Летирам, таблетки п/о 250мг упаковка №30

Противоэпилептический препарат.

Активное вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим активным веществам.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен, но он, видимо, отличается от механизма действия современных противоэпилептических лекарственных средств. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам воздействует на внутринейронный уровень Ca2+ путем частичного ингибирования потока ионов через Ca2+ каналы N-типа Ca2+ и сокращения высвобождения Ca2+ из внутринейронных источников. Кроме того, он частично обращает сокращение потоков, регулируемых ГАМК и глицином, индуцируемое цинком и β-карболинами. Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания – белок синаптических везикул 2A, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2A, который коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2A, видимо, способствует проявлению противоэпилептического механизма действия этого лекарственного продукта.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам в экспериментах на животных с различными моделями парциальных и первично-генерализованных приступов препятствовал развитию судорог, не оказывая проконвульсивного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клинический опыт

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в день, принимаемых разделенными на 2 равные дозы, при продолжительности лечения до 18 недель. В анализе объединенных данных доля пациентов, достигших сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня при постоянной дозе (12/14 недель), составляла 27,7%, 31,6% и 41,3% для групп, принимавших 1000, 2000 и 3000 мг леветирацетама соответственно, и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

У детей (в возрасте от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, при продолжительности лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг/день (разделенной на два приема).

44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения частоты парциальных приступов на 50% или более в неделю от исходного уровня. При непрерывном долгосрочном лечении 11,4% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев, а 7,2% не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Для детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. В этом исследовании пациентам была назначена ежедневная доза раствора для приема внутрь 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг, исходя из графика титрования соответственно их возрасту. В данном исследовании использовались дозы 20 мг/кг/день с титрованием до 40 мг/кг/день для младенцев от одного до шести месяцев и 25 мг/кг/день с титрованием до 50 мг/кг/день для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая дневная доза принималась разделенной на два приема.

Основным критерием эффективности было число ответивших на лечение (процентная доля пациентов, достигших сокращения средней частоты парциальных приступов в день ≥50% от исходного уровня), которое оценивалось методом слепого централизованного сбора данных использованием 48-часового видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших, по крайней мере, 24 часа записи видео-ЭЭГ за исходный и оцениваемый периоды. 43,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, принимавших плацебо, считались ответившими на лечение. Эти результаты были последовательны в пределах возрастной группы. При продолжительном долгосрочном лечении 8,6% пациентов не имели приступов, по крайней мере, 6 месяцев и 7,8% не имели приступов, по крайней мере, 1 год.

Монотерапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте от 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом, с параллельными группами исследовании доказательства не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином с контролируемым высвобождением (controlled release, CR) с участием 576 пациентов в возрасте от 16 лет, при впервые или недавно диагностированной эпилепсии. Пациенты должны были быть представлены только с неспровоцированными парциальными приступами или с генерализованными тонико-клоническими приступами. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина CR 400 – 1200 мг/день или леветирацетам 1000 - 3000 мг/день, продолжительность лечения достигала 121 недель, в зависимости от реакции.

Отсутствия приступов в течение шести месяцев достигли 73,0% пациентов, принимавших леветирацетам, и 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин CR; оцененная абсолютная разность между препаратами составила 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Больше половины испытуемых не имели приступов в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% испытуемых, принимавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующее противоэпилептическое лечение могло быть отменено у ограниченного числа пациентов, реагировавших на дополнительное лечение леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 16 недель, среди пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами в различных синдромах. Большинство пациентов были представлены с юношеской миоклонической эпилепсией.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут, разделенные на 2 приема. 58.3% пациентов, принимавших леветирацетам, и 23.3% пациентов, принимавших плацебо, достигли сокращения числа дней с миоклоническими приступами, по крайней мере, на 50% в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 28.6% пациентов не имели миоклонических приступов в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21% не имели миоклонических приступов, по крайней мере, 1 год.

Дополнительная терапия при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 24 недели, в котором участвовали взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами в различных синдромах (юношеская миоклоническая эпилепсия, юношеская абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большими эпилептическими приступами при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, с разделением на 2 равные дозы.

