Кораксан, таблетки п/о 5мг упаковка №28

Механизм действия ивабрадина заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, что приводит к удлинению спонтанной диастолической деполяризации и дозозависимому снижению ЧСС. Ивабрадин не влияет ни на время внутрипредсердного, атриовентрикулярного или внутрижелудочкового проведения, ни на сократительную способность миокарда, ни на желудочковую реполяризацию.

Ивабрадин также способен взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. В определенных условиях (например, быстрые изменения освещенности) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений. Эти световые ощущения (фосфены) описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости на ограниченной части поля зрения.

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при дозах, превышающих 20 мг 2 раза/сут, указывает на тенденцию к наступлению эффекта плато, что сокращает риск наступления тяжелой брадикардии (менее 40 уд./мин).

При обычно рекомендуемой дозе, уменьшение ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд./мин. Это ведет к снижению нагрузки на сердце и потреблению кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет ни на внутрисердечную проводимость, ни на сократительную способность (без отрицательного инотропного действия), ни на реполяризацию желудочков:

- клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет ни на время AV и внутрипредсердного проведения, ни на интервал QT;

- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, LVEF, от 30 до 45%) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на LVEF.

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 плацебо-контролируемых исследования, 1 сравнительное исследование с атенололом и 1 сравнительное исследование с амлодипином). Всего в этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов со стабильной стенокардией, 2617 из них получали ивабрадин.

Было показано, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели тестов с физической нагрузкой в течение 3-4 недель терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, в сравнительном исследовании с атенололом было установлено дополнительное преимущество перед дозой 5 мг 2 раза/сут: при самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивалась приблизительно на 1 минуту после одного месяца приема в дозе 5 мг 2 раза/сут, последующее увеличение продолжительности почти на 25 секунд происходило после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7.5 мг 2 раза/сут. В ходе этого исследования антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина подтвердилась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут наблюдалась в течение всех исследований по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность физической нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. При приеме ивабрадина 2 раза/сут обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 ч.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз/сут, был показан его дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 ч после перорального приема).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 ч после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 3-4 ч после перорального приема дозы).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 1277 пациентов ивабрадин демонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в ответе на лечение (определяемую как снижение, по крайней мере, 3 приступов стенокардии в неделю и/или увеличение времени депрессии сегмента ST на 1 мм, по крайней мере, на 60 с в течение тредмил-теста) на фоне приема амлодипина 5 мг/сут или нифедипина GITS 30 мг/сут (через 12 ч приема ивабрадина внутрь) после 6-недельного периода лечения (OR=1.3, 95% ДИ [1.0-1.7]; р=0.012). Ивабрадин не показал дополнительной эффективности на вторичные конечные точки ЕЕТ параметров в течение всего периода действия препарата, в то время как на пике (3-4 ч после приема ивабрадина внутрь) была продемонстрирована дополнительная эффективность.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных курсов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности (потери эффективности) отсутствовали, а после внезапного прекращения лечения синдрома отмены не наблюдалось. Антиангинальные и противоишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением так называемого двойного произведения (ЧСС×систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было ничтожно малым и не являлось клинически значимым.

Продолжительное снижение ЧСС было показано у пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее 1 года (n=713). Влияния на метаболизм глюкозы или жиров не наблюдалось.

Антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с сахарным диабетом (n=457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.

Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (LVEF<40%), получавших оптимальную исходную терапию, включавшую бета-адреноблокаторы у 86.9% пациентов. Основным критерием эффективности было сочетание сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нового случая или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование не показало разницы в достижении первичного композитного критерия в группе ивабрадина и в группе плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.00 при p=0.945).

При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) не было получено сигналов по безопасности в отношении сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12.0% по сравнению с плацебо 15.5%, р=0.05).

Крупное исследование SIGNIFY было проведено с участием 19 102 пациентов с болезнью коронарных артерий и без клинических проявлений сердечной недостаточности (LVEF>40%), получавших оптимальную базовую терапию. Терапевтическая схема с применением более чем утвержденной дозой (начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут, если возраст ≥75 лет) и титрование до 10 мг 2 раза/сут). Основным критерием был композит кардиоваскулярной смертности и нефатального инфаркта миокарда. Исследование не показало различий в первичной композитной конечной точке (РСЕ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.08, р=0.197). О брадикардии сообщалось у 17.9% пациентов в группе ивабрадина (у 2.1% - в группе плацебо). 7.1% пациентов в исследовании получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP3A4. Небольшое статистически значимое увеличение РСЕ было обнаружено в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией класса II или выше по CCS исходно (n=12 049) (ежегодная частота 3.4% против 2.9%, относительный риск ивабрадин/плацебо 1.18, р=0.018), но не в подгруппе общей стенокардии с классом ≥ I (n=14 286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.11, р=0.110).

Использование дозы в исследовании выше одобренной не полностью объясняет эти результаты/

SHIFT было большим мультицентровым, международным, рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием с участием 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (в течение ≥4 недель).

В исследовании принимала участие популяция пациентов с сердечной недостаточностью класса II-IV по классификации NYHA, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (LVEF≤35%) и с ЧСС ≥70 уд./мин. Пациенты получали стандартное лечение, включая бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторы АПФ и/или ангиотензин II антагонисты (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые препараты (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лечение 7.5 мг 2 раза/сут. Средняя последующая продолжительность лечения составляла 22.9 месяцев.

Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин от базового значения 80 уд./мин. Разница в ЧСС между ивабрадином и плацебо составила 10.8 уд./мин на 28 день, 9.8 уд./мин на 12 месяц и 8.3 уд./мин на 24 месяце.

В исследовании показано клинически и статистически значимое снижение риска на 18% по отношению к первичной композитной точке сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0.82, 95% CI [0.75%;0.90], p<0.0001), что было очевидно после 3 месяцев лечения после начала терапии. Снижение абсолютного риска составило 4.2%. Результат на первичную конечную точку в основном был зависим от конечной точки сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 4.7%) и смертности от сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 1.1%).

Влияние лечения на первичную композитную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Cнижение в первичной точке наблюдалось равным образом независимо от пола, функционального класса по NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в истории болезни.

В подгруппе пациентов с ЧСС>75 уд./мин (n=4150) наблюдалось большее снижение в первичной композитной точке на 24% (относительный риск: 0.76, 95% СI [0.68; 0.85], р<0.0001) и в других вторичных точках, включая смертность по всем причинам (относительный риск: 0.83, 95% CI [0.72; 0.96], р=0.0109) и сердечно-сосудистая смерть (относительный риск: 0.83, 95% CI [0.71; 0.97], р=0.0166). В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина был в соответствии с данным профилем в других популяциях.

Наблюдалось значительное улучшение по первичной композитной конечной точке во всех группах пациентов, получающих бета-адреноблокаторы (относительный риск: 0.85, 95% CI [0.76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС>75 уд./мин и на рекомендуемых целевых дозах бета-адреноблокаторов не наблюдалось статистически значимой пользы на первичную конечную точку (относительный риск: 0.97, 95% CI [0.74; 1.28]) и на другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию из-за ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0.79, 95% CI [0.56; 1.10]) или смерть от сердечной недостаточности (относительный риск: 0.69, 95% СI [0.31; 1.53]).

Наблюдалось значительное улучшение функционального класса NYHA в последнем значении у 887 (28%) пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 776 (24%) пациентами, принимавшими плацебо (р=0.001).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов были проведены специфические офтальмологические исследования, с целью задокументировать функцию систем колбочек и палочек, а также афферентных зрительных путей (т.е. электроретинограмма, статическое и кинетическое зрительные поля, цветное зрение, острота зрения). У пациентов, принимающих ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии более 3 лет, ивабрадин не показал ретинальной токсичности.

Педиатрическая популяция

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 116 пациентов педиатрической популяции с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) (из них 17 в возрасте 6-12 месяцев, 36 - 1-3 года и 63 - 3-18 лет). 74 пациента получали ивабрадин (соотношение 2:1) дополнительно к оптимальной базисной терапии.

Начальная доза составляла 0.02 мг/кг 2 раза/сут в возрастной подгруппе 6-12 месяцев, 0.05 мг/кг 2 раза/сут в возрастной подгруппе 1-3 года и 3-18 лет менее 40 кг, а также 2.5 мг 2 раза/сут в возрастной подгруппе 3-18 лет и ≥40 кг. Доза была адаптирована в зависимости от терапевтического ответа с максимальными дозами 0.2 мг/кг 2 раза/сут, 0.3 мг/кг 2 раза/сут и 15 мг 2 раза/сут соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли перорально в жидкой лекарственной форме или таблетках 2 раза/сут. Отсутствие фармакокинетической разницы между двумя формами было показано в открытом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном с оценкой двух периодов у 24 взрослых здоровых добровольцев.

В течение периода титрования в срок от 2 до 8 недели достигнуто снижение ЧСС на 20% без брадикардии у 69.9% пациентов в группе ивабрадина, по сравнению с 12.2% в группе плацебо (Отношение шансов: Е=17.24; ДИ 95% [5.91; 50.30]).

Средние дозы ивабрадина, позволяющие достичь урежения сердечного ритма на 20%, составили 0.13±0.04 мг /кг 2 раза/сут, 0.10±0.04 мг/кг 2 раза/сут и 4.1±2.2 мг 2 раза/сут для возрастных субпопуляций 1-3 года, 3-18 лет с массой тела менее 40 кг, 3-18 лет и с массой тела ≥40 кг соответственно.

Через 12 месяцев наблюдения средняя фракция выброса левого желудочка возросла с 31.8% до 45.3% в группе ивабрадина по сравнению с динамикой с 35.4% до 42.3% в группе плацебо. Наблюдалось улучшение класса NYHA у 37.7% пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 25.0% пациентов в группе плацебо. Различия не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение одного года наблюдения был аналогичен описанному у взрослых пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Долгосрочные эффекты ивабрадина на рост, половое созревание и общее развитие, а также долгосрочная эффективность терапии ивабрадином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не были изучены.

Европейское Медицинское Агентство не требует обязательной подачи результатов исследований препарата Кораксан^® при лечении стенокардии во всех субпопуляциях педиатрических популяций.

Европейское Медицинское Агентство отложило обязательную подачу результатов исследований препарата Кораксан^® при лечении хронической сердечной недостаточностью у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.

При попадании в организм ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Молекула ивабрадина представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). Установлено, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-деметилированное производное ивабрадина.

Всасывание

После приема препарата внутрь ивабрадин быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

C_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток ивабрадина с пленочным покрытием составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через кишечник и печень.

Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 ч и увеличивает экспозицию в плазме крови на 20-30%. Для уменьшения интраиндивидуальной вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_d составляет около 100 л. C_ss^max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 20 нг/мл (CV=29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-деметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4.

Ивабрадин обладает низким аффинитетом к CYP3A4, при этом не оказывает клинически значимой индукции или ингибирования данного изофермента. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. И наоборот, мощные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 могут значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.

Выведение

T_1/2 ивабрадина составляет 2 ч (70-75% AUC), конечный T_1/2 составляет 11 ч. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Около 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0.5 до 24 мг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина С_max в плазме крови не имели существенных различий у пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции.

Влияние почечной недостаточности (при КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, что связано с низкой долей почечного клиренса (около 20%) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S18982.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC несвязанного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем при нормальной функции печени. Данных для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно. Клинические данные по применению ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетический профиль ивабрадина у педиатрических больных с хронической сердечной недостаточностью в возрасте от 6 месяцев до 18 лет аналогичен фармакокинетике, описанной у взрослых, когда схема титрования основывается на возрасте и массе тела.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

Анализ взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой показал, что уменьшение ЧСС находится почти в линейной зависимости от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при применении в дозах вплоть до 15-20 мг 2 раза/сут. При применении препарата в более высоких дозах ЧСС уже не уменьшается пропорционально концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к достижению эффекта плато. Высокая экспозиция ивабрадина, которая может наступить при комбинированном приеме с мощными ингибиторами CYP3A4, может привести к резкому снижению ЧСС, однако этот риск уменьшается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4. Взаимосвязь параметров фармакокинетики и фармакодинамики ивабрадина у педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью похожа на взаимосвязь параметров фармакокинетики и фармакодинамики, описанных у взрослых.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с коронарной болезнью сердца с нормальным синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд./мин:

— при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов;

— в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов, состояние которых не полностью контролируется приемом оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Лечение хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса по NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд./мин:

— в комбинации со стандартной терапией, включая терапию бета-адреноблокаторами;

— при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Препарат принимают внутрь 2 раза/сут - по 1 таб. утром и вечером во время еды.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Решение о начале лечения или титровании дозы рекомендуется принимать при наличии серии измерений ЧСС: при ЭКГ или 24-часовом амбулаторном мониторинге.

У пациентов младше 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза/сут. Если после 3-4 недель лечения симптомы заболевания сохраняются, а дозы 2.5 мг или 5 мг 2 раза/сут хорошо переносятся, и ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин, то доза может быть увеличена.

Поддерживающая доза не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

При отсутствии уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения, терапию ивабрадином следует прекратить.

Также необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если наблюдается только незначительное уменьшение симптомов и нет клинически значимого уменьшения ЧСС в течение 3 месяцев.

Если во время лечения ЧСС не превышает 50 уд./мин в состоянии покоя, или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия, то дозу следует уменьшить путем титрования, при необходимости, вплоть до минимальной - 2.5 мг 2 раза/сут (1/2 таблетки 5 мг 2 раза/сут). После снижения дозы следует контролировать ЧСС. Следует прекратить лечение, если ЧСС остается ниже 50 уд./мин или симптомы брадикардии не проходят.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Препарат следует назначать только пациентам со стабильной сердечной недостаточностью. Лечащий врач должен иметь опыт ведения больных с хронической сердечной недостаточностью.

Обычная начальная рекомендуемая доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза/сут. После 2 недель лечения доза может быть увеличена до 7.5 мг 2 раза/сут, если ЧСС в покое постоянно более 60 уд./мин или снижена до 2.5 мг 2 раза/сут (1/2 таблетки 5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в покое постоянно ниже 50 уд./мин или при наличии симптомов, связанных с брадикардией, такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия. Если ЧСС более 50 уд./мин, но менее 60 уд./мин, то необходимо оставить дозу 5 мг 2 раза/сут.

Если в течение лечения ЧСС менее 50 уд./мин в покое или у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, то доза может быть уменьшена путем титрования у пациентов, получающих 7.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут. Если ЧСС в покое постоянно выше 60 уд./мин, то доза может быть увеличена путем титрования у пациентов, получающих 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут.

Лечение следует прекратить, если ЧСС остается ниже 50 уд./мин или сохраняются признаки брадикардии.

Особые популяции пациентов

Пациентам в возрасте 75 лет и старше препарат следует назначать в более низкой дозе - 2.5 мг 2 раза/сут (по 1/2 таблетки 5 мг 2 раза/сут), при необходимости дозу можно увеличивать путем титрования.

У пациентов с почечной недостаточностью и КК>15 мл/мин коррекция дозы не требуется. Данные о пациентах с КК<15 мл/мин отсутствуют, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы требуется осторожность.

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. При назначении ивабрадина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, т.к. исследований с участием этой популяции не проводилось и его прием может вызвать резкое увеличение системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата Кораксан^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Рекомендации по режиму дозирования отсутствуют.

Изучение ивабрадина проводилось в клинических исследованиях с участием около 45 000 человек. Наиболее частые побочные эффекты ивабрадина - световые ощущения (фосфены) и брадикардия - зависят от дозы препарата и связаны с его фармакологическими эффектами.

В ходе клинических исследований были выявлены следующие нежелательные побочные реакции, определение частоты которых проводится следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно провести оценку на основании имеющихся данных).

*Частота, подсчитанная на основании клинических исследований для побочных реакций, выявленных в спонтанных сообщениях

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны органа зрения: световые ощущения (фосфены) отмечались у 14.5% пациентов и описывались как кратковременное ощущение повышенной освещенности в ограниченной части поля зрения. Обычно они возникают при резкой смене освещенности. Фосфены также могут быть описаны как ореол, декомпозиция изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), цветные световые вспышки или множественность изображения (ретинальная персистенция). Фосфены обычно отмечаются в течение первых 2 месяцев лечения, после чего они могут возникать вновь. Обычно фосфены описывались как явления легкой или умеренной степени, прекращались во время лечения или по его окончании, из них в большинстве случаев (77.5%) они прекращались во время лечения. Фосфены приводили к изменению повседневной жизни или прекращению лечения менее, чем у 1% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 3.3% - брадикардия наблюдалась в первые 2-3 месяца после начала лечения, 0.5% - тяжелая брадикардия с ЧСС 40 уд./мин и менее.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, в сравнении с 3.8% в группе плацебо. В анализе группы двойных слепых контролируемых исследований фазы II/III продолжительностью не менее 3 месяцев, включавших более 40 000 человек, заболеваемость фибрилляцией предсердий была 4.86% у пациентов, леченных ивабрадином, по сравнению с 4.08% в контрольных группах, что соответствует степени риска 1.26, 95% ДИ [1.15- 1.39].

Сбор сообщений о подозрении на нежелательные реакции

Сбор сообщений о подозрении на нежелательные реакции после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозрениях на нежелательные реакции через национальную систему сбора информации.

— повышенная чувствительность к ивабрадину или к одному из вспомогательных веществ препарата;

— ЧСС в покое ниже 70 уд./мин до начала лечения;

— кардиогенный шок;

— острый инфаркт миокарда;

— тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.);

— тяжелая печеночная недостаточность;

— СССУ;

— синоатриальная блокада;

— нестабильная или острая сердечная недостаточность;

— наличие электрокардиостимулятора (сердечные сокращения вызываются только электрокардиостимулятором);

— нестабильная стенокардия;

— AV-блокада III степени;

— комбинированная терапия с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;

— комбинированная терапия с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 и обладают свойствами снижения ЧСС;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— женщины детородного возраста, не использующие надежные методы контрацепции.

Недостаточная польза клинического исхода у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не имеет положительного влияния на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или кардиоваскулярная смертность).

Контроль ЧСС

Принимая во внимание значительные колебания ЧСС в течение времени, периодический контроль ЧСС, ЭКГ или 24-часовой мониторинг должны быть проведены перед началом лечения и перед титрованием дозы. Это также относится к пациентам с низкой ЧСС, особенно, когда ЧСС ниже 50 уд./мин или после снижения дозы.

Нарушения сердечного ритма

Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий, высока вероятность того, что его эффективность уменьшается при тахиаритмии (например, наджелудочковой или желудочковой пароксизмальной тахикардии). Поэтому назначение ивабрадина не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами нарушений сердечного ритма, которые приводят к снижению функции синусового узла.

У пациентов, леченных ивабрадином, риск развития фибрилляции предсердий повышен. Фибрилляция предсердий часто наблюдалась у пациентов, которые одновременно получали амиодарон или сильные антиаритмические препараты класса I. Рекомендуется проводить регулярный клинический мониторинг пациентов, получающих лечение ивабрадином, для выявления фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной). При наличии клинических показаний мониторинг должен включать мониторинг ЭКГ (например, в случае усиленной стенокардии, учащенного сердцебиения, нерегулярного пульса).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу, если это произойдет.

Если фибрилляция предсердий разовьется в течение лечения, то необходимо произвести оценку соотношения польза-риск дальнейшего лечения ивабрадином.

Пациентам с хронической сердечной недостаточностью с нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и с желудочковой десинхронизацией требуется тщательный мониторинг.

Применение у пациентов с AV-блокадой II степени

Назначение ивабрадина пациентам с AV-блокадой II степени не рекомендуется.

Применение у пациентов с низкой ЧСС

Не следует назначать терапию ивабрадином пациентам, у которых перед началом лечения ЧСС в состоянии покоя составляет менее 70 уд./мин.

Если во время лечения ЧСС в состоянии покоя постепенно снижается до уровня менее 50 уд./мин и сохраняется на этом уровне или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия, то дозу следует уменьшить путем титрования или прекратить лечение, если сохраняются симптомы брадикардии или ЧСС менее 50 уд./мин.

Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Одновременный прием ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, уменьшающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказан. При комбинированном приеме ивабрадина с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин, проблем, связанных с безопасностью приема, отмечено не было. Дополнительной эффективности ивабрадина при комбинированном приеме с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов установлено не было.

Хроническая сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность должна быть стабильной для принятия решения о назначении ивабрадина. Ивабрадин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью IV класса по классификации NYHA из-за ограниченного количества данных в этой популяции.

Инсульт

Не рекомендуется прием ивабрадина сразу после инсульта, т.к. данные о подобных ситуациях отсутствуют.

Зрение

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки. Нет свидетельств того, что ивабрадин оказывает токсическое воздействие на сетчатку. В случае обнаружения неожиданных нарушений зрительной функции следует рассмотреть вопрос об отмене лечения. При назначении ивабрадина пациентам с пигментным ретинитом (retinitis pigmentosa) следует соблюдать осторожность.

Пациенты с артериальной гипотензией

Данных о пациентах с легкой или умеренной артериальной гипотензией мало, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД<90/50 мм рт.ст.).

Фибрилляция предсердий/нарушения сердечного ритма

При фармакологической кардиоверсии у пациентов, проходящих терапию ивабрадином, не было выявлено риска наступления чрезмерной брадикардии при восстановлении синусового ритма. Однако, по причине отсутствия достаточного количества данных, следует рассмотреть в течение 24 ч после приема последней дозы ивабрадина возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Следует избегать назначения ивабрадина пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT. Если такая комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.

Снижение ЧСС, вызванное ивабрадином, может увеличить интервал QT, что повышает риск развития тяжелой аритмии, в частности, желудочковой аритмии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется коррекция антигипертензивной терапии

В исследовании SHIFT эпизоды повышения АД чаще наблюдались в группе пациентов, получавших ивабрадин (7.1%), по сравнению с группой плацебо (6.1%). Наиболее часто эти эпизоды были кратковременными и отмечались после изменения антигипертензивной терапии, эти эпизоды были транзиторными и никак не влияли на эффект лечения ивабрадином. В случае изменения лечения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получавших ивабрадином, необходим контроль АД в соответствующем интервале.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу, поэтому препарат не следует назначать пациентам с редкими заболеваниями, связанными с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы lapp или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В специальном исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что применение препарата Кораксан^® не влияет на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами. Однако при постмаркетинговом применении сообщалось о появлении временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов. Пациенту следует учитывать возможность наступления таких световых ощущений при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно при вождении в ночное время.

Доклинические данные о безопасности

Согласно доклиническим данным, полученным в исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, потенциала генотоксичности и канцерогенности, специфический риск для человека отсутствует.

Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не выявили влияния ивабрадина на фертильность самцов и самок крыс. Когда во время вынашивания в период органогенеза животные получали препарат в дозах, близких к терапевтическим, это приводило к более частому развитию дефектов сердца у плода крыс и небольшому количеству случаев развития плодов с эктродактилией у кроликов.

При пероральном введении собакам ивабрадина (в дозах 2, 7 или 24 мг/кг/сут) в течение одного года, наблюдались обратимые изменения функции сетчатки, которые, однако, не сопровождались нарушениями зрительных структур. Эти данные совпадают с фармакологическим эффектом ивабрадина, что связано с его взаимодействием с гиперполяризированными токами Ih в сетчатке глаза, которые по своим характеристиками во многом сходны с If каналами водителя сердечного ритма.

Другие долгосрочные исследования повторного применения и исследования канцерогенности не выявили никаких клинически релевантных изменений.

Оценка риска для окружающей среды

Оценка риска ивабрадина для окружающей среды проводилась в соответствии с Европейскими руководящими указаниями. Результаты этих оценок говорят об отсутствии риска ивабрадина для окружающей среды и о том, что ивабрадин не представляет собой угрозы для окружающей среды.

Симптомы: тяжелая и длительная брадикардия.

Лечение: при тяжелых формах брадикардии следует проводить симптоматическую терапию в стационаре. При развитии на фоне брадикардии нарушений показателей гемодинамики следует проводить симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.

Фармакодинамическое взаимодействие

Не рекомендуется комбинированный прием

С препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как:

- сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);

- препараты, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в).

При приеме ивабрадина следует избегать одновременного применения сердечно-сосудистых препаратов и препаратов, не предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющих интервал QT, т.к. удлинение интервала QT может привести к осложнениям при чрезмерном уменьшении ЧСС. Если такая комбинация необходима, то следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.

При комбинированном приеме необходима осторожность

Тиазидные и "петлевые" диуретики усиливают выведение калия: при гипокалиемии повышается риск развития аритмии. Ивабрадин способен вызвать брадикардию, в результате сочетание гипокалиемии и брадикардии может спровоцировать развитие тяжелых аритмий, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT как с врожденным, так и с индуцированным.

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм ивабрадина происходит только с участием изофермента CYP3A4, ивабрадин является очень слабым ингибитором этого изофермента. Было показано, что ивабрадин не влияет ни на метаболизм, ни на концентрацию в плазме субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Допускается, что ингибиторы и индукторы CYP3A4 взаимодействуют с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетику в значительной, с клинической точки зрения, мере. В ходе исследований взаимодействия различных лекарственных препаратов было установлено, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ивабрадина в плазме, а индукторы - приводят к ее снижению. При повышении концентрации ивабрадина в плазме возможно увеличение риска чрезмерной брадикардии.

Комбинации противопоказаны

Противопоказан комбинированный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты производные азола (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Такие мощные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг 1 раз/сут ежедневно) и джозамицин (1 г 2 раза/сут) приводили к увеличению средней экспозиции ивабрадина в плазме в 7-8 раз.

С умеренными ингибиторами CYP3A4: специальные исследования взаимодействия, проводившиеся с участием здоровых добровольцев и пациентов, показали, что одновременное применение ивабрадина с препаратами, уменьшающими ЧСС, дилтиаземом или верапамилом, приводило к увеличению экспозиции ивабрадина (увеличение AUC в 2-3 раза), а также к дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Прием ивабрадина одновременно с этими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Комбинированный прием не рекомендуется

При одновременном приеме с грейпфрутовым соком экспозиция ивабрадина увеличивалась в 2 раза. Поэтому следует избегать приема ивабрадина с грейпфрутовым соком.

При комбинированном приеме необходима осторожность

Комбинированный прием ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с флуконазолом) возможен при начальной дозе 2.5 мг 2 раза/сут и при условии, что ЧСС в состоянии покоя составляет более 60 уд./мин, с проведением мониторинга ЧСС.

Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) могут привести к снижению экспозиции и уменьшению активности ивабрадина. Одновременный прием медицинских препаратов, являющихся индукторами CYP3A4, может привести к необходимости коррекции дозы ивабрадина. Было показано, что прием ивабрадина 10 мг 2 раза/сут в комбинации со зверобоем продырявленным приводит к уменьшению AUC ивабрадина в 2 раза. Необходимо уменьшить применение зверобоя продырявленного во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации

По результатам специальных исследований фармакологического взаимодействия следующие лекарственные препараты не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонового насоса (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, было выявлено, что ивабрадин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина.

В опорных клинических исследованиях III фазы ниже перечисленные лекарственные препараты комбинировали с ивабрадином в обычном порядке, совместное применение считали безопасным: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонового насоса, пероральные гипогликемические препараты, аспирин и другие антитромбоцитарные препараты.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых.