Эноксапарин-С.К., р-р для инъекций 2 000анти-ХА МЕ 0,2мл шприц №10

Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4.500 дальтон: менее 2000 дальтон - <20%, от 2000 до 8000 дальтон - >68%, более 8000 дальтон - <18%. Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-0-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-0-дисульфо-О-глюкопиранозида. Структура эноксапарина содержит около 20% (в пределах от 15% до 25%) 1,6 ангидро-производного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает анти-Ха активностью -10000 анти-Ха МЕ/мл и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). При использовании его в профилактических дозах он незначительно изменяет АЧТВ, практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на уровень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов. Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после подкожного введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела при однократном введении, соответственно.

Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения препарата и составляет примерно 0.2; 0.4; 1.0 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1.5 мг/кг соответственно.

Фармакокинетика Эноксапарина-С.К. в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1.5 мг/кг массы тела1 раз/сут у здоровых добровольцев C_ss достигается ко 2 дню, причем AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут C_ss, достигается через 3-4 дня, ,причем AUC в среднем на 65% выше, чем после однркратного введения и средние значения C_max составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл.

Биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%. V_d анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 л и приближается к объему крови. Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0.74 л/ч. Выведение препарата носит монофазный характер с T_1/2 4 ч (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения препарата). Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низко молекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы. Возможна задержка выведения эноксапарина натрия у пожилых пациентов в результате снижения функции почек с возрастом. Отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у больных со сниженной функцией почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC у больных с незначительным (КК 50-80 мл/мин) и умеренным (КК 30-50 мл/мин) нарушением функции почек. У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин.) AUC в состоянии равновесия в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата 1 раз/сут. У людей с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Введение препарата

Инъекция в артериальную линию

Препарат следует вводить в артериальную линию диализного контура для предотвращения образования тромба в экстракорпоральной циркуляции в процессе проведения гемодиализа.

Профилактика образования тромба в экстракорпоральном кровотоке во время гемодиализа

Доза Эноксапарина-С.К. составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или 0.75 мг/кг при одинарном сосудистом доступе. При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для четырехчасового сеанса, однако, при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела.

При легком и умеренном нарушении функции почек

Коррекции дозы не требуется, однако следует более тщательно проводить лабораторный контроль терапии.

Кровотечение. При развитии кровотечения необходимо отменить введение препарата, установить причину кровотечения и начать соответствующую терапию: В-0.01-0.1% случаев возможно развитие геморрагического синдрома, включая забрюшинные и внутричерепные кровотечения. Некоторые из этих случаев носили летальный характер.

Тромбоцитопения. В течение первых дней после начала терапии может развиваться не значительно выраженная, преходящая, бессимптомная тромбоцитопения. Менее чем в 0.01% случаев возможно развитие иммунной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом, который иногда может осложняться инфарктом органа или ишемией конечности.

Прочее. В 0.01-0.1% случаев могут развиться кожные или системные аллергические реакции. Отмечались случаи аллергического васкулита (менее чем 0.01%). Некоторым больным может потребоваться прекращение лечения. Описано бессимптомное и обратимое повышение активности «печеночных» ферментов.

— повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;

— состояния, при которых имеется высокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за ис ключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тяжелая эноксапарин- или гепарин-индуцированная тромбоцитопения, тромбоцитопения у пациентов с положительной (in vitro) агрегационной пробой в присутствии эноксапарина, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, бактериаль ный эндокардит;

— не рекомендуется применение Эноксапарина-С.К. у беременных женщин с искусственными клапанами сердца;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью использовать при следующих состояниях:

— нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Вилллеранда и др.), тяжелый васкулит;

— язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ;

— недавно перенесенный ишемический инсульт;

— неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;

— диабетическая или геморрагическая ретинопатия;

— тяжелый сахарный диабет;

— недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции;

— проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);

— недавние роды;

— эндокардит бактериальный (острый или подострый);

— перикардит или перикардиальный выпот;

— почечная и/или печеночная недостаточность;

— внутриматочная контрацепция (ВМК);

— тяжелая травма (особенно центральной нервной системы), открытые раны на больших поверхностях;

— одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза.

