72/230).

Клинические исходы: процентная доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, принимавшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и с течением времени постепенно снижалась. От 46% до 55% испытуемым проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с обоими терапевтическими группами, принимавшими фебуксостат 80 мг (22%), аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% испытуемых, получавшим лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в купировании обострения подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6.0 мг/дл, <5.0 мг/дл, или <4.0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял >6.0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS, процентная доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день через 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, принимавших, соответственно, фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, принимавшими
фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (С02-021): Исследование Excel является трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности у пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=649), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз/сут (n=145). У около 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не потребовалась. Пациентам, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6.0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6.0 мг/дл на 36 месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, которые нуждались в лечении приступов, имело место уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяц и 30-36 месяц (т.е. более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз/сут соответственно, имело место полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начального уровня до последнего визита.

Исследование FOCUS (ТМХ-01-005) являлось пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившемся у пациентов, закончивших 4-х недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании ТМХ-01-004. Были включены 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат 80 мг 1 раз/сут. У 62%о пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной дозы.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой дозы фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5.0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4.2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5.5%) или аллопуринол (5.8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл).

Доклинические данные по безопасности

Описанные эффекты препарата наблюдались в доклинических исследованиях при экспозиции, во много раз превышающей максимальную экспозицию у человека.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Статистически достоверное повышение частоты опухолей мочевого пузыря (переходноклеточная папиллома и карцинома) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (приблизительно в 11 раз превышавшей экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Достоверного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Отмеченные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.

В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата.

Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут внутрь не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Данных о нарушении фертильности, тератогенных эффектах или вредном влиянии на плод не получено. При экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для матери с последующим уменьшением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышавшей рекомендованную для человека, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.

У здоровых добровольцев C_max и AUC для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах 10-240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Средний терминальный T_1/2 фебуксостата составляет около 5-8 ч.

Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших Аденурик в дозах 40-240 мг 1 раз/сут. В целом, полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются репрезентативной группой для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание

После попадания в организм фебуксостат достаточно быстро (Т_max 1.0-1.5 ч) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз/сут внутрь C_max составляет порядка 2.8-3.2 мкг/мл и 5.0-5.3 мкг/мл, соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не анализировали.

При многократном приеме в дозе 80 мг 1 раз/сут или однократном приеме в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей C_max уменьшалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не сопровождалось клинически значимым изменением степени уменьшения сывороточной концентрации мочевой кислоты (при многократном приеме в дозе 80 мг). Таким образом, Аденурик можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99.2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.

Биотрансформация

Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Всего описано четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; три из них были выделены из плазмы человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1 Al, CYP1А2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УГТ 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема ¹⁴С-фебуксостата в дозе 80 мг внутрь приблизительно 49% выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), и других неизвестных метаболитов (7%).

Нарушение функции почек

При многократном приеме Аденурика в дозе 80 мг не было отмечено изменений C_max фебуксостата у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1.8 раз от 7.5 мкгч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13.2 мкгч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C_max и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени

При многократном приеме Аденурика в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений C_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Исследований препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст

При многократном приеме Аденурика внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме Аденурика внутрь C_max и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения C_max и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих групп. В связи с этим изменения дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

Аденурик предназначен для взрослых.

Дозировка

Рекомендованная доза Аденурика составляет 80 мг 1 раз/сут внутрь, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, доза Аденурика может быть повышена до 120 мг 1 раз/сут.

Эффект препарата Аденурик наступает достаточно быстро, что позволяет провести повторное определение сывороточной концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени

Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность препарата Аденурик у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь. Аденурик принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Обзор профиля безопасности препарата

Наиболее частыми побочными действиями при проведении клинических испытаний (4072 испытуемых, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения были приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, головная боль, тошнота, сыпь и отеки. Данные побочные действия были, в основном, легкими или средней тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, были зарегистрированы в период постмаркетингового наблюдения.

Таблица неблагоприятных реакций

Ниже перечислены частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100) и редкие (от ≥1/10000 до <1/1000) побочные действия, имевшие место у пациентов, принимавших фебуксостат.

В каждой группе по частоте развития побочные действия представлены в порядке убывания степени тяжести.

Побочные действия, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдении:

Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: редко - панцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови.

Нарушения зрения: редко - размытость зрения.

Нарушения питания и обмена веществ: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, повышение веса; редко - снижение веса тела, повышение аппетита, анорексия.

Психические нарушения: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко – нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: редко - звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, нарушения на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипертензия, приливы, приливы жара.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - диарея**, тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспептические явления, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко - панкреатит, язвенный стоматит.

