Алвента, капсулы с модиф. высвобождением 37,5мг блистеры №98

Механизм действия

Считается, что антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его основной метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Также венлафаксин слабо угнетает обратный захват допамина. Венлафаксин и его активный метаболит снижают бета-адренергическую реакцию, как при однократном, так и при постоянном применении. Венлафаксин и ОДВ имеют очень схожее действие с точки зрения обратного захвата нейромедиаторов и рецепторного связывания.

Венлафаксин практически не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым (Н₁), α₁–адренергическим рецепторам головного мозга крысы в условиях in vitro. Фармакологическая активность в отношении этих рецепторов может быть связана с различными побочными эффектами, характерными для других антидепрессантов, например, антихолинергического, седативного действия, а также со стороны сердечно-сосудистой системы. Венлафаксин не угнетает активность МАО.

Исследования in vitro выявили, что венлафаксин практически не обладает сродством к опиоидным или бензодиазепиновым рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Большие эпизоды депрессии

Эффективность венлафаксина с быстрым высвобождением при лечении больших эпизодов депрессии была продемонстрирована в пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью 4-6 недель для доз до 375 мг/сут. Эффективность венлафаксина пролонгированного действия при лечении больших депрессивных эпизодов была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью 8 и 12 недель, включающих дозы от 75-225 мг/сут.

В одном долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, которые участвовали в 8-недельном открытом исследовании венлафаксина пролонгированного действия (75, 150 или 225 мг), были рандомизированы в группы: пациенты, продолжающие принимать назначенную дозу венлафаксина пролонгированного действия, или пациенты, принимающие плацебо в течение 26 недель для выявления рецидива.

Во втором долгосрочном исследовании эффективность венлафаксина для профилактики повторных появлений эпизодов депрессии в течение 12 месяцев была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у взрослых амбулаторных пациентов с рецидивами больших эпизодов депрессии, у которых наблюдался терапевтический эффект при лечении венлафаксином (100-200 мг/сут, по схеме 2 раза/сут) при последнем эпизоде депрессии.

Генерализованное тревожное расстройство

Эффективность капсул c модифицированным высвобождением (пролонгированного действия) венлафаксина при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (75-225 мг/сут), одном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой (75-225 мг/сут) и одном 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании с изменяющейся дозой (37,5, 75 и 150 мг/сут) у взрослых пациентов.

Поскольку наблюдалось преимущество плацебо над дозировкой 37.5 мг/сут, эта доза не может быть столь же эффективной, как более высокие дозы.

Социальное тревожное расстройство

Эффективность капсул c модифицированным высвобождением (пролонгированного действия) венлафаксина при лечении социального тревожного расстройства была установлена в четырех двойных слепых 12-недельных мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях с параллельными группами с фиксированной дозой, 6–месячном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной/изменяющейся дозой при участии взрослых амбулаторных пациентов. Пациенты получали дозы в диапазоне 75-225 мг/сут. В 6-месячном исследовании не наблюдалось доказательств большей эффективности в группе, принимавшей дозу 150-225 мг/сут по сравнению с группой, принимавшей 75 мг/сут.

Панические расстройства

Эффективность капсул пролонгированного действия венлафаксина при лечении панического расстройства была установлена в двух двойных слепых 12-недельных мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых амбулаторных пациентов, страдающих паническими расстройствами с/без агорафобии. Начальная доза в исследовании пациентов с паническими расстройствами составила 37.5 мг/сут в течение 7 дней. Затем пациенты получали фиксированные дозы 75 или 150 мг/сут в одном исследовании и 75 или 225 мг/сут во втором исследовании.

Так же была установлена эффективность в одном долгосрочном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, с параллельными группами на предмет долгосрочной безопасности, эффективности и профилактики рецидива у взрослых амбулаторных пациентов, которые реагировали на лечение в открытом исследовании. Пациенты продолжали получать те же дозы венлафаксина пролонгированного действия, которые они получали в конце открытой фазы (75, 150 или 225 мг).

Венлафаксин быстро метаболизируется, сначала до активного метаболита, О-десметилвенлафаксина. Средний Т_1/2 венлафаксина и ОДВ составил 5±2 и 11±2 ч соответственно. C_ss венлафаксина и ОДВ достигается в течение 3 дней перорального лечения многократным приемом. Венлафаксин и ОДВ демонстрируют линейную кинетику в диапазоне доз 75- 450 мг/сут.