При назначении препарата в профилактических целях не было выявлено тенденции к увеличению кровоточивости. При назначении препарата в лечебных целях существует риск развития кровотечений у пациентов старшего возраста (особенно старше 80 лет). Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состоянием пациента. Перед началом терапии данным препаратом рекомендуется отменить другие препараты, влияющие на систему гемостаза, из-за опасности развития кровотечения: салицилаты, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, НПВС, включая кеторолак; декстран 40, тиклопидин, клопидогрел; ГКС препараты, тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты, включая антагонисты гликопротеиновых рецепторов, за исключением тех случаев, когда их применение необходимо. В случае необходимости сочетанного применения Эноксапарина-С.К. с указанными препаратами необходимо соблюдать особую осторожность (тщательное /наблюдение за состоянием больного и соответствующих лабораторных показателей крови). У пациентов с нарушением/функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения.активности анти-Ха. Т.к. это увеличение значительно возрастает у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), рекомендуется проводить коррекцию дозы как при профилактическом, так и терапевтическом назначении препарата. Хотя не требуется проводить коррекцию дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин или 50-80 мл/мин), рекомендуется про ведение тщательного контроля состояния таких пациентов. Увеличение анти-Ха активности эноксапарина при его профилактическом назначении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Риск иммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином, существует и при использовании низкомолекулярных гепаринов. Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5 и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия и во время его применения. При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести больного на другую терапию.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

С особой осторожностью Эноксапарин- С.К. следует назначать больным, в анамнезе которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином, в сочетании с тромбозом или без него. Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие тромбоцитопении, вызванной гепарином, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о назначении Эноксапарина-С.К. в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.

Лабораторные тесты

В дозах, используемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, Эноксапарин-С.К. существенно не влияет на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном. Увеличение АЧТВ и времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Эноксапарин не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Случайная передозировка Эноксапарина-С.К. при экстракорпоральном применении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже больших доз всасывание препарата маловероятно. Антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путем медленного в/в введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного Эноксапарина-С.К. 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Эноксапарина-С.К., если эноксапарин натрия вводился не более, чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Эноксапарина-С.К., если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 и более ч, введения протамина не требуется. Однако, даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность Эноксапарина-С.К. полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

Эноксапарин-С.К. нельзя смешивать с другими препаратами!

Не следует чередовать применение эноксапарина натрия и других низкомолекулярных гепаринов, т.к. они отличаются друг от друга способом производства, молекулярным весом, специфической анти-Ха активностью, единицами измерения и дозировка, у препаратов различные фармакокинетика и биологическая активность.

Пациенты старше 65 лет

Не рекомендуется применением следующих комбинаций с:

- ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяющихся для обезболивания, снижения температуры и противовоспалительном лечении (и, по экстраполяции, другими салицилатами): повышается риск кровотечения (вследствие салицилат-индуцированного подавления функции тромбоцитов и повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта);

- НПВП системного действия: повышается риск кровотечения (вследствие НПВП-индуцированного подавления функции
тромбоцитов и повреждения слизистой ЖКТ);

- декстраном 40 (парентеральное введение): повышается риск кровотечения (вследствие подавления функции тромбоцитов декстраном 40).

Комбинации, требующие осторожного применения

- оральные антикоагулянты: усиление антикоагуляционного эффекта. При замещении гепарина оральными антикоагулянтами клинический мониторинг следует усилить;

- ингибиторы агрегации тромбоцитов (не ацетилсалициловая кислота в дозах, применяющихся для обезболивания, снижения температуры и противовоспалительном лечении, НПВП): абсисимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических заболеваниях, берапрост, клопидогрель, эптифибатид, илопрост, тиклопидин,тирофибан.

Пациенты в возрасте до 65 лет

Не рекомендуются комбинации низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах с оральными антикоагулянтами, ингибиторамми агрегации тромбоцитов (абсиксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любых дозах, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками, требуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг.