Тебантин, капсулы 300мг упаковка №100

Противоэпилептический препарат. Точный механизм действия габапентина неизвестен.

По структуре габапентин подобен нейротрансмиттеру GABA (гамма-аминомасляная кислота), однако механизм действия препарата отличается от механизма действия других веществ, взаимодействующих с GABA-рецепторами, таких как вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы GABA-трансферазы, ингибиторы захвата GABA, агонисты GABA и GABA-предшественники.

В исследованиях in vitro с радиоактивным габапентином в мозговой ткани у крыс, включающей неокортекс и гиппокамп, был определен новый пептид-связывающий фрагмент, который, возможно, имеет отношение к противосудорожной и анальгезирующей активности габапентина и его структурных производных. Габапентин связывается с дополнительной субъединицей (альфа₂-дельта-протеин) вольтаж-зависимых кальциевых каналов.

Габапентин в терапевтической концентрации не связывается с рецепторами других распространенных препаратов или нейротрансмиттерными рецепторами мозга, включая GABA_A, GABA_B, бензодиазепиновые, глутамата, глицина или NMDA-рецепторы.

Габапентин не взаимодействовал in vitro с натриевыми каналами, отличаясь, тем самым, от фенитоина и карбамазепина. В некоторых тестовых системах in vitro габапентин частично уменьшал эффекты агониста глутамата NMDA. Это достигалось лишь при концентрации препарата более чем 100 мкмоль, что недостижимо в условиях in vivo.

Габапентин несколько уменьшает выделение моноаминовых нейротрансмиттеров in vitro. Введение габапентина крысам увеличивает обмен GABA в некоторых участках головного мозга; подобный эффект описан для вальпроата натрия, но для других отделов головного мозга. Значимость данных эффектов габапентина в отношении противосудорожного действия пока не установлена. У животных габапентин проникал через ГЭБ и предотвращал индуцированные максимально переносимым электрошоком судороги, а также судороги, вызываемые конвульсантами, включая ингибиторы синтеза GABA, и судороги, обусловленные генетическими факторами.

Клинические исследования по вспомогательной терапии парциальных судорог у детей от 3 до 12 лет показали численно большее, но статистически незначимое различие в частоте получения ответов у 50% исследуемых в пользу габапентина, по сравнению с плацебо. Дополнительный анализ частоты ответов на лечение по полученным результатам, в зависимости от возраста пациентов не показал значительного влияния возраста ни в качестве непрерывной переменной, ни в качестве бинарных переменных (возрастные группы детей 3-5 и 6-12 лет). Результаты данного анализа представлены в таблице 1.

Таблица 1

*Модифицированная популяция пациентов, принявших хотя бы одну дозу того или иного препарата, включает всех пациентов, рандомизированных в исследование, которые смогли в достаточной для оценки степени заполнить дневники приступов в течение 28 дней во время основной и двойной слепой фазы.

Всасывание

После приема внутрь время достижения С_max габапентина в плазме составляет 2-3 ч.

Существует тенденция к снижению биодоступности габапентина (часть препарата, которая всосалась) при увеличении дозы препарата. Абсолютная биодоступность габапентина при приеме капсул 300 мг составляет 60%. Прием пищи, в т.ч. жирной, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.

Повторное назначение не влияет на фармакокинетику габапентина. Хотя плазменная концентрация препарата в рамках клинических исследований варьировала от 2 мкг/мл до 20 мкг/мл, данная величина не определяла эффективность и безопасность препарата. Параметры фармакокинетики представлены в таблице.

AUC_0-8 - AUC в течение от 0 до 8 ч после приема препарата.

Ае% - процент препарата, выведенного почками в неизмененном виде в течение от 0 до 8 ч после приема

NA - недоступно.

Биодоступность габапентина (фракция всосавшегося препарата) снижается при увеличении дозы препарата, что говорит о нелинейности фармакокинетики препарата, а именно параметров биодоступности (F): Ae%, CL/F, V_d/F.

Распределение

Габапентин не связывается с белками плазмы. V_d - 57.7 л. C_ss габапентина в плазме предсказуема, исходя из данных однократного приема препарата. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет 20% от C_ss в плазме.

Препарат проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизм габапентина в организме человека до конца неизвестен. Габапентин не вызывает индукции ферментов печени, участвующих в окислительных процессах.

Выведение

Габапентин выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 5-7 ч и не зависит от дозы.

Выведение из плазмы после в/в введения имеет линейный характер. Фармакокинетика элиминации (параметры фармакокинетики, не включающие параметры биодоступности, такие как почечный клиренс и T_1/2) имеет линейную закономерность.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У взрослых пациентов и пациентов с нарушением функции почек плазменный клиренс габапентина снижен. Константа скорости элиминации, плазменный клиренс, почечный клиренс прямо пропорциональны КК. Габапентин выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на гемодиализе рекомендуется пересмотр дозы препарата.

Фармакокинетика габапентина у детей оценивалась у 50 здоровых добровольцев в возрасте от 1 месяца до 12 лет. В целом, при расчете дозы (мг/кг массы тела) плазменная концентрация габапентина у детей старше 5 лет подобна таковой у взрослых.

— эпилепсия: лечение парциальных судорог, протекающих с или без вторичной генерализации (в качестве дополнительной терапии - у взрослых и детей старше 6 лет; в виде монотерапии - у взрослых и детей старше 12 лет);

— периферическая нейропатическая боль (например, болевой синдром при диабетической невропатии, постгерпетическая невралгия) у взрослых.

Препарат назначают внутрь независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды).

При начальном применении препарата, независимо от показаний, следует проводить титрование дозы по схеме представленной в Таблице 2. Данная схема предназначена для взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше.

Таблица 2. Исходный подбор дозы

Отмену Тебантина следует также производить постепенно, независимо от показаний, в течение, как минимум, 1 нед.

Эпилепсия

Лечение эпилепсии, как правило, длительное. Дозу врач устанавливает индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости препарата.

Для взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше эффективные дозы при эпилепсии (как показано в клинических исследованиях) составляют от 900 до 3600 мг/сут. Лечение начинается с титрования дозы препарата, как описано в Таблице 2, либо с дозы 300 мг 3 раза/сут в 1-й день. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности, дозу можно увеличивать по 300 мг/сут каждые 2-3 дня до максимальной 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов может потребоваться более медленное титрование габапентина. Наиболее короткий срок достижения дозы 1800 мг/сут - 1 неделя, 2400 мг/сут - 2 недели, 3600 мг - 3 недели.

В долгосрочных открытых клинических исследованиях доза 4800 мг/сут хорошо переносилась пациентами. Суточную дозу следует делить на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч во избежание перерывов в противосудорожной терапии и предупреждения возникновения приступов судорог.

Для детей в возрасте 6 лет и старше начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Эффективная доза должна быть достигнута титрованием препарата в течение 3 дней. Эффективная доза препарата Тебантин^® у детей в возрасте 6 лет и старше составляет 25-35 мг/кг/сут. Доказано, что доза 50 мг/кг/сут хорошо переносилась пациентами в рамках долгосрочных клинических исследований. Суточную дозу следует разделить на равные части, кратность приема - 3 раза/сут; максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч.

Необходимости в контроле концентрации габапентина в плазме крови нет. Тебантин^® можно применять в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, не опасаясь изменения их концентраций в плазме.

Периферическая нейропатическая боль

Препарат назначают взрослым. Лечение начинают с титрования дозы, как описано в Таблице 2. В противном случае начальную дозу 900 мг/сут следует разделить на 3 приема. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности, дозу можно увеличивать по 300 мг/сут каждые 2-3 дня до максимальной — 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Наиболее короткий срок достижения дозы 1800 мг/сут - 1 неделя, 2400 мг/сут - 2 недели, 3600 мг/сут - 3 недели.

Эффективность и безопасность габапентина при лечении периферической нейропатической боли (например, болевой синдром при диабетической невропатии или постгерпетической невралгии) не изучалось в рамках долгосрочных клинических исследований (длительностью более 5 месяцев). Если требуется более длительное (более 5 месяцев) лечение Тебантином по поводу нейропатической боли, перед продолжением терапии врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.

Применение у особых групп пациентов

Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягчающими факторами (в т.ч. низкая масса тела, состояние после трансплантации) титрование следует проводить медленнее, либо уменьшая шаговую дозу, либо удлиняя интервалы между увеличением дозы.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) иногда требуется индивидуальный подбор дозы, в связи с возможным ухудшением функции почек (таблица 3). У пациентов старшего возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и астении.

Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и/или пациентам на гемодиализе требуется индивидуальный подбор дозы препарата (таблица 3). Для этой категории пациентов предпочтительно применение Тебантина в капсулах 100 мг.

Таблица 3. Дозы при нарушении функции почек

^a Суточная доза должна быть разделена на три приема. Для пациентов с почечной недостаточностью (КК < 79 мл/мин) применяются сниженные дозы.

^b Назначается 3 раза по 100 мг через день.

^с Для пациентов с КК < 15 мл/мин суточную дозу следует уменьшить согласно показателям КК (например, пациенты с КК 7.5 мл/мин должны получать половину суточной дозы препарата, по сравнению с пациентами с КК 15 мл/мин).

Для пациентов с анурией, находящихся на гемодиализе, и никогда ранее не получавших габапентин, насыщающая доза препарата составляет 300-400 мг. После насыщающей дозы пациентам на гемодиализе препарат назначают по 200-300 мг каждые 4 ч гемодиализа. В дни, свободные от гемодиализа, Тебантин^® принимать нельзя.

Поддерживающая доза Тебантина для пациентов на гемодиализе определяется на основе рекомендаций, представленных в Таблице 1. В дополнение к поддерживающей дозе пациентам на гемодиализе рекомендован прием 200-300 мг препарата каждые 4 ч.

Перечисленные побочные реакции наблюдались в ходе исследований препарата для лечения эпилепсии (в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии) и нейропатической боли.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-≤1/100), редко (≥1/10 000-≤1/1000). Если в различных исследованиях частота встречаемости побочных эффектов отличалась, в отчет включались данные о наибольшей частоте.

Побочные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговых исследованиях, включены в категорию "неизвестно" (невозможно оценить на основании доступных данных).

В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто - вирусная инфекция; часто - пневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, средний отит.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения; редко - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; неизвестно - ангионевротический отек, синдром гиперчувствительности, системные реакции, которые могут включать лихорадку, сыпь, гепатит, лимфаденопатию, эозинофилию.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, повышение аппетита, увеличение массы тела; неизвестно - колебания уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Психические нарушения: часто - враждебность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, депрессия, тревога, нервозность, патологическое мышление; неизвестно - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, атаксия; часто - судороги, гиперкинезы, дизартрия, нарушения памяти, тремор, бессонница, головная боль, нарушения чувствительности (парестезия, гипестезия), нарушения координации, нистагм, повышение, снижение или отсутствие рефлексов; нечасто - гипокинезия; неизвестно - другие двигательные расстройства (в т.ч. хореоатетоз, дискинезия, дистония).

Со стороны органов чувств: часто - расстройства зрения, например, амблиопия или диплопия, системное головокружение; неизвестно - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, вазодилатация; нечасто - ощущение усиленного сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, патология зубов, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, сухость во рту или в горле, вздутие живота; нечасто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, AЛT), гипербилирубинемия; неизвестно - панкреатит, гепатит, желтуха. Были описаны случаи острого панкреатита во время лечения габапентином (связь с применением габапентина неочевидна).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отечность лица, пурпура (наиболее часто описывается как синяки после травмы), сыпь, зуд, акне; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция, кожная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в спине, мышечные подергивания; неизвестно - миоклонические судороги, рабдомиолиз. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, была отмечена миопатия с повышением уровня КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - острая почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны половой системы и молочной железы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гипертрофия молочных желез, гинекомастия, сексуальная дисфункция (включая снижение либидо, эякуляторную недостаточность и аноргазмию).

Общие реакции: очень часто - утомляемость, лихорадка; часто - периферические отеки, нарушения походки, слабость, боль, недомогание, гриппоподобный синдром; нечасто - генерализованный отек; неизвестно - реакции отмены (чаще тревога, бессонница, тошнота, рвота, потливость), боль в груди. Были описаны случаи внезапной смерти, однако четкая связь с приемом габапентина не была установлена.

Травмы и отравления: часто - случайное повреждение, перелом, царапины; неизвестно - падения.

Случаи инфекции дыхательных путей, средние отиты, судороги и бронхиты были описаны только в клинических исследованиях с участием детей. Кроме того, в исследованиях у детей достаточно часто отмечалось агрессивное поведение и гиперкинезы.

Сообщение о случаях нежелательных лекарственных реакций

Представление данных о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Оно позволяет контролировать соотношение риска и пользы лекарственного препарата. Необходимо, чтобы работники здравоохранения сообщали о любых нежелательных лекарственных реакциях с помощью национальной системы информирования.

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

При развитии острого панкреатита во время лечения Тебантин^® следует отменить.

Несмотря на отсутствие доказательств наличия реактивных судорожных приступов при применении габапентина, резкая отмена противосудорожных препаратом у пациентов с эпилепсией может способствовать развитию эпилептического статуса.

При применении Тебантина, как и других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты судорог или появление новых типов судорог.

При применении Тебантина, как и других противоэпилептических препаратов, попытки отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью перехода на монотерапию габапентином у пациентов, получавших несколько противоэпилептических средств, редко были успешны.

Не считается, что габапентин эффективен для лечения первично-генерализованных приступов, таких как абсансы, и может усиливать интенсивность таких приступов у некоторых пациентов. Поэтому Тебантин^® следует с осторожностью применять у пациентов со смешанными судорожными припадками, включая абсансы.

Систематических исследований по применению габапентина у пациентов старше 65 лет не проводилось. В одном двойном слепом исследовании с участием пациентов с нейропатической болью было показано, что сонливость, периферические отеки и астения чаще развиваются у пациентов старше 65 лет, по сравнению с молодыми людьми. За исключением этих данных, не выявлено существенной разницы в профиле развивающихся побочных эффектов между молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста в ходе исследований.

При лечении противоэпилептическими лекарственными средствами у пациентов наблюдаются депрессия и изменения настроения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления неизвестен, а доступные сведения не исключают возможность повышения риска суицида при приеме противоэпилептических лекарственных средств.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления признаков депрессии, суицидальных мыслей или поведения. При появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей требуется немедленная консультация врача.

На фоне применения противосудорожных лекарственных средств, включая габапентин, были отмечены случаи развития тяжелых, угрожающих жизни системных реакций гиперчувствительности, таких как DRESS-синдром (кожная сыпь в сочетании с эозинофилией, лихорадкой и системными симптомами). Ранние проявления реакций гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут развиться, когда сыпь еще не выражена. При появлении вышеуказанных симптомов пациент должен быть незамедлительно осмотрен врачом. Если невозможно установить другие причины развития DRESS-синдрома, следует прекратить прием габапентина.

О случаях злоупотребления и зависимости сообщалось в постмаркетинговых исследованиях. Следует тщательно оценивать пациентов с анамнезом злоупотребления наркотическими веществами и наблюдать за ними для определения признаков возможного злоупотребления габапентином, например, повышение дозы, развитие толерантности.

На фоне применения препарата возможны ложноположительные результаты количественных тестов определения содержания белка в моче с помощью тест-полосок. Поэтому при необходимости рекомендуется производить дополнительные анализы с применением иных методов (биуретовый метод, турбидиметрический метод, пробы с красителями).

Не следует назначать препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, лактазная недостаточность lapp, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Использование в педиатрии

Влияние длительного лечения габапентином (более 36 недель) на способности к обучению, интеллект и развитие у детей и подростков недостаточно изучен. Поэтому следует взвешивать пользу и риск длительной терапии препаратом Тебантин^® у этой категории пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Габапентин может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Габапентин влияет на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение или другие сходные симптомы. Таким образом, Тебантин^®, даже при применении по назначению способен снижать скорость психомоторных реакций и ухудшать способность к управлению транспортными средствами или работать на опасном производстве. Особенно это актуально в начале лечения, после увеличения дозы препарата, а также при одновременном приеме алкоголя.

Даже в случае передозировки до 49 г/сут не наблюдалось развития острых токсический реакций, угрожающих жизни.

Симптомы: головокружение, двоение в глазах, дизартрия, сонливость, вялость и слабовыраженная диарея.

Передозировка габапентина, особенно в сочетании с приемом других препаратом, угнетающих ЦНС, может приводить к развитию комы.

Лечение: проведение поддерживающей терапии является эффективным. Следует принять меры, направленные на уменьшение абсорбции габапентина, что уменьшает токсические эффекты от передозировки. Хотя габапентин выводится при гемодиализе, этого обычно не требуется. Тем не менее, пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени можно назначить гемодиализ.

Определить летальную дозу препарата у мышей и крыс не удалось, несмотря на экспериментальные исследования в дозах вплоть до 8000 мг/кг. Симптомы острой токсичности у животных включали: атаксию, затрудненное дыхание, птоз, снижение активности или, наоборот, повышение возбудимости.

После назначения габапентина в рамках фармакокинетических исследований не было отмечено значимых изменений концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, применявшихся в качестве базовой терапии. Также не было отмечено и изменения фармакокинетики габапентина.

Одновременное назначение габапентина и пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на значения C_ss данных препаратов.

Одновременное назначение габапентина и антацидов, содержащих алюминий или магний, снижает биодоступность габапентина на 24%. Прием габапентина рекомендован не ранее чем через 2 ч после приема антацидов.

При одновременном применении с циметидином отмечено клинически не значимое снижение выведения габапентина почками.

Ненадлежащее использование других препаратов, влияющих на ЦНС, а также этанол способны усиливать побочные эффекты габапентина со стороны ЦНС (в т.ч. сонливость, атаксию).

В исследовании, включавшем здоровых добровольцев (n=12), которым назначался морфин (капсулы 60 мг с контролируемым высвобождением) за 2 ч до приема габапентина (капсула 600 мг) отмечалось увеличение средней AUC габапентина на 44%, по сравнению со случаями, когда морфин не применялся. Поэтому при одновременном использовании морфина и габапентина необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного распознавания симптомов угнетения ЦНС, таких как сонливость, и соответствующее уменьшение дозы габапентина или морфина.

Применение пробенецида не нарушает выведение габапентина почками.