Всасывание

Не менее 92% венлафаксина всасывается после приема однократной дозы венлафаксина быстрого высвобождения. Абсолютная биодоступность составляет 40–45%, что связано с пресистемным метаболизмом. После приема венлафаксина быстрого высвобождения C_max венлафаксина и ОДВ в плазме достигается за 2 и 3 ч соответственно. После приема капсул с модифицированным высвобождением C_max венлафаксина и ОДВ в плазме достигается в течение 5.5 и 9 ч соответственно. При одинаковых суточных дозах венлафаксина в таблетках с быстрым высвобождением и в капсулах пролонгированного действия капсулы пролонгированного действия всасываются медленнее, но в той же степени, что таблетки с быстрым высвобождением. Пища не влияет на биодоступность венлафаксина и ОДВ.

Распределение

Венлафаксин и ОДВ в терапевтических дозах имеют минимальное связывание с белками плазмы человека (27% и 30% соответственно). V_d венлафаксина при достижении равновесной концентрации составляет 4.4±1.6 л/кг после в/в введения.

Метаболизм

Венлафаксин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Исследования in vitro и in vivo показали, что венлафаксин биотрансформируется до своего активного метаболита ОДВ с помощью фермента CYP2D6. Исследования in vitro и in vivo показали, что венлафаксин метаболизируется до менее активного метаболита, N-десметилвенлафаксина с помощью фермента CYP3A4. Исследования in vitro и in vivo показали, что венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.

Выведение

Венлафаксин и его метаболиты в основном выводятся через почки. Примерно 87% дозы венлафаксина выделяется с мочой в течение 48 ч в виде неизмененного венлафаксина (5%), неконьюгированного ОДВ (29%), конъюгированного ОДВ (26%) или других неосновных неактивных метаболитов (27%). Средняя величина клиренса венлафаксина и ОДВ в равновесном состоянии в плазме ±SD соответственно составляет 1.3±0.6 л/ч/кг и 0.4±0.2 л/ч/кг.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Пол и возраст пациента незначительно влияют на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ.

CYP2D6 быстрый/медленный метаболизаторы. Концентрация венлафаксина в плазме выше у CYP2D6 медленных метаболизаторов, чем у быстрых метаболизаторов. Поскольку суммарная экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ сходна у медленных и быстрых метаболизаторов, нет необходимости в разных режимах дозирования венлафаксина для этих двух групп.

Пациенты с печеночной недостаточностью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А и В) Т_1/2 венлафаксина и ОДВ увеличивался. Пероральный клиренс венлафаксина и ОДВ понижался. Была отмечена большая степень вариабельности между пациентами. Существуют ограниченные данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов, находящихся на диализе, Т_1/2 венлафаксина увеличивался примерно на 180%, а клиренс снижался примерно на 57% по сравнению с нормальными пациентами, тогда как Т_1/2 ОДВ увеличивался примерно на 142%, а клиренс снижался примерно на 56%. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и нуждающимся в гемодиализе необходимо проводить коррекцию дозы.

— лечение больших эпизодов депрессии;

— профилактика рецидива больших эпизодов депрессии;

— лечение генерализованных тревожных расстройств;

— лечение социальных тревожных расстройств;

— лечение панических расстройств с/без агорафобии.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуется принимать капсулы венлафаксина с пролонгированным действием во время еды, приблизительно в одно и то же время дня. Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Капсулы нельзя разламывать, измельчать, разжевывать или растворять.

Пациенты, которые принимают таблетки венлафаксина с быстрым высвобождением венлафаксина, могут быть переведены на капсулы венлафаксина с модифицированным высвобождением (пролонгированного действия) в ближайшей эквивалентной суточной дозе. Например, таблетки с быстрым высвобождением венлафаксина 37.5 мг 2 раза/сут можно заменить на капсулы с модифицированным высвобождением венлафаксина 75 мг 1 раз/сут. Может потребоваться индивидуальная коррекция дозы.

Большие эпизоды депрессии

Рекомендуемая начальная доза венлафаксина в форме капсул с модифицированным высвобождением (пролонгированного действия) составляет 75 мг 1 раз/сут. У пациентов, не отвечающих на начальную дозу 75 мг/сут, для получения эффекта от препарата дозу можно увеличивать до максимальной - 375 мг/сут. Повышение дозы может быть проведено с интервалами в 2 недели или более. При тяжелых симптомах, если это клинически необходимо, допускается увеличение дозы с меньшими интервалами, но не менее чем 4 дня.

В связи с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов повышение дозы необходимо проводить только после клинической оценки. Следует поддерживать наименьшую эффективную дозу.

Пациенты должны получать лечение в течение продолжительного периода, как правило, несколько месяцев или дольше. Необходимо регулярно проводить оценку эффективности лечения в каждом конкретном случае. Длительное лечение также может применяться для профилактики развития больших эпизодов депрессии (БЭД). В большинстве случаев рекомендуемая доза для профилактики БЭД такая же, как и при лечении текущего эпизода.

Прием антидепрессантов должен продолжаться в течение не менее 6 месяцев после наступления ремиссии.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая начальная доза венлафаксина пролонгированного действия составляет 75 мг 1 раз/сут. Для пациентов, не отвечающих на начальную дозу 75 мг/сут, для получения эффекта от препарата дозу можно увеличивать до максимальной - 225 мг/сут. Повышение дозы можно проводить с интервалом 2 недели или более.

В связи с риском дозозависимых побочных эффектов повышение дозы необходимо проводить только после клинической оценки. Следует поддерживать наименьшую эффективную дозу.

Пациенты должны получать лечение в течение продолжительного промежутка времени, как правило, несколько месяцев или дольше. Необходимо регулярно проводить оценку эффективности лечения в каждом конкретном случае.

Социальные тревожные расстройства

Рекомендуемая доза венлафаксина пролонгированного действия составляет 75 мг 1 раз/сут. Нет доказательств появления дополнительных преимуществ при повышении дозы препарата.

Тем не менее, отдельным пациентам, у которых начальная доза 75 мг/сут не оказывает терапевтического действия, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до максимальной - 225 мг/сут. Повышение дозы можно проводить с интервалами в 2 недели или более.

В связи с риском дозозависимых побочных эффектов повышение дозы необходимо проводить только после клинической оценки. Необходимо поддерживать наименьшую эффективную дозу.

Пациенты должны получать лечение в течение продолжительного времени, как правило, несколько месяцев или дольше. Необходимо регулярно проводить оценку эффективности лечения в каждом конкретном случае.

Панические расстройства

Рекомендуемая доза венлафаксина пролонгированного действия составляет 37.5 мг/сут в течение 7 дней. Затем дозу необходимо увеличить до 75 мг/сут.

Для пациентов, не отвечающих на начальную дозу 75 мг/сут, для получения эффекта от препарата дозу можно увеличить до максимальной - 225 мг/сут. Повышение дозы можно проводить с интервалом 2 недели или более.

В связи с риском дозозависимых побочных эффектов повышение дозы необходимо проводить только после клинической оценки. Необходимо поддерживать наименьшую эффективную дозу.

Пациенты должны получать лечение в течение продолжительного промежутка времени, как правило, несколько месяцев или дольше. Необходимо регулярно проводить оценку эффективности лечения в каждом конкретном случае.

Особые группы пациентов

Нет необходимости проводить коррекцию дозы венлафаксина только на основании возраста пациента. Однако при лечении пациентов пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность (например, в связи с возможной почечной недостаточностью, вероятностью изменения чувствительности нейромедиаторов и афинности, развивающейся с возрастом). Таким пациентам необходимо всегда назначать наименьшую эффективную дозу, а при необходимости повышения дозы пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Венлафаксин не рекомендован для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Контролируемое клиническое исследование у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами не показало эффективности и не смогло доказать необходимость использования венлафаксина у этих пациентов. Эффективность и безопасность венлафаксина для других показаний у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения дозы в целом на 50%. Тем не менее, в связи с отличием клиренса у разных пациентов, может потребоваться индивидуальная коррекция дозы. Данные о применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность; следует рассмотреть возможность снижения дозы более чем на 50%. При лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо оценить соотношение потенциальной пользы и риска.

Несмотря на то, что нет необходимости корректировать дозу для пациентов с СКФ 30-70 мл/мин (0.5 и 1.15 мл/с), необходимо соблюдать осторожность. Для пациентов, которым необходим гемодиализ, а также для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин или <0.5 мл/с) следует снизить дозу на 50%. В связи с внутригрупповой вариабельностью клиренса у этих пациентов может потребоваться индивидуальная коррекция дозы.

Синдром отмены, наблюдаемый при прекращении приема венлафаксина

Необходимо избегать внезапной отмены препарата. При прекращении лечения венлафаксином дозу необходимо уменьшать постепенно в течение не менее 2 недель для снижения риска возникновения синдрома отмены. Если симптомы непереносимости развились после снижения дозы или после отмены лечения, можно рассмотреть возможность возобновления приема в ранее назначенной дозе. В последующем врач может продолжить снижение дозы, но более медленно.

Очень часто (>1/10) в клинических исследованиях наблюдались тошнота, сухость во рту, головная боль и потливость (включая ночную потливость).

Частота побочных реакций перечислена по отдельным системам органов, категориям по частоте, в порядке уменьшения тяжести в каждой категории по частоте.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить согласно доступным данным).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - агранулоцитоз*, апластическая анемия*, панцитопения*, нейтропения; частота неизвестна - тромбоцитопения*.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция.

Со стороны эндокринной системы: редко - неадекватная секреция АДГ*; очень редко - увеличение концентрации пролактина в крови.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия*.

Психические расстройства: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания*, деперсонализация*, аноргазмия, снижение либидо, нервозность, тревожность, ненормальные сны; нечасто - мания, галлюцинации, дереализация, патологический оргазм, апатия, гипомания, бруксизм*; редко - делирий*; частота неизвестна - суицидальные наклонности и суицидальное поведение *^а, агрессия*^b.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль***^с, вялость; часто - акатизия, тремор, парестезия, дисгевзия; нечасто - обморок, миоклонические судороги, нарушение координации, дискинезия; редко - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)*, серотониновый синдром, судороги, дистония*; очень редко - поздняя дискинезия.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения, включая нечеткое зрение, мидриаз, нарушение аккомодации; редко - закрытоугольная глаукома*.

Со стороны органа слуха и системы лабиринта: часто - тиннит*; частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения*, артериальная гипертензия, "приливы"; нечасто - ортостатическая гипотензия, гипотензия*; редко - желудочковая тахикардия типа "пируэт"*, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT на кардиограмме*.

Со стороны дыхательной системы: часто - диспноэ, зевота; редко - интерстициальная болезнь*, легочная эозинофилия*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, сухость во рту, запор; часто - снижение аппетита, рвота, диарея*; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение; редко - панкреатит*.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - патологические показатели функции печении; редко - гепатит*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гипергидроз* (включая ночную потливость)*; часто - сыпь, зуд*; нечасто - крапивница, ангионевротический отек*, реакция фоточувствительности, экхимозы, алопеция; редко - синдром Стивена-Джонсона*, экссудативная эритема*, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - гипертонус; редко - рабдомиолиз*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - затрудненное начало мочеиспускания, задержка мочеиспускания, поллакиурия*; нечасто - непроизвольное мочеиспускание*.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - меноррагия, метроррагия, нарушение эякуляции, эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, усталость, озноб*; очень редко - кровоизлияния на слизистых оболочках*.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение массы тела, повышение массы тела, повышение уровня холестерина в сыворотке крови; очень редко - увеличение продолжительности кровотечения*.

* Побочные реакции выявлены в пострегистрационном периоде.

*^а Случаи суицидальных наклонностей и суицидального поведения наблюдалась во время терапии венлафаксином или вскоре после отмены лечения.

**^b Смотри раздел "Особые указания".

***^c В длительных клинических исследованиях частота возникновения головной боли была такой же, как и в группе плацебо.

Отмена терапии

Прекращение приема венлафаксина (особенно резкое) часто приводит к синдрому отмены. Наиболее часто встречались головокружение, нарушение чувствительности (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сновидения), тревожность или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, вертиго, головная боль и гриппоподобный синдром. Обычно эти реакции легкой или умеренной степени тяжести и проходят сами собой; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными. Таким образом, в случае отсутствия необходимости продолжать лечение венлафаксином, рекомендуется прекращать прием препарата, постепенно снижая его дозу.

Педиатрическая популяция

В целом, профиль побочных реакций венлафаксина (в плацебо-контролируемых клинических исследованиях) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) был похож на профиль у взрослых. Как и у взрослых, наблюдалось снижение аппетита, снижение массы тела, повышение АД и повышение содержания холестерина в сыворотке крови.

В педиатрических клинических исследованиях наблюдались побочные реакции в виде суицидальной наклонности. Также было отмечено повышение враждебности и увеличение случаев самоповреждения, особенно при больших депрессивных расстройствах.

В частности, у педиатрических пациентов наблюдались следующие побочные реакции: абдоминальная боль, возбуждение, диспепсия, экхимозы, носовые кровотечения и миалгия.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжить мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Специалистам в области здравоохранения следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций.

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;

— совместное применение с необратимыми ингибиторами МАО (из-за риска развития серотонинового синдрома, сопровождающегося такими симптомами, как психомоторное возбуждение, тремор и гипертермия).

Суицид/суицидальные мысли или клинические ухудшения

Депрессия сопровождается повышенным риском суицидальных мыслей, нанесением себе вреда и суицидом (явления, связанные с суицидом). Этот риск сохраняется до развития значительной ремиссии. Т.к. улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель лечения или более, пациенты должны тщательно наблюдаться до развития такого улучшения. Клинический опыт свидетельствует о возможном повышении риска суицида на ранней стадии терапии.

Другие психиатрические состояния, при которых назначается венлафаксин, также могут быть связаны с повышением риска событий, связанных с суицидом. К тому же эти состояния часто сочетаются с большим депрессивным расстройством. Те же меры предосторожности, которые соблюдаются при лечении пациентов с большими депрессивными расстройствами, следует соблюдать и при лечении пациентов с другими психиатрическими расстройствами.

Известно, что пациенты с суицидальными явлениями в анамнезе, а также лица, у которых в значительной степени проявляются суицидальные мысли до начала лечения, обладают высоким риском суицидальных мыслей или суицидальных попыток, поэтому должны тщательно наблюдаться во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований взрослых пациентов с психиатрическими расстройствами, принимающих антидепрессанты, показал повышенный риск суицидального поведения в сравнении с пациентами младше 25 лет принимающими плацебо.

Пациентам с высоким риском требуется тщательное наблюдение во время медикаментозного лечения, особенно в начале лечения и при изменении доз. Пациенты (и опекуны пациентов) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения на предмет клинических ухудшений, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений поведения, и немедленном обращении за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат Алвента^® не следует назначать при лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (главным образом агрессия, враждебное поведение и гнев) наблюдались наиболее часто в клинических исследованиях среди детей и подростков, находящихся на лечении антидепрессантами, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Если, на основании клинической необходимости, было принято решение о лечении, необходимо тщательно следить за проявлением суицидальных симптомов у пациента. Кроме того, долгосрочные данные по безопасности у детей и подростков, касающиеся роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития недостаточны.

Серотониновый синдром

Как и при приеме других серотонинергических препаратов при лечении венлафаксином может возникнуть потенциально опасный для жизни серотониновый синдром, особенно при совместном приеме с другими препаратами, имеющими влияние на серотонинергическую нейромедиаторную систему (включая триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, литий, сибутрамин, зверобой продырявленный, фентанил, их аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин), с препаратами, которые нарушают процесс метаболизма серотонина (ингибиторы MAO, метиленовый синий), с серотониновыми прекурсорами (такими как добавки триптофана) или с антипсихотическими препаратами или другими антагонистами допамина.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, психомоторное возбуждение галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (например, тахикардия, нестабильное АД, гипертермия), нейромышечные отклонения (например, гиперрефлексия, расстройство координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). В наиболее тяжелой форме, серотониновый синдром может напоминать ЗНС, который включает гипертермию, ригидность мышц, расстройство вегетативной нервной системы, с возможным быстрым колебанием жизненных показателей и изменением психического состояния.

Если сопутствующее лечение венлафаксином и другими средствами, влияющими на серотонинергическую и/или допаминергическую системы нейромедиаторов, клинически обусловлено, рекомендуют тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и при увеличении дозы.

Сочетание венлафаксина с серотониновыми прекурсорами (такими, как триптофановые добавки) не рекомендуется.

Закрытоугольная глаукома

В связи с приемом венлафаксина может возникнуть мидриаз. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с повышенным внутриглазным давлением или пациентами с риском острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление

Часто сообщается о дозозависимом повышении АД при приеме венлафаксина. В постмаркетинговом изучении зарегистрированы несколько случаев значительного повышения АД, требующего немедленного лечения. До начала лечения все пациенты должны проходить тщательное обследование по поводу высокого АД, также необходим контроль предшествующей гипертензии. Необходим периодический контроль АД после начала лечения и после повышения дозы. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, у которых основное заболевание может сопровождаться повышением АД, например, при нарушении сердечной функции.

Сердечный ритм

Возможно учащение сердечного ритма, особенно при приеме препарата в высоких дозах. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, у которых основное заболевание может сопровождаться увеличением ЧСС.

Сердечные заболевания и риск аритмии

Нет достаточного опыта применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих нестабильным сердечным заболеванием. Поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью.

В постмаркетинговом периоде при приеме венлафаксина зарегистрированы случаи удлинения интервала QT_c, желудочковой тахикардии типа "пируэт" (TdP), желудочковой тахикардии и сердечных аритмий с летальным исходом, особенно при передозировке или у пациентов с другими факторами риска развития пролонгации QT_c/TdP. Необходимо оценить соотношение риск/польза, прежде чем назначать венлафаксин пациентам с высоким риском серьезных сердечных аритмий или удлинения интервала QT_c.

Судороги

При терапии венлафаксином могут развиться судороги. Как и все антидепрессанты, венлафаксин с осторожностью следует применять пациентам с судорогами в анамнезе. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Следует прекратить лечение пациентов, у которых развиваются судороги.

Гипонатриемия

При приеме венлафаксина отмечены случаи гипонатриемии и/или синдрома нарушения секреции АДГ. Это явление наиболее часто наблюдалось у пациентов с гиповолемией или обезвоживанием. Большому риску в отношении данного явления подвержены пожилые пациенты, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты с риском развития гиповолемии.

Патологическое кровотечение

Лекарственные средства, ингибирующие обратный захват серотонина, могут приводить к снижению функции тромбоцитов. Кровотечения, связанные с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, варьировались от кровоподтеков, гематом, носовых кровотечений и петехии до желудочно-кишечных и угрожающих жизни кровоизлияний. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов, принимающих венлафаксин. Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам, предрасположенным к кровотечениям, включая пациентов, принимающих антикоагулянты и ингибиторы тромбоцитов.

Сывороточный холестерин

В клинических плацебо-контролируемых исследованиях было отмечено клинически значимое повышение содержания холестерина сыворотки крови у 5.3% пациентов, получающих венлафаксин, у 0.0% пациентов, получающих плацебо на протяжении не менее 3 месяцев. При длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль содержания сывороточного холестерина.

Совместное применение со средствами для снижения массы тела

Безопасность и эффективность терапии венлафаксином в сочетании с препаратами, снижающими массу тела, включая фентермин, не установлены. Совместное введение венлафаксина и препаратов, стимулирующих снижение массы тела, не рекомендуется. Венлафаксин не предназначен для снижения массы тела, в т.ч. в комбинации с другими препаратами.

Мания/гипомания

У небольшого числа пациентов с аффективными расстройствами, получающих антидепрессанты, в т.ч. венлафаксин, могут наблюдаться мания\гипомания. Как и другие антидепрессанты, следует с осторожностью назначать венлафаксин пациентам с биполярным аффективным расстройством в анамнезе или семейном анамнезе.

Агрессия

У небольшого числа пациентов на фоне лечения антидепрессантами, в т.ч. венлафаксином, может наблюдаться агрессия. Данные симптомы отмечались в начале лечения, при увеличении дозы и прекращении лечения. Как и другие антидепрессанты, следует с осторожностью назначать венлафаксин пациентам с агрессией в анамнезе.

Прекращение лечения

При прекращении лечения (особенно резком) часто проявляется синдром отмены. В клинических исследованиях побочные реакции, наблюдаемые при прекращении лечения (постепенном снижении дозы и после этого), развивались примерно у 31% пациентов, принимавших венлафаксин, и у 17% пациентов, получавших плацебо.

Риск симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. от длительности лечения и применяемых доз, а также скорости снижения дозы. Наиболее часто встречаются головокружение, нарушения чувственного восприятия (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), возбуждение и тревога, тошнота и/или рвота, тремор или головная боль. Обычно эти симптомы слабо или умеренно выраженные; однако, у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Как правило, они проявляются в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но в очень редких случаях сообщалось о развитии подобных симптомов у пациентов, которые случайно пропустили дозу. Обычно эти симптомы проходят сами по себе в течение 2 недель, хотя у некоторых пациентов они могут сохраняться более длительное время (2-3 месяца и более). Поэтому при отмене лечения рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина, в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от реакции пациента.

Акатизия/психомоторное беспокойство

Использование венлафаксина связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожащим пациента беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это наиболее часто развивается в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы может оказать неблагоприятное воздействие на пациентов с подобными симптомами.

Сухость во рту

Сухость во рту проявилась у 10% пациентов, принимающих венлафаксин. Это может повышать риск кариеса. Пациентам необходимо разъяснить важность гигиены зубов.

Сахарный диабет

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или венлафаксина может повлиять на гликемический контроль. Может возникнуть необходимость изменения дозы инсулина и/или пероральных противодиабетических препаратов.

Венлафаксин и результаты лабораторных тестов

У пациентов, принимающих венлафаксин, был зарегистрирован ложноположительный результат иммунологических скрининговых тестов на фенциклидин и амфетамин. Это связано с отсутствием специфичности данных скрининговых тестов. Ложноположительные результаты теста могут наблюдаться в течение нескольких дней после отмены терапии венлафаксином. С помощью подтверждающих тестов, таких как газовая хроматография/масс-спектрометрия можно дифференцировать венлафаксин от фенилциклидина и амфетамина.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Алвента^® содержит сахарозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость фруктозы, синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы, не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Любое психотропное лекарственное средство может влиять на мышление, принятие решений и моторику. Поэтому пациенты, получающие венлафаксин, должны быть предупреждены о возможном изменении их способности управлять транспортными средствами или опасными механизмами.

Симптомы

В постмаркетинговом периоде зарегистрированы случаи передозировки венлафаксином, преимущественно в комбинации с алкоголем и/или другими лекарственными средствами. К наиболее частым симптомам передозировки относятся: тахикардия, изменение уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвота. Другие зарегистрированные симптомы передозировки включали электрокардиографические изменения (например, удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), желудочковую тахикардию, брадикардию, гипотензию, вертиго и смерть.

В опубликованных ретроспективных исследованиях сообщается, что передозировка венлафаксином может быть связана с повышением риска смертельных случаев по сравнению с антидепрессантами - избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина, но ниже, чем для трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что риск суицида у пациентов, принимающих венлафаксин выше, чем у пациентов, получающих избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина. Не ясно, в какой мере эти результаты могут быть связаны с токсичностью венлафаксина при передозировке, а какие с некоторыми характеристиками пациентов, принимающих венлафаксин. Для снижения риска передозировки необходимо назначать наименьшие эффективные дозы.

Лечение

Рекомендуется проведение общего поддерживающего и симптоматического лечения; необходимо проводить мониторинг сердечного ритма и основных показателей состояния организма. При наличии риска аспирации не рекомендуется вызывать рвоту. Промывание желудка показано, если проводится вскоре после приема, или у пациентов с соответствующими симптомами. Прием активированного угля также может снизить всасывание активного вещества. Форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови малоэффективны. Для венлафаксина неизвестны специфические антидоты.

Ингибиторы МАО

Необратимые неизбирательные ингибиторы МАО. Венлафаксин не следует применять в сочетании с необратимыми неизбирательными ингибиторами МАО. Прием венлафаксина не должен начинаться раньше чем через 14 дней после окончания лечения необратимыми неизбирательными ингибиторами МАО. Прием венлафаксина должен быть прекращен не менее чем за 7 дней до начала лечения необратимыми неизбирательными ингибиторами МАО.

Обратимый избирательный ингибитор МАО-А (моклобемид). В связи с риском развития серотонинового синдрома не рекомендуется совместное применение венлафаксина и обратимых избирательных ингибиторов МАО, таких как моклобемид. Перерыв между началом лечения венлафаксином и предшествующим лечением обратимым ингибитором МАО может быть более кратким – меньше 14 дней. Рекомендуется прекратить прием венлафаксина не менее чем за 7 дней до начала лечения обратимыми ингибиторами МАО.

Обратимый неизбирательный ингибитор МАО (линезолид). Антибиотик линезолид является слабым обратимым и неизбирательным ингибитором МАО; его не следует назначать пациентам, принимающим венлафаксин.

У пациентов, которые недавно прекратили прием ингибитора МАО и начали прием венлафаксина или недавно прекратили терапию венлафаксином до начала приема ингибитора МАО, наблюдались тяжелые побочные реакции. Эти реакции включают тремор, миоклонические судороги, повышенное потоотделение, тошноту, рвоту, покраснение лица, головокружение и гиперемию с признаками, напоминающими злокачественный нейролептический синдром, судорожные припадки и смерть.

Серотониновый синдром

Как и при других серотонинергических препаратах, при приеме венлафаксина может наблюдаться серотониновый синдром, особенно при совместном применении с другими средствами, которые оказывают действие на серотонинергическую нейромедиаторную систему (в т.ч. триптаны, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, литий, сибутрамин, зверобой [Hypericum perforatum], фентанил и их аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин), с лекарственными средствами, нарушающими метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторы МАО, метиленовый синий), с прекурсорами серотонина (такими как добавки триптофана), с антипсихотическими препаратами или другими антагонистами допамина.

Если по клиническим показаниям требуется совместное применение венлафаксина и избирательного ингибитора обратного захвата серотонина, ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина или агониста серотониновых рецепторов (триптан), рекомендуется тщательное наблюдение пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Не рекомендуется совместное применение венлафаксина и прекурсоров серотонина (таких как добавки триптофана).

Вещества, действующие на ЦНС

Отсутствует систематическая оценка риска совместного применения венлафаксина и веществ, действующих на ЦНС. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при приеме венлафаксина в комбинации с веществами, действующими на ЦНС.

Этанол

Венлафаксин не усиливает вызванные этанолом нарушения умственных и двигательных функций. Тем не менее, как и при применении всех других веществ, действующих на ЦНС, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от приема алкоголя во время лечения.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Риск пролонгации QT и/или желудочковой тахикардии (например, типа "пируэт") возрастает при комбинации с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. Следует избегать применения таких лекарственных средств совместно с венлафаксином.

Классы данных лекарственных средств включают:

- антиаритмические препараты класса Ia и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);

- некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин);

- некоторые макролиды (например, эритромицин);

- некоторые антигистаминные средства;

- некоторые антибиотики на основе хинолона (например, моксифлоксацин);

Приведенный выше перечень не является исчерпывающим; также следует избегать совместного приема с другими препаратами, значительно удлиняющими интервал QT.

Влияние других лекарственных средств на венлафаксин

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). Фармакокинетическое исследование с участием CYP2D6 быстрых (БМ) и медленных (ММ) метаболизаторов показало увеличение AUC венлафаксина (70% и 21% для СYP2D6 MM и БМ соответственно) и О–десметилвенлафаксина (33% и 23% для СYP2D6 MM и БМ соответственно) после приема кетоконозола. Совместное применение ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, интраконазола, вориконазола, позаконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина могут повысить уровни венлафаксина и О-десметилвенлафаксина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Влияние венлафаксина на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизируемые изоферментами цитохрома Р450. Исследования in vivo показали, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибирует CYP3A4 (алпразол и карбамазепин), CYP1A2 (кофеин) и CYP2C9 (толбутамид) или CYP2C19 (диазепам) in vivo.

Литий. Возможно развитие серотонинового синдрома при совместном применении венлафаксина и лития.

Диазепам. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита, десметилдиазепама. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина или О-десметилвенлафаксина. Неизвестно о фармакокинетическом и/или фармакодинамическом взаимодействии с другими бензодиазепинами.

Имипрамин. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. При приеме венлафаксина в дозе 75 –150 мг/сут наблюдалось дозозависимое повышение AUC 2-ОН-деспирамина с 2.5 до 4.5 раз. Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и О-десметилвенлафаксина. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме венлафаксина и имипрамина.

Галоперидол. Фармакокинетическое исследование с галоперидолом показало снижение общего перорального клиренса на 42%, повышение AUC на 70%, повышение C_max на 88%, но изменение Т_1/2 галоперидола не наблюдалось. Это необходимо учитывать при лечении пациентов, получающих галоперидол совместно с венлафаксином. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Рисперидон. Венлафаксин повышает AUC рисперидона на 50% и не в значимой степени нарушает фармакокинетический профиль общей антипсихотической фракции (респеридон плюс 9-гидроксиресперидон). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Метопролол. В результате совместного применения венлафаксина и метопролола у здоровых добровольцев в исследовании фармакокинетического взаимодействия обоих лекарственных средств концентрация метопролола в плазме крови повысилась примерно на 30-40% без изменения концентрации в плазме его активных метаболитов α- гидроксиметопролола. Клиническая значимость этого результата для пациентов, страдающих гипертензией, неизвестна. Метопролол не влияет на фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита О-десметилвенлафаксина. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме венлафаксина и метопролола.

Индинавир. Фармакокинетическое исследование с индинавиром показало снижение AUC индинавира на 28% и снижение C_max индинавира на 36%. Индинавир не влияет на фармакокинетику венлафаксина или О-десметилвенлафаксина. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.