Левипил XR, таблетки пролонг., п/о 500мг упаковка №30

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Эксперименты in vivo и in vitro показали, что леветирацетам не изменяет основных характеристик клеток и нормальную передачу нервных импульсов. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизаций нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты.

Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Всасывание

Леветирацетам является хорошо растворимым веществом с высокой проникающей способностью. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть прогнозируема, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%. C_max препарата в плазме крови достигается через 1.3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) - 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 сут при двукратном приеме препарата.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. V_d составляет примерно 0.5-0.7 л/кг. Данные о распределении препарата по тканям отсутствуют.

Метаболизм

Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057). Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

Выведение

Т_1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от дозы, пути введения и длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита составляет 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории пациентов.

Клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3.1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

— в качестве дополнительной терапии парциальных эпилептических приступов у пациентов старше 16 лет.

Препарат принимают 1 раз/сут.

Рекомендованная начальная доза - 1000 мг/сут. Суточная доза может быть увеличена на 1000 мг каждые 2 недели до максимальной рекомендуемой суточной дозы 3000 мг/сут.

Дозу Левипила XR подбирают индивидуально в соответствии с почечной функцией пациента. Рекомендуемая коррекция дозы у взрослых пациентов с почечной недостаточностью показана в таблице 1. Чтобы рассчитать дозу, рекомендуемую для пациентов с почечной недостаточностью, необходимо рассчитать КК, используя формулу:

Для женщин: полученный показатель умножить на 0.85.

Затем КК корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

Таблица 1. Коррекция дозы Левипила XR у взрослых пациентов с почечной недостаточностью

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама. Самыми частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Для обозначения частоты побочных эффектов используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Психические нарушения: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто - попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации, атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: нечасто - изменение функциональных проб печени; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, экзема, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства: часто - астения/усталость.

Травмы, осложнения процедур: нечасто - случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимавшие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности показатели агрессивного поведения, не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

— повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также любым компонентам препарата.

У некоторых пациентов леветирацетам вызывает сонливость, головокружение и поведенческие аномалии. В двойном слепом контролируемом исследовании у 7.8% пациентов, получавших Левипил XR, наблюдалась сонливость по сравнению с 2.5% пациентов, получавших плацебо; головокружение отмечалось у 5.2% пациентов по сравнению с 2.5% в группе плацебо; 6.5% пациентов, получавших Левипил XR, испытывали непсихотические поведенческие расстройства (раздражительность, агрессия) по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо (раздражительность - у 6.5% пациентов, агрессия - у 1.3% пациентов). Ни один пациент не прекратил лечение или ни у одного пациента не была снижена доза в связи с развитием этих побочных реакций.

Число пациентов, подвергшихся воздействию препарата Левипил XR, значительно меньше, чем пациентов, подвергшихся воздействию таблеток леветирацетама с немедленным высвобождением. Таким образом, некоторые побочные реакции, наблюдаемые при применении таблеток с немедленным высвобождением, могут возникать и у пациентов, получающих пролонгированную форму лекарственного средства.

Отмена препарата

Если требуется прекратить прием препарата, отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели (у взрослых и подростков весом больше 50 кг). Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациента на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Пациенты с заболеваниями почек и печени

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Суицидальное поведение и мышление

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Гематологические изменения

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов, отмечались незначительные, но статистически значимые уменьшение количества лейкоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина на фоне приема леветирацетама с немедленным высвобождением. Ни у одного пациента не было прекращено лечение леветирацетамом по причине нейтропении. Из пациентов, у которых отмечалось снижение количества нейтрофилов, у всех, кроме одного пациента, количество нейтрофилов вернулось к исходному уровню в процессе лечения.

Риск развития анорексии увеличивается при одновременном применении с топираматом.

Использование в педиатрии

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными. Левипил XR не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 16 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку Левипил XR может вызывать сонливость и усталость, следует наблюдать за появлением этих симптомов у пациентов и рекомендовать им не водить автомобиль и не работать с движущимися механизмами до тех пор, пока они не приобретут достаточный опыт применения препарата, чтобы определить, не влияет ли это противоэпилептическое средство на их способность управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Симптомы

Признаки и симптомы передозировки препарата Левипил XR, как ожидается, будут аналогичны таковым при передозировке леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением.

В проведенных контролируемых клинических испытаниях самая высокая доза таблеток леветирацетама с немедленным высвобождением, принятая внутрь, составляла 6000 мг/сут. В случаях передозировки леветирацетама в клинических испытаниях помимо сонливости не было выявлено каких-либо других побочных реакций. Случаи сонливости, ажитации, агрессии, депрессии, угнетения дыхания и комы наблюдались при передозировке леветирацетама таблеток с немедленным высвобождением в постмаркетинговом периоде.

Лечение

Антидот отсутствует. Если показано, выведение невсосавшегося препарата осуществляют путем индукции рвоты или промывания желудка, при этом следует соблюдать обычные меры предосторожности для предотвращения попадания рвотных масс в дыхательные пути. Показана общая поддерживающая терапия, мониторинг функций жизненно важных органов и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Леветирацетам выводится при гемодиализе (приблизительно 50% - через 4 ч). Гемодиализ должен рассматриваться как метод лечения при передозировке леветирацетама. Хотя гемодиализ не был проведен в нескольких известных случаях передозировки, он может быть показан пациентам в тяжелом клиническом состоянии или пациентам с выраженным нарушением функции почек.

Леветирацетам не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) в плазме крови. В свою очередь, эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама в плазме крови.

Отсутствуют данные о клинически значимом лекарственном взаимодействии у детей, получавших леветирацетам в дозе 60 мг/кг/сут. Ретроспективный анализ фармакокинетического взаимодействия у детей в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих эпилепсией, подтвердил, что дополнительный прием внутрь леветирацетама не влияет на C_ss в плазме крови одновременно принятых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Тем не менее, данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих энзиминдуцированные противоэпилептические препараты. Коррекция дозы в этих случаях не требуется.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид (500 мг 4 раза/сут) снижает почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Предполагается, что лекарственные препараты, которые выводятся из организма благодаря активной почечной секреции, также способны снижать клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид и другие лекарственные препараты с аналогичным механизмом выведения (НПВП, сульфаниламиды, метотрексат и т.д.) остается невыясненным.

Нет данных по влиянию антацидов на всасывание леветирацетама.

Получены единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении с осмотическим слабительным макрогол. Макрогол не следует принимать в течение 1 ч до и в течение 1 ч после приема леветирацетама.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с этанолом отсутствуют.