Фебуксостат-НАН, таблетки п/о 120мг упаковка №28

Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин — ксантин — мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Кi (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нм. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность фебуксостата была подтверждена в З фазе трех основных исследований (два основных исследования АРЕХ и FACT и CONFIRMS, описанные ниже), которые включили 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований З фазы Фебуксостат более активно понижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы З, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на фебуксостат, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Исследование АРЕХ: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы З (Allopurinol and Placebo-Controlled Effcacy Study of Febuxostat, АРЕХ) было рандомизированньм, двойным слепым, многоцентровьпи с продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (п=1З4), фебуксостат 80 мг 1 раз/сутки (п=267), фебуксостат 120 мг 1 раз/сутки (п=269), фебуксостат 240 мг 1 раз/сутки (п=134) или аплопуринол 300 мг 1 раз/сутки (п=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз/сутки (п=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и <2.0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).
Исследование АРЕХ показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз/сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз/сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (п=258) / 100 мг (п = 10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Исследование FACT: Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы З было рандомизированных, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз/сутки (п=256), фебуксостат 120 мг 1 раз/сутки (п=251) или аллопуринол 300 мг 1 раз/сутки 6=253),
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов фебуксостат 80 мг 1 раз/сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз/сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Фебуксостат быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения.
Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы З, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз/сутки (п=757), фебуксостат 80 мг 1 раз/сутки (п=756), или аллопуринол 300/200 мг 1 раз/сутки (п=756). По меньшей мере у 6594 пациентов имелись нарушения функции почек от легкой до средней степени тяжести (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики приступов подагры было обязательньпа на срок более 26 недель.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит, составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг, соответственно.

У здоровых добровольцев максимальная плазменная концентрация (С_mах) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах 10 мг-240 мг каждые 24 часа накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (T _1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.

Фармакокинетические параметры у пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших фебуксостат, были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Абсорбция

После приема внутрь фебуксостат быстро (T_max 1,0-1,5 часа) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmах составляет приблизительно 2.8-3.2 мкг/мл и 5.0-5.3 мкг/мл, соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме в дозе 80 мг 1 раз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С_mах уменьшается соответственно на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16%. Однако это не сопровождается клинически значимым изменением степени уменьшения сывороточной концентрации мочевой кислоты (при многократном приеме в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99.2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Биотрансформация

Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) и окисления с участием ферментов О системы цитохромов Р450 (СУР). Всего описано четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, три из которых обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYPIAl, СУРIА2, СУР2С8 или СУР2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УГТ 1Al, 1А8 и 1А9.

Элиминация

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки, После приема внутрь фебуксостата, меченного радиоизотопом 14C, в дозе 80 мг приблизительно 49% выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Нарушение функции почек

При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений С_mах фебуксостата у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1.8 раз от 7.5 мкг*ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13.2 мкг*ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. С_mах и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза соответственно. Т.о у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени

При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не отмечалось существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме фебуксостата внутрь С_mах и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения С_mах и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих групп. В связи с этим изменения дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Лекарственное средство Фебуксостат-НАН предназначено для применения у взрослых.

— таблетки 80 мг и 120 мг: лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т. ч. в анамнезе),

— таблетки 120 мг: лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого.

Режим Дозирования

Подагра

Рекомендованная доза фебуксостата составляет 80 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. В случае если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели, доза лекарственного средства может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.

Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения фебуксостата происходит достаточно быстро, что позволяет проводить повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели от начала приема лекарственного средства. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Рекомендуемая длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Синдром распада опухоли

Рекомендуемая доза фебуксостата для приема внутрь составляет 120 мг один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

Прием фебуксостата следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать как минимум 7 суток; однако, продолжительность терапии может быть увеличена до 9 суток, в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценкой.

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелыми нарушением функции почек (клиренс креатинина мнее 30 мл/мин, см. раздел «Фармакокинетика») эффективность и безопасность приема фебуксостата изучены
недостаточно.
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекция дозы не требуется,
Нарушение функции печени
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
Подагра: при нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.
Синдром распада опухоли: из клинического испытания фазы III (FLORENCE) были исключены только пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. Для пациентов, включенных в испытание, коррекции дозы в зависимости от функции печени не требовалось.
Дети
Безопасность и эффективность фебуксостата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.
Способ применения
Для приема внутрь.
Фебуксостат-НАН принимают внутрь независимо от приема пищи.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований и по данным постмаркетингового наблюдения являлись; приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести, В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные нежелательные реакции приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≤1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не могут быть оценены по доступным данным). Внутри каждой группы определённого критерия частоты нежелательных реакций представлены в порядке убывания их тяжести.

Частота нежелательных реакций основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения у пациентов с подагрой.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: приступы подагры***;

Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;

Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница;

Редко: нервозность.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ; только для таблеток 120 мг: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»);

Редко: внезапная сердечная смерть*.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара; только для таблеток 120 мг: геморрагии (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея**, тошнота;

Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;

Редко: панкреатит, язвенный стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**;

Нечасто: холелитиаз;

Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);

Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;

Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;

Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: отеки;

Нечасто: повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки;

Редко: жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.

Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови*.

* Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и изменения показателей функциональных проб печени в комбинированных исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении с колхицином.

*** Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры в разделе «Клиническая эффективность и профиль безопасности».

Описание отдельных нежелательных реакций

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении серьёзных НР гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения фебуксостата и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома лизиса опухоли от умеренного до высокого), побочные эффекты были отмечены только у 22 пациентов (6.4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6.4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE, каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.

Со стороны сердца

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии.

— повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ лекарственного средства;

— беременность и кормление грудью;

— детский возраст до 18 лет.

Сердечно-сосудистые заболевания

Фебуксостат-НАН не рекомендуется применять у пациентов с ранее выявленными тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия), за исключением случаев, когда отсутствуют альтернативные методы лечения.

В исследованиях АРЕХ и FACT, в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователи сообщали об увеличении количества нарушений со стороны

сердечно-сосудистой системы ГСААТ (определение конечных точек в группе по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1.3 по сравнению с 0.3 случаев на 100 пациенто-лет (ПЛ)), в отличие от исследования CONFIRMS (подробное описание исследования см. раздел "Фармакологическое действие"). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ, о которой сообщали исследователи, в комбинированных исследованиях фазы З (исследования АРЕХ, FACT и CONFIRMS) составляла 0.7 по сравнению с частотой 0.6 случаев на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ, о которой сообщали исследователи, составила 1.2 и 0.6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно, Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и фебуксостатом отсутствовала. В качестве факторов риска у таких пациентов были выявлены наличие заболеваний, возникших на почве атеросклероза и/или инфаркта миокарда, либо застойной сердечной недостаточности в анамнезе. В пострегистрационном исследовании CARES частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была сходной у пациентов, принимавших фебуксостат, по сравнению с пациентами, получавшими аллопуринол, но наблюдалась более высокая частота смерти по сердечно-сосудистой причине (4.394 против 3.20% пациентов; 9594 ДИ: 1.03-1.73).

Аллергия/гиперчувствительность на лекарственное средство

В период постмаркетингового наблюдения имеют место редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев данные реакции случаются в течение первого месяца терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих пациентов, сообщали о наличии почечной недостаточности и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу, В некоторых случаях при тяжелых реакциях гиперчувствительности, в том числе при синдроме лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), в патологический процесс вовлекались лихорадка, изменения показателей анализа крови, почки или печень.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочное действие»). Лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса Джонсона, что улучшает прогноз при ранней отмене лекарственного средства. В случае возникновения у пациента аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостат.

Обострение приступа подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования обострения в подагры. Лекарственное средство Фебуксостат-НАН может провоцировать приступы подагры, начале лечения за счет изменения концентрации мочевой кислоты—которое сопровождается выходом уратов из тканевых депо (см, раздел «Побочное действие»). В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин не менее чем на 6 месяцев для профилактики приступов подагры (см. раздел «Режим дозирования»).

При развитии приступа на фоне приема фебуксостата лечение следует продолжать. Одновременно следует проводить соответствующее лечение обострения подагры. При продолжительном приеме фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (напр., на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) в редких случаях возможно существенное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевых путях. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостата при данном состоянии, он не показан пациентам с синдромом Леш-Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат-НАН не рекомендуется назначать пациентам, получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы может привести к повышению их концентрации в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению лекарственного взаимодействия у человека не проводилось.