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функции печени**; нечасто – холелитиаз; редко - гепатит, желтуха*.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - Синдром Стивенса-Джонсона*, генерализованная сыпь (тяжелая степень)*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, морбилиформная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз*, скованность в суставах, скованность в скелетных мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и грудной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения препараты: часто – отек; нечасто - слабость, боли в грудной клетке, дискомфорт в области грудной клетки; редко – жажда.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение амилазы крови, снижение количества тромбоцитов, лейкопения, лимфопения, повышение креатина крови, повышение креатинина крови, снижение гемоглобина, повышение уровня мочевины крови, повышение триглицеридов крови, повышение холестерина крови, снижение гематокрита, повышение лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня калия крови; редко - повышение уровня глюкозы крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение щелочной фосфатазы крови.

* Побочные действия, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных испытаний, чаще наблюдались при сопутствующей терапии колхицином.

Описание отдельных неблагоприятных реакций

В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие, тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением или поражением слизистых, а также с раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие, как тромбоцитопения, а также вовлечение одного или многих органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев. Затем, с течением времени, частота приступов подагры снижалась. Рекомендуется профилактика приступов подагры.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Сердечно-сосудистые заболевания

Фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов с ИБС или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT, в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователи сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ ((определение конечных точек в группе по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1.3 по сравнению с 0.3 случаев на 100 пациентолет (ПЛ)), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечнососудистой системы ГСААТ, о которой сообщали исследователи, в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACTи CONFIRMS) составляла 0.7 по сравнению с частотой 0.6 случаев на 100 пациентолет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований ЧСС нарушений ГСААТ, о которой сообщали исследователи, составила 1.2 и 0.6 случаев на 100 пациентолет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и фебуксостатом отсутствовала. В качестве факторов риска у таких пациентов были выявлены наличие заболеваний, возникших на почве атеросклероза и/или инфаркта миокарда, либо застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Аллергия/гиперчувствительность на лекарственный препарат

В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев данные реакции случались в течение первого месяца терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих пациентов, сообщали о наличии почечной недостаточности и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу. В некоторых случаях при тяжелых реакциях гиперчувствительности в патологический процесс вовлекались почки или печень.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, что улучшает прогноз при ранней отмене препарата. В случае возникновения у пациента аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.

Обострение (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования обострения подагры. Препарат может провоцировать приступы подагры в начале лечения за счет изменения концентрации мочевой кислоты, которое сопровождается выходом уратов из тканевых депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин не менее чем на 6 месяцев для профилактики приступов подагры. При развитии приступа на фоне приема фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующее лечение обострения подагры. При продолжительном приеме фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) в редких случаях возможно существенное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевых путях. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостата при данном состоянии, он не показан таким пациентам.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется назначать пациентам, получающим меркаптопурин/азатиоприн. В том случае, если невозможно избежать комбинированного приема, необходимо тщательное наблюдение за пациентом. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна, с целью не допустить их возможного воздействия на систему кроветворения.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, отсутствует, поэтому таким пациентам препарат не рекомендован.

Теофиллин

Фебуксостат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.

Нарушения функции печени

В третьей фазе комбинированных клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5.0%). В связи с этим рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и затем - при наличии показаний - во время лечения.

Нарушения функции щитовидной железы

В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5.5%). Поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза

В таблетках фебуксостата содержится лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, фебуксостат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию
механизмов

Имеются сообщения о появлении сонливости, головокружения, парестезии и размытости зрения на фоне лечения фебуксостатом.

В связи с этим пациентам, получающим Аденурик, рекомендуют соблюдать осторожность в отношении управления транспортными средствами, обслуживания механизмов и участия в деятельности, связанной с риском, до тех пор, пока они не будут твердо убеждены в отсутствии нежелательного влияния Аденурика на эту деятельность.

Меркаптопурин/азатиоприн

Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазыфебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных препаратов, что приводит к их токсическому действию. Исследований взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.

Исследований взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось. Данные по безопасности применения фебуксостата во время терапии цитотоксическими химиопрепаратами отсутствуют.

Теофиллин

Хотя отдельных исследований взаимодействия фебуксостата с теофиллином не проводилось, известно, что ингибирование ксантиноксидазы может сопровождаться повышением концентрации теофиллина (сообщалось о подавлении метаболизма теофиллина в присутствии других ингибиторов данного фермента). В связи с этим необходимо с осторожностью назначать фебуксостат пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение экспозиции фебуксостата (C_max - 28%, AUC - 41% и T_1/2 - 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением побочных явлений.

Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль сывороточной концентрации мочевой кислоты через 1-2 недели такой сочетанной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не требуется изменения дозы фебуксостата при совместном назначении с гидрохлортиазидом.

При совместном назначении фебуксостата с варфарином не требуется изменения дозы последнего. У здоровых добровольцев прием фебуксостата (80 мг или 120 мг раз/сут) с варфарином не повлиял на фармакинетику варфарина. Одновременный прием с фебуксостатом также не повлиял на MHO и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании на здоровых добровольцах на фоне приема Аденурика в дозе 120 мг 1 раз/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.

Антациды

При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение C_max на 32%, однако AUC препарата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно сочетать с приемом антацидов.