72,2% пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, достигли снижения частоты ПГТК приступов на 50% или более в неделю. При непрерывном долгосрочном лечении 47,4% пациентов не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, в течение 6 месяцев, и 31,5% не имели тонико-клонических приступов, по крайней мере, 1 год.

Леветирацетам – соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной изменчивостью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию, уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из дозы леветирацетама при применении внутрь, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме. Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы таблетки для приема внутрь, а также через 4 часа после приема для лекарственной формы раствор для приема внутрь).

Взрослые и подростки

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь близка к 100%. C_max в плазме достигается через 1.3 ч после приема и обычно составляет 31 мкг/мл и 43 мкг/мл после приема однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного применения в дозе 1000 мг 2 раза/сут соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приеме пищи.

Распределение
Нет данных о распределении в тканях у человека.
Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит существенно не связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно от 0,5 до 0,7 л/кг - значение, близкое к общему объему воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) – ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, не поддерживается изоформами цитохрома печени P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй - путем размыкания пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его первичный метаболит не ингибирует активность изоформ основного цитохрома человеческой печени P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 AND UGT1A6) и эпоксид гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал небольшое воздействие на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. In vitro и in vivo данные о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Т_1/2 из плазмы крови у взрослых составил 7±1 ч и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс равен 0.96 мл/мин/кг. Основной путь выведения – с мочой, составляет в среднем 95% дозы (примерно 93% дозы было выведено в течение 48 ч). Выведение с калом составило всего лишь 0.3% дозы. Суммарное выделение с мочой леветирацетама и его первичного метаболита составило 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 ч.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 равен 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно. Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации.

Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличен примерно на 40% (от 10 до 11 ч). Это связано со снижением функции почек у этой группы пациентов (см. раздел режим Дозирования).

Дети в возрасте от 4 до 12 лет

После приема внутрь однократной дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией в возрасте от 6 до 12 лет Т_1/2 леветирацетама составил 6 ч. Явный клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых больных эпилепсией.

После многократного приема оральной дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Максимальная концентрация в плазме наблюдалась через 0,5 – 1,0 часа после приема. Наблюдалось линейное и пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация-время». Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Явный клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет

После однократного приема дозы (20 мг/кг) в виде раствора для приема внутрь 100 мг/мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и C_max в плазме наблюдалась примерно через 1 час после приема. Данные фармакокинетики указывают на то, что Т_1/2 был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), и явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном анализе фармакокинетики, выполненном для пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела существенно коррелировала с явным клиренсом (клиренс увеличивался при увеличении массы тела) и с явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был особенно выражен для младенцев, ослабевал с увеличением возраста и становился пренебрежимо малым в возрасте примерно 4 лет.

В обоих популяционных анализах фармакокинетики наблюдалось увеличение кажущегося клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда он применялся совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами.

Нарушение функции почек

Явный клиренс из организма как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита коррелировал с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать ежедневную поддерживающую дозу леветирацетама, основываясь на значении клиренса креатинина, у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (см. раздел Режим дозирования).

У взрослых испытуемых с конечной стадией почечной недостаточности и анурией период Т_1/2 составил примерно 25 и 3,1 часа в период между сеансами диализа и в период диализа соответственно.

Доля выведения леветирацетама составляла 51% во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Нарушение функции печени

У испытуемых с нарушением функции печени слабой и умеренной степени не наблюдалось соответственного изменения клиренса леветирацетама. У большинства испытуемых с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел Режим дозирования).

Препарат Летирам® таблетки показан в качестве монотерапии при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте старше 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии.

Препарат Летирам® таблетки показан в качестве дополнительного лечения в следующих случаях:

• при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее, у больных эпилепсией взрослых и детей в возрасте старше 6 лет;

• при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков в возрасте с 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией;

• при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Монотерапия

Взрослые и подростки старше 16 лет

Рекомендуемая начальная доза, равная 250 мг два раза в день, через две недели должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы, равной 500 мг два раза в день. В дальнейшем доза может быть увеличена на 250 мг два раза в день каждые две недели, в зависимости от клинической реакции. Максимальная доза составляет 1500 мг два раза в день.

Дополнительная терапия

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела 50 кг или более

Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем увеличения или уменьшения на 500 мг два раза в день каждые две – четыре недели.

Отмена препарата

Согласно настоящей клинической практике, если необходимо прекратить прием леветирацетама, рекомендуется отменять его постепенно (например, для взрослых: уменьшение на 500 мг два раза в день каждые две – четыре недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг - снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг два раза в день каждые две недели).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Рекомендуется коррекция дозы у пожилых пациентов с нарушением функции почек (см. ниже пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с нарушением функции почек

Ежедневная доза должна подбираться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для взрослых пациентов следует сверяться с приведенной ниже таблицей и соответственно корректировать дозу. Чтобы пользоваться этой таблицей дозирования, необходимо оценить клиренс креатинина (КК) пациента в мл/мин. КК в мл/мин для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле:

КК (мл/мин) = [140 - возраст (лет)] × масса тела (кг)/72 × креатинин сыворотки (мг/дл), (для женщин × 0.85).

Затем делается поправка КК с учетом площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

КК (мл/мин/1.73 м²) = [КК (мл/мин)/ППТ пациента (м²)] × 1.73

Таблица 1. Коррекция дозы для взрослых пациентов с нарушением функции почек

⁽¹⁾ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется нагрузочная доза - 750 мг.

⁽²⁾ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 до 500 мг.

Дети и подростки

Для детей с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, т.к. клиренс леветирацетама зависит от функции почек. Эта рекомендация основана на исследовании взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Значение КК в мл/мин/1.73 м² для младших подростков, детей и младенцев можно оценить, исходя из полученного значения креатинина сыворотки (мг/дл), по следующей формуле (формула Шварца /Schwartz/):

КК (мл/мин/1.73 м²) = рост (см) × ks/креатинин сыворотки (мг/дл),

ks = 0.45 для доношенных младенцев в возрасте до 1 года; ks = 0.55 для детей в возрасте менее 13 лет; ks = 0.7 для подростков мужского пола.

Таблица 2. Коррекция дозы для детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек (детям в возрасте до 6 лет рекомендуется раствор 100 мг/мл для приема внутрь)

⁽¹⁾ При дозе менее 250 мг; в случаях, когда доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, а также детям, не способным проглотить таблетку, следует назначать раствор 100 мг/мл для приема внутрь.

⁽²⁾ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 3.5 до 7 мг/кг.

⁽³⁾ После диализа рекомендуется дополнительная доза от 5 до 10 мг/кг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции печени слабой - умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс креатинина может не отображать почечную недостаточность. Поэтому рекомендуется сокращение ежедневной поддерживающей дозы на 50% от рекомендуемой, когда клиренс креатинина <60 мл/мин/1.73 м².

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Врач должен назначить наиболее приемлемую лекарственную форму и концентрацию в соответствии с массой тела и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуются использование твердых лекарственных форм для детей младше 6 лет. Кроме того, таблетками 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг и у детей, неспособных глотать таблетки. В этих случаях рекомендуется применение раствора для приема внутрь.

Монотерапия

Эффективность и безопасность леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков младше 16 лет не установлена. Такие данные отсутствуют.

Дополнительная терапия для детей в возрасте 6-11 лет и подростков в возрасте 12-17 лет с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте от 6 лет и старше следует назначать раствор для приема внутрь, если доза составляет менее 250 мг, а также, если доза не кратна 250 мг, т.е. не достижима с помощью приема нескольких таблеток 250 мг, или если пациент не может проглотить таблетку.

Следует использовать наименьшую дозу препарата. Начальная доза для детей и подростков с массой тела 25 кг составляет 250 мг два раза в день. Максимальная доза составляет 750 мг два раза в день.

Для детей с массой тела 50 кг или более дозировка должна быть такая же, как для взрослых.

Способ применения

Таблетки для приема внутрь. Таблетки можно принимать с пищей или натощак, запивая достаточным количеством жидкости.

Дневную дозу следует принимать в два приема, в двух одинаковых дозах.

Резюме профиля безопасности

Представленный ниже профиль побочных явлений основан на анализе совокупности плацебо-контролируемых клинических исследований для всех изучавшихся показаний к применению (всего: 3416 пациентов, получавших лечение леветирацетамом). Эти данные дополнены данными, полученными при использовании леветирацетама в соответствующих открытых исследованиях последующего наблюдения и при послерегистрационном применении препарата. Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Перечень побочных реакций в табличной форме

Побочное действие, о котором сообщалось в клинических исследованиях (взрослые, подростки, дети, начиная со 2-го месяца жизни) и при пострегистрационном применении, перечислены в таблице ниже по системам органов и по частоте. Их частоту определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Описание избранных неблагоприятных реакций

Риск анорексии выше при совместном назначении топирамата и леветирацетама. В нескольких случаях развития алопеции наблюдали восстановление роста волос после отмены леветирацетама.

Пациенты детского возраста:

Всего 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Шестьдесят (60) этих пациентов принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. Всего 645 пациентов в возрасте 4–16 лет получали лечение леветирацетамом в плацебо-контролируемых исследованиях и в открытых исследованиях последующего наблюдения. Из них 233 пациента принимали леветирацетам в плацебо-контролируемых исследованиях. В обеих детских возрастных группах эти данные были дополнены опытом послерегистрационного применения леветирацетама.

Профиль неблагоприятных реакций на леветирацетам в целом является сходным для различных возрастных групп и для различных зарегистрированных показаний к применению при эпилепсии. Результаты в отношении безопасности у пациентов детского возраста в плацебо-контролируемых клинических исследованиях соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением психических и поведенческих неблагоприятных реакций, которые более часто отмечались у детей по сравнению со взрослыми. У детей и подростков в возрасте 4–16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), колебания настроения (часто, 2,1%), лабильность аффекта (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), нарушения поведения (часто, 5,6%) и вялость (часто, 3,9%) отмечались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет такие побочные эффекты как раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) наблюдались чаще по сравнению с другими возрастными группами или с общим профилем безопасности.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей (нулевая гипотеза: равенство сравниваемых препаратов) оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и психоневрологические функции у детей 4–16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался (в худшую сторону) от плацебо в отношении изменения по показателям внимания и памяти (по шкале R Лейтера) и по составной оценке скрининга памяти в популяции по протоколу. Результаты, связанные с поведением и эмоциональной сферой, на основании стандартизированного и систематического измерения с использованием валидированного инструмента (Лист наблюдения за поведением ребенка Ахенбаха) указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам.

Однако участники, принимавшие леветирацетам в длительном открытом исследовании последующего наблюдения, не отмечали ухудшения в среднем уровне поведенческого и эмоционального функционирования. В частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных уровней.

Сообщение о возможных побочных реакциях

В случае возникновения побочных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, следует прекратить применение лекарственного средства.

В пострегистрационном периоде важна любая информация о возможных побочных реакциях, поскольку эти сообщения помогают постоянно отслеживать безопасность препарата. Сотрудники сферы здравоохранения обязаны сообщать о любых подозрениях на побочные реакции в органы местного фармаконадзора.

Меры предосторожности при медицинском применении

Отмена препарата

Согласно настоящей клинической практике, если необходимо прекратить прием леветирацетама, рекомендуется отменять его постепенно (например, для взрослых: уменьшение на 500 мг два раза в день каждые две – четыре недели; детей и подростков с массой тела менее 50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг два раза в день каждые две недели).

Нарушение функции почек

При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек (см. раздел Режим дозирования).

Суицид

Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Форма таблеток не подходит к применению для детей младше 6 лет.

Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены.

Безопасность и эффективность леветирацетама для младенцев в возрасте младше 1 года не были достаточно хорошо изучены. В клинических испытаниях участвовали только 35 младенцев в возрасте младше 1 года, из которых только 13 были младше 6 месяцев.

Таблетки Летирам® 750 мг содержат краситель сансет желтый, который может вызвать аллергические реакции.

Данные доклинического исследования безопасности

Доклинические данные не выявили особого риска для человека на основании стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенности.

Неблагоприятные эффекты, не наблюдавшиеся в клинических испытаниях, но отмеченные у крыс и в меньшей степени у мышей при уровнях воздействия, сходных с уровнем воздействия у человека, и имеющие возможное отношение к клиническому применению, представляли собой изменения в печени, указывающие на адаптивную реакцию, такие как увеличение массы тела и гипертрофия центральной доли печени, жировая инфильтрация и повышенное содержание ферментов печени в плазме.

Было проведено два исследования внутриутробного развития (embryo-fetal development, EFD) на крысах дозировкой 400, 1200 и 3600 мг/кг/день. Для дозировки 3600 мг/кг/день только в одном из 2 исследований EFD было отмечено небольшое снижение массы плода, сопровождавшееся предельным увеличением изменений скелета/мелких аномалий. Не наблюдалось влияния на смертность эмбрионов и повышенной частоты пороков развития. Уровень NOAEL (No Observed Adverse Effect Level - доза, не вызывающая обнаруживаемых нежелательных эффектов) составил 3600 мг/кг/день для беременных самок крыс (x 12 MRHD /максимальная рекомендуемая доза для человека/ на основе мг/м2) и 1200 мг/кг/день для плода.

Четыре исследования внутриутробного развития было проведено на кроликах с применением доз 200, 600, 800, 1200 и 1800 мг/кг/день. Предельная доза 1800 мг/кг/день имела выраженную токсичность для матери и вызвала снижение массы плода, сопровождавшееся повышенной частотой сердечно-сосудистых/скелетных аномалий плода. NOAEL составил <200 мг/кг/сут для самок и 200 мг/кг/сут для плода (равно MRHD на основе мг/м²).

Исследование перинатального и постнатального развития у крыс было выполнено с использованием доз леветирацетама 70, 350 и 1800 мг/кг/день. NOAEL составил ≥1800 мг/кг/день для самок поколения F0 и для выживания, роста и развития потомства поколения F1 вплоть до отъема от матери (x 6 MRHD на основе мг/м2).

Исследования новорожденных и молодых (неполовозрелых) особей у крыс и собак не выявили неблагоприятных эффектов, наблюдаемых по какому-либо из стандартных критериев развития или созревания, для дозировок вплоть до 1800 мг/кг/день (x 6– 17 MRHD на основе мг/м2).

Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или управления машинным оборудованием. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Симптомы: при передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, тревожность, агрессивность, снижение уровня сознания, дыхательная недостаточность и кома.

Лечение: при острой передозировке можно очистить желудок, сделав промывание или вызвав рвоту. Специального антидота для леветирацетама нет. Меры, принимаемые при передозировке, должны быть симптоматическими и могут включать гемодиализ. Эффективность диализа равна 60% для леветирацетама и 74% для первичного метаболита.

Противоэпилептические лекарственные средства

Данные предпродажных клинических испытаний, проводившихся среди взрослых, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительное лечение леветирацетамом, принимаемым внутрь, не влияло на концентрацию в сыворотке в устойчивом состоянии принимаемых одновременно карбамазепина и вальпроата. Однако данные позволяют предположить повышение на 20% клиренса леветирацетама у детей, принимающих фермент-индуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробеницид

Выяснено, что пробенецид (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой. Можно ожидать, что другие лекарственные средства, выделяемые путем активной канальцевой секреции, также могут снижать почечный клиренс этого метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось. Влияние леветирацетама на другие активно выделяемые путем секреции лекарственные средства, например, НПВП, сульфонамидов и метотрексата, также не изучено.

Метотрексат

Поступали сообщения, что при совместном применении леветирацетама и метотрексата клиренс последнего понижается, что приводит к длительному повышению концентрации метотрексата в плазме крови с возможным достижением токсического уровня. У пациентов, принимающих одновременно леветирацетам и метотрексат, следует тщательно контролировать концентрацию леветирацетама и метотрексата в крови.

Оральные контрацептивные препараты

Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись. Совместный прием с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Слабительные

Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении осмотического слабительного макрогола с леветирацетамом для приема внутрь. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась.

Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.