На основании моделирования доклинических данных, в случае сопутствующего применения фебуксостата доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть уменьшена до 2094 или меньше ранее предписанной дозы с целью недопущения возможного воздействия на систему кроветворения (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев разовой дозы фебуксостата 80 мг и теофиллина 400 мг не наблюдалось какого-либо фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Таким образом, одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Одновременное применение фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не изучалось.

Заболевания печени

В третьей фазе комбинированных клинических исследований при применении фебуксостата у 5.00 % пациентов наблюдались нарушения функции печени легкой степени тяжести. В связи с этим рекомендуется проводить оценку функции печени до назначения фебуксостата и затем регулярно во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы

В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени. (5.594), Фебуксостат-НАН следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Фебуксостат-НАН содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями непереносимости лактозы, синдромом недостаточности лактазы или синдромом глюкозогалактозной мальабсорбции.

Данные доклинической безопасности

Эффекты препарата наблюдались в доклинических исследованиях при экспозиции, во много раз превышающей максимальную экспозицию у человека.

Результаты фармакокинетического моделирования и симуляционного анализа данных, полученных на крысах, предполагают, что при совместном применении с фебуксостатом, доза меркаптопурина/азатиоприна для клинического применения должна быть снижена до 2094 ранее назначенной дозы или ниже для того, чтобы избежать возможных гематологических эффектов (см. выше и раздел "Лекарственное взаимодействие").

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Статистически достоверное повышение частоты опухолей мочевого пузыря (переходноклеточная папиллома и карцинома) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (приблизительно в 11 раз превышавшей экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов, Значимого повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не было выявлено. Полученные данные рассматривались как проявление видоспецифических особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели. В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата.

Фебуксостат в дозе до 48 мг/кг/сутки внутрь не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Данных о нарушении фертильности, тератогенных эффектах или вредном влиянии на плод не получено. При экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную человеку, у крыс наблюдалось усиление токсичности для матери с последующим понижением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную человеку, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышавшей рекомендованную человеку, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Сообщалось о появлении сонливости, головокружения, парестезий и нечеткости зрения на фоне лечения фебуксостатом. В связи с этим пациентам, получающим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность в отношении управления транспортными средствами, обслуживания механизмов и других потенциально опасных видов деятельности до тех пор, пока они не будут нежелательного влияния фебуксостата на эту деятельность.

При передозировке лекарственного средства показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Меркаптопурин/азатиоприн

Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ (кроме теофиллина), метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, у человека не проводилось.

На основании моделирования доклинических данных, в случае сопутствующего применения фебуксостата доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть уменьшена до 20% или меньше ранее предписанной дозы с целью недопущения возможного воздействия на систему кроветворения (см. раздел «Особые указания»).

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и других цитостатических препаратов не проводилось. В ходе основного испытания при синдроме распада опухоли пациентам с несколькими режимами химиотерапии, включая моноклональные антитела, назначался фебуксостат в дозе 120 мг. Однако во время данного испытания взаимодействия лекарственное средство - лекарственное средство и лекарственное средство заболевание не изучались. Поэтому потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента СУР2С8 in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента СУР2С8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита ТЧ-дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента СУР2С8 in vivo, При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента СУР2С8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

Для оценки того, может ли ингибирование ксантиноксидазы сопровождаться повышением концентрации теофиллина в крови (что сообщалось для других ингибиторов ксантиноксидазы) было проведено исследование фебуксостата у здоровых лиц. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Одновременное применение фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не изучалось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности ферментов уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные средства, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробеницид, теретически могут оказывать влияние на выведение

фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей С_mах фебуксостата на 2894, AUC - на 41 % и T_1/2 - на 2694. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применени не требуется.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы. Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не оказывало влияния на фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев.

Одновременное применение с фебуксостатом также не оказывало влияния на международное нормализованное отношение и активность фактора VII, Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 2294, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С_mах на 3294